專利名稱：一種酮洛芬的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酮洛芬的合成方法，特別涉及采用先將腈基活化，再水解合成酮
洛芬的方法。
(二)
背景技術(shù)：
酮洛芬，化學(xué)名為3-苯甲?；?a-甲基苯乙酸，為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有抗炎、 解熱、鎮(zhèn)痛的作用。鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于同類藥物且維持時(shí)間長，毒副作用小，安全性與耐受性好。 于1973年首先在法國上市，80年代正式進(jìn)入中國，現(xiàn)在已研發(fā)出口服片劑、貼片、膜片等多 種劑型，并在國內(nèi)外得到了很廣泛的應(yīng)用。 在本發(fā)明作出之前，原有技術(shù)酮洛芬的化學(xué)合成方法大多通過關(guān)鍵中間體3-腈 乙基二苯甲酮水解得到酮洛芬，水解可以在酸性條件和堿性條件下進(jìn)行，比如在49%硫酸 溶液100mL(濃硫酸水=1 : 1)，攪拌升溫并保持在125 13(TC之間回流4-5小時(shí)，再 加堿中和，最后酸化得酮洛芬。該方法溶劑腐蝕性較高，操作安全性較低，給產(chǎn)業(yè)化帶來了 極大的不便。或在無機(jī)堿的存在下于甲苯或二甲苯和水的兩相體系中高溫(130°C)反應(yīng)3 小時(shí)以上(ZL99116808. 9)，酸化后得到酮洛芬。上述方法還會(huì)產(chǎn)生某些無法除去的雜質(zhì)，影 響酮洛芬的純度。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中3-腈乙基二苯甲酮水解成本高、反應(yīng)時(shí)間長、后處理困難且易 造成污染的不足，本發(fā)明提供了一種工藝合理、反應(yīng)收率高、反應(yīng)時(shí)間短、生產(chǎn)成本低、清潔 環(huán)保的酮洛芬合成方法。 為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 —種式(I)所示的酮洛芬的合成方法如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮在 醇類反應(yīng)溶劑中和足量的氯化氫氣體反應(yīng)，生成如式(III)所示中間體，反應(yīng)結(jié)束后加入 0. 1 1Omol/L無機(jī)堿的水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，水解完畢，加酸后調(diào)ra值至3 4，反應(yīng)液 分離處理得到如式(I)所示的酮洛芬；通常以鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸水溶液調(diào)ra值；所 述的無機(jī)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述的3-腈乙基二苯甲酮和無機(jī)堿的物質(zhì)的量比為
i : i. o 6. o。<formula>formula see original document page 4</formula>
(I) 進(jìn)一步，所述的醇類反應(yīng)溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙二醇或丙三醇。所述醇類反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量通常為3-腈乙基二苯甲酮質(zhì)量的1 100倍，優(yōu)選為5 20倍。 更進(jìn)一步，所述的如式(III)所示中間體和無機(jī)堿水解反應(yīng)的溫度為20 IO(TC，優(yōu)選為60 IO(TC 。所述的水解反應(yīng)的時(shí)間為0. 1 10小時(shí)，優(yōu)選水解反應(yīng)的時(shí)間為0. 5 2小時(shí)。 本發(fā)明所述的酮洛芬的合成方法，所述的3-腈乙基二苯甲酮和氯化氫氣體反應(yīng)的溫度為-20 IO(TC，優(yōu)選為20 5(TC，更優(yōu)選為室溫。 再進(jìn)一步，本發(fā)明所述反應(yīng)液分離處理方法為反應(yīng)液過濾，濾餅經(jīng)重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶得到酮洛芬；所述重結(jié)晶溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、丙酮、甲醇或乙醇。 所述調(diào)節(jié)pH值的酸通常使用鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸。 具體的，本發(fā)明所述的合成酮洛芬的合成方法，優(yōu)選按照如下步驟進(jìn)行將如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮溶于醇類溶劑，室溫下通入足量HC1氣體，TLC跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失即反應(yīng)完畢后，加入1 4mol/L無機(jī)堿的水溶液，加熱到60 IO(TC水解反應(yīng)，反應(yīng)O. 5 2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失即反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3 4，過濾，濾餅經(jīng)重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶得到酮洛芬；所述3-腈乙基二苯甲酮和無機(jī)堿的物質(zhì)的量比為l : 2.0 3.0，所述反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量為如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮質(zhì)量的5 20倍；所述無機(jī)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述的醇類反應(yīng)溶劑為下
列一種或兩種以上按任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，所述重結(jié)晶溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、丙酮、甲醇或乙醇。
本發(fā)明與原有技術(shù)相比，有益效果體現(xiàn)在[OO15] 1.反應(yīng)收率高(基本上都在90 %以上) 2.反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間較短，傳統(tǒng)工藝反應(yīng)時(shí)間為8-10小時(shí)，時(shí)間長，能耗大。 3.選擇性好，基本無縮合副產(chǎn)物。現(xiàn)有常用工藝產(chǎn)物中含有活潑亞甲基和羰基的加成縮合產(chǎn)物，需要用氯苯除去，本工藝不需要用氯苯等環(huán)境不友好溶劑。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明， 本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
實(shí)施例1 將23. 5g(0. lmol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于200ml甲醇，倒入三口燒瓶，通入HCl氣體，常溫反應(yīng)1.5個(gè)小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失即反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)液中加入8g(0. 2mol)NaOH和100ml水，在70。C回流反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，用lmol/L鹽酸調(diào)ra值至3. 5，析出固體。濾紙過濾，濾餅放入烘箱干燥，粗產(chǎn)物用甲醇(300mL)重結(jié)晶，濾紙過濾，濾餅放入烘箱干燥，得酮洛芬純品22. 8g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率90%。 實(shí)施例2 將23. 5g(0. lmo 1) 3_腈乙基二苯甲酮，溶于100ml甲醇，倒入三口燒瓶，通入HC1氣體，常溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)液中加入12g(0. 3mo 1)NaOH和100ml水，在70°C
回流反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)ra值至3.5左右，析出固體。濾紙過濾，
干燥，濾餅用甲醇(300mL)重結(jié)晶，濾紙過濾，濾餅放入烘箱干燥，得酮洛芬純品23.6g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96。C，收率93X。
實(shí)施例3 將23. 5g(0. lmol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于100ml甲醇，倒入三口燒瓶，通入HC1氣體，常溫反應(yīng)1. 5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)液中加入11. 2g(0. 2mol)K0H和50ml水，在7(TC回流反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)ra值至3. 5左右，析出固體。過濾，干燥，濾餅用甲醇(300mL)重結(jié)晶，過濾，濾餅放入烘箱干燥，得酮洛芬純品24. lg，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率95 % 。
實(shí)施例4 將23. 5g(0. lmol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于200ml甲醇，倒入三口燒瓶，通入HC1氣體，常溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)液中加入16. 8g(0. 3mol)K0H和100ml水，在7(TC
回流反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)ra值至3.5左右，析出固體。過濾，干燥，
濾餅用甲醇(300mL)重結(jié)晶，過濾，濾餅放入烘箱干燥，得酮洛芬純品24.8g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96。C，收率98%。
實(shí)施例5 將23. 5g(0. lmol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于50ml甲醇，倒入三口燒瓶，通入HC1氣體，常溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)液中加入11. 2g(0. 2mol)K0H和50ml水，在7(TC回
流反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)ra值至3.5左右，析出固體。過濾，干燥，
濾餅用甲醇(300mL)重結(jié)晶，過濾，濾餅放入烘箱干燥，得酮洛芬純品24. lg，為白色晶體，
熔點(diǎn)95 96。C，收率95X。 實(shí)施例6 將23. 5g(0. lmol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于200ml甲醇，倒入三口燒瓶，通入HC1氣體，在-l(TC下反應(yīng)1.5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)液中加入11.2g(0. 2mol)K0H和100ml水，在7(TC回流反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)ra值至3. 5左右，析出固體。過濾，干燥，濾餅用甲醇(300mL)重結(jié)晶，過濾，濾餅放入烘箱干燥，得酮洛芬純品23. lg，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率91 % 。
實(shí)施例7 將23. 5g(0. lmol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于100ml甲醇，倒入三口燒瓶，通入HC1氣體，在5(TC下反應(yīng)1. 5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束向反應(yīng)液中加入11. 2g(0. 2mol)K0H和100ml水，在7(TC回流反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)ra值至3. 5左右，析出固體。過濾，干燥，濾餅用甲醇(300mL)重結(jié)晶，過濾，濾餅放入烘箱干燥，得酮洛芬純品24. 8g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96 。C ，收率98 % 。
實(shí)施例8 反應(yīng)溶劑換成200ml乙醇，其他操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品24. 6g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率97 % 。
實(shí)施例9 反應(yīng)溶劑換成200ml正丙醇和50ml乙二醇，其他操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品24. 8g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率98% 。
實(shí)施例10 反應(yīng)溶劑換成200ml異丙醇和50ml乙二醇，其他操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品24. 6g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率97% 。
實(shí)施例11 反應(yīng)溶劑換成200ml正丁醇和50ml乙二醇，其他操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品24. lg，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率95% 。
實(shí)施例12 反應(yīng)溶劑換成200ml異丁醇和50ml乙二醇，其他操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品24. 6g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率97% 。
實(shí)施例13 反應(yīng)溶劑換成1000ml乙二醇，其他操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品24. 1 g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96 。C ，收率95 % 。
實(shí)施例14 反應(yīng)溶劑換成1000ml丙三醇，其他操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品23. 6g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96。C，收率93X。
實(shí)施例15 重結(jié)晶溶劑換為乙醇，用量為500mL，其它操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品23. 8g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率94% 。
實(shí)施例16 重結(jié)晶溶劑換為丙酮，用量為lOOmL，其它操作同和反應(yīng)條件實(shí)施例4，得酮洛芬純品24. 6g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率97% 。
實(shí)施例17 重結(jié)晶溶劑換為丙酮(100mL)和水(50mL)，其它操作和反應(yīng)條件同實(shí)施例4，得酮洛芬純品24. 6g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96°C ，收率97% 。
對比例1 在帶有溫度計(jì)、回流冷凝管、攪拌器的1000mL三口燒瓶中加入將23. 5g(0. lmo1)3-腈乙基二苯甲酮、4. Og(O. lmol)氫氧化鈉、100mL水和200mL甲醇，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)ra值至3. 5，析出固體。過濾，干燥，濾餅用甲醇(300mL)重結(jié)晶，過濾，濾餅放入烘箱干燥，得酮洛芬純品13. 4g，為白色晶體，熔點(diǎn)93 95t:，收率
653%。 對比例2 回流反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)，其它操作同對比例l，得酮洛芬純品18.0g，為白色晶體，熔點(diǎn)95 96。C，收率71%。
對比例3 反應(yīng)溶劑換為水200mL、正丁醇200mL和乙二醇100ml，回流反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，其它操作同對比例l，得酮洛芬純品12. 7g，為白色晶體，熔點(diǎn)93 95t:，收率50%。
對比例4 反應(yīng)溶劑換為水200mL、正丁醇200mL和乙二醇100ml，回流反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)，其它操作同對比例l，得酮洛芬純品19. Og，為白色晶體，熔點(diǎn)93 95t:，收率75%。
對比例5 換用丙酮200ml重結(jié)晶，其他操作同對比例l，得酮洛芬純品14. 7g，為白色晶體，熔點(diǎn)93 95。C，收率58%。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的方法為如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮在醇類反應(yīng)溶劑中和足量的氯化氫氣體反應(yīng)，生成如式(III)所示中間體，反應(yīng)結(jié)束后加入0.1～10mol/L無機(jī)堿的水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，水解完畢，加酸后調(diào)PH值至3～4，反應(yīng)液分離處理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的無機(jī)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述的3-腈乙基二苯甲酮和無機(jī)堿的物質(zhì)的量比為1∶1.0～6.0；F2009101544149C0000011.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的醇類反應(yīng)溶劑為下列一 種或兩種以上按任意比例的混合甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙二醇或丙三醇。
3. 如權(quán)利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述醇類反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量 為3-腈乙基二苯甲酮質(zhì)量的1 100倍。
4. 如權(quán)利要求l所述的合成酮洛芬的方法，其特征在于所述的如式(III)所示中間體 和無機(jī)堿水解反應(yīng)的溫度為20 100°C。
5. 如權(quán)利要求l所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)的時(shí)間為 0. 1 10小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求l所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的3-腈乙基二苯甲酮和氯 化氫反應(yīng)的溫度為-20 100°C。
7. 如權(quán)利要求l所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的3-腈乙基二苯甲酮和氯 化氫反應(yīng)的溫度為室溫。
8. 如權(quán)利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)液分離處理方法為 反應(yīng)液過濾，濾餅經(jīng)重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶得到酮洛芬；所述重結(jié)晶溶劑為下列一種或兩種以 上按任意比例的混合水、丙酮、甲醇或乙醇。
9. 如權(quán)利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于水解反應(yīng)完畢，以鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸水溶液調(diào)ra至3 4。
10. 如權(quán)利要求1所述的合成酮洛芬的合成方法，其特征在于所述方法按照如下步驟 進(jìn)行將如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮溶于醇類溶劑，室溫下通入足量HCl氣體，TLC 跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失即反應(yīng)完畢后，加入1 4mol/L無機(jī)堿的水溶液，加熱到60 IO(TC 水解反應(yīng)，反應(yīng)O. 5 2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失即反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫， 用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3 4，過濾，濾餅經(jīng)重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶得到酮洛芬；所述3-腈乙基二 苯甲酮和無機(jī)堿的投物質(zhì)的量比為1 : 2.0 3.0，所述反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量為如式(II) 所示的3-腈乙基二苯甲酮質(zhì)量的5 20倍；所述無機(jī)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述的醇類反應(yīng)溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、，所述 重結(jié)晶溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的混合水、丙酮、甲醇或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)所示的酮洛芬的合成方法，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮在醇類反應(yīng)溶劑中和足量的氯化氫氣體反應(yīng)，生成如式(III)所示中間體，反應(yīng)結(jié)束后加入0.1～10mol/L無機(jī)堿的水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，水解完畢，加酸后調(diào)PH值至3～4，反應(yīng)液分離處理得到如式(I)所示的酮洛芬；本發(fā)明反應(yīng)收率高，成本低，反應(yīng)條件溫和，無縮合副產(chǎn)物，能耗低，操作簡便，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/08GK101759556SQ20091015441
公開日2010年6月30日 申請日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者王其亮, 胡范, 蘇為科, 車大慶, 金燦 申請人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江九洲藥業(yè)股份有限公司