專利名稱：噠嗪衍生物及其作為治療劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及硬脂?；?輔酶A去飽和酶抑制劑，例如噠溱衍生物，以及該類化合物在治療和/或預防不同的人類疾病中的用途的領(lǐng)域，所述疾病包括由硬脂?；?輔酶A去飽和酶(SCD)、優(yōu)選SCD1介導的那些疾病，尤其是與提高的脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征等。
背景技術(shù)：
?；ワ柡兔复呋苌燥嬍硜碓椿蚋蝺?nèi)從頭合成的脂肪酸中的雙鍵的形成。哺乳動物合成至少三種不同鏈長特異性的脂肪酸去飽和酶，它催化8-9、 8-6和8-5位的雙鍵的加成。硬脂酰基-輔酶A去飽和酶(SCDs)在飽和脂肪酸的C9-C10位引入雙鍵。優(yōu)選的底物是棕櫚?；?輔酶A (16:0)和硬脂?；?輔酶A (18:0)，它們分別轉(zhuǎn)化成棕櫚油?；?輔酶A (16:1)和油?；?輔酶A (18:1)。得到的單不飽和脂肪酸是用于摻入磷脂、甘油三酯和膽固醇酯的底物。
許多哺乳動物的SCD基因已經(jīng)被克隆。例如，已經(jīng)克隆了兩個大鼠基因(SCD1、 SCD2)，已經(jīng)分離了四個小鼠SCD基因(SCD1、 2、 3和4)。雖然自從二十世紀七十年代以來在大鼠和小鼠中已經(jīng)弄清楚了SCD的基本生物化學作用(Jeffcoat， R.爭乂， ￡/sev/c 5Wewce (1984)，Vol. 4， pp. 85-112; de Antueno, RJ，丄,》油(1993), Vol. 28, No. 4， pp.285-290)，但它也只是最近才直接涉及人類疾病過程。單個SCD基因，SCD1，已經(jīng)在人類中被表征。SCD1被描述在Brownlie等人的PCT公開專利申請WO 01/62954中，它的/〉開被全文引入作為參考。第二個人類SCD同工型最近已被鑒定，由于它與小鼠或大鼠同工型幾乎不具有序列同源性，因此，它已經(jīng)被命名為人SCD5或hSCD5 (PCT公開專利申請WO 02/26944，被全文引入本文作為參考)。
迄今為止，還不知道有特異性地抑制或調(diào)節(jié)SCD活性的小分子、藥物樣的化合物。在歷史上，某些長鏈烴已經(jīng)用于研究SCD活性。已知的例子包括硫雜脂肪酸、環(huán)丙烯樣(cyclopropenoid)脂肪酸和某些共輒亞油酸異構(gòu)體。特別地，認為順式-12、反式-10共軛亞油酸抑制SCD酶的活性，減少SCD1 mRNA的豐度，而順式-9、反式-11共軛亞油酸卻不會。環(huán)丙烯樣脂肪酸，例如在梧桐籽和棉籽中發(fā)現(xiàn)的那些，也已知抑制SCD活性。例如，梧桐脂酸(8-(2-辛基環(huán)丙烯基)辛酸)和錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙烯基)庚酸)分別是梧桐?；湾\葵?；舅岬腃18和C16衍生物，在它們的C9-C10位具有環(huán)丙烯環(huán)。i人為這些物質(zhì)通過與酶的直接相互作用來抑制SCD酶的活性，從而抑制6-9去飽和作用?？梢种芐CD活性的其它物質(zhì)包括硫雜脂肪酸，例如9-硫雜硬脂酸(也稱為8-壬基硫代辛酸)以及其它具有亞砜基(sulfoxy)部分的脂肪酸。
這些已知的6-9去飽和酶活性調(diào)節(jié)劑不適用于治療與SCD1生物活性有關(guān)的疾病和障礙。沒有一個已知的SCD抑制劑化合物對SCD或8-9去飽和酶有選擇性，因為它們也抑制其它去飽和酶和酶類。硫雜脂肪酸、共軛的亞油酸和環(huán)丙烯脂肪酸(錦葵酸和梧桐脂酸)在合理的生理劑量下是不適用的，它們也不是SCD1生物活性的特異性抑制劑，相反它們對其它去飽和酶，尤其是環(huán)丙烯脂肪酸的8-5和S-6去飽和酶顯示出交叉抑制。
SCD酶活性的小分子抑制劑的缺乏是一個較大的科學和醫(yī)學缺憾，因為現(xiàn)在證據(jù)顯示，SCD活性直接涉及共同的人類疾病過程參見例如 Attie, A.D. 爭乂， "Relationship between stearoyl-CoAdesaturase activity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia", /.丄,)？,V/ (2002)， Vol. 43， No. 11， pp.
1899-卯7; Cohen, P.爭入，"Role for stearoyl-CoA desaturase-1 inleptin-mediated weight loss", 5We歐 (2002), Vol. 297, No. 5579， pp.240-3， Ntambi， j. M. 爭入，"Loss of stearoyl-CoA desaturase-1function protects mice against adiposity",A^a//. jcau/. t/XJ.(2002)， Vol. 99， No. 7， pp. 11482-6。
本發(fā)明通過提供新類型化合物解決了這個問題，該化合物適用于調(diào)節(jié)SCD活性和調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平，尤其是血漿脂質(zhì)水平，并且適用于治療由SCD-介導的疾病，例如與血脂異常(dyslipidemia )有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝的障礙，尤其是與提高的脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征等。
相關(guān)的文獻
U.S.專利第6,677,452號公開了新的吡啶甲酰胺或氨磺酰衍生物化合物。PCT^^開的專利申請WO 03/075929、 WO 03/076400和WO03/076401 >開了具有組蛋白脫乙?；敢种泼富钚缘幕衔?。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的噠噢衍生物。使用該類衍生物調(diào)節(jié)硬脂酰-輔酶A去飽和酶'活性的方法和包含該類衍生物的藥物組合物也包含在內(nèi)。
相應(yīng)地， 一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物
r4 r5 n6a r7
r'
,r7a
r2—w^——n :n—v—r3 (i)
n=n (\f
，9a''
其中
x和y各自獨立地是l、 2或3;
8
、R8a
30W是畫C(0)N(R1)-.， -C(0)N[C(0)Rla-、-1\(111)<:(0)1\(1^)國或^(W)C(0)-;
V是-C(O)-、 -C(SM^C(R10)H;
各Ri獨立地選自氫；任選被一個或多個選自卣素、甲基或三氟曱基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自曱氧基和羥基取代基取代的CrC6烷基；
R"選自氫、d-C6烷基和環(huán)烷基；
R2選自d-Cu烷基、CVd2鏈烯基、Crd2羥基烷基、C2-C12
羥基鏈烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、CVCu芳烷基、Qrd2雜環(huán)基、Crd2雜環(huán)基烷基、Crd2雜芳基和CVd2雜芳基烷基；
或R"是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或者全部可相互稠合;
R3選自d-Cu烷基、CVd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、d-d2烷氧基、Crd2烷氧基烷基、<:3-<:12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、d-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；
或R"是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或者全部可相互稠合;
W和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R力2;
R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氬或
或R6和R6a—起，或W和R7a—起，或R8和—起，或R9
和R"—起是氧代基，條件是當V是-C(O)-時，W和R"—起，或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；
或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 R9和R9a之--起形成亞
烷基橋，而剩余的r6、 r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 r9和R"各自獨立地
31選自氫或d-Q烷基；
R"是氫或d-C3烷基；以及
各R12獨立地選自氫或d-Ce烷基；
它們的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，它們的藥學上可接受的鹽，它們的藥物組合物或它們的前藥。另一方面，本發(fā)明提供了式(II)化合物
其中
x和y各自獨立地是l、 2或3;W選自-(:(0)>^111)-和-]\(議1)(:(0)-;
各W獨立地選自氫；任選被一個或多個選自囟素、曱基或三氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基和羥基的取代基取代的CVC6烷基；
R2選自O(shè)d2烷基、Qrd2鏈烯基、CVCu羥基烷基、C2-C12
烷氧基烷基、CVd2羥基鏈烯基、CVd2環(huán)烷基、CVd2環(huán)烷基烷基、
C13-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基烷基和C3-C12雜芳基烷基；
或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或者全部可相互稠合;
R3選自Crd2烷基、Q-d2鏈烯基、Crd2羥基烷基、C3-C12羥基鏈烯基、C3-d2烷氧基、Q-d2烷氧基烷基、C3-d2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、Crd2芳烷基、Crd2雜環(huán)基、Q-d2雜環(huán)基烷
基、C5-C12雜芳基和CVd2雜芳基烷基；
或RS是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或者全部可相互稠合;
W和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基;以及
R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和1193各自獨立地選自氫或d-C3烷基；
或R6和R6a—起，或W和R7a—起，或R8和—起，或R9
和R"—起是氧代基，條件是當V是-C(O)-時，W和R"—起，或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R"各自獨立地選自氫或d-Q烷基；
或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 R9和R9a之——起形成亞烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自獨立地選自氬或d-C3烷基；
包括它們的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，它們的藥學上可接受的鹽，它們的藥物組合物或它們的前藥。
另一方面，本發(fā)明提供了式(III)化合物
其中
x和y各自獨立地是l、 2或3;A是氧或硫；
W選自-<:(0)]\(111)-和-1\(111)<:(0)-;
各Ri獨立地選自氫；任選被一個或多個選自卣素、曱基或三氟甲基的取代基取代的CVC6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氣基和羥基的取代基取代的CVC6烷基；
R2選自d-Cu烷基、CVd2鏈烯基、Q-d2羥基烷基、C2-C12
鞋基鏈烯基、d-C6烷氧基、CVd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12
環(huán)烷基烷基、芳基、cvd2芳烷基、c3-c12雜環(huán)基、<:3-<:12雜環(huán)基烷
基、d-Cu雜芳基和<:3-<:12雜芳基烷基；
33或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，環(huán)獨立地選自環(huán)烷
基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的一些或者全部可相互稠合；
W是任選被一個或多個選自囟素、氰基、硝基、羥基、d-C6烷基、d-C6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧基C廣C6烷基磺酰
基、-N(R")2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -SfO^l^R11)"環(huán)烷基、雜環(huán)
基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基取代的苯基，條件是RS不是被任
選取代的噻吩基取代的苯基；
R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R9a各自獨立地選自氫或
C廣C3烷基；
或R6和R"—起，或R7和R7a—起，或R8和—起，或R9
和R"—起是氧代基，條件是當V是-C(O)-時，W和R"—起，或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；
或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 119和1193之——起形成亞烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1^各自獨立地選自氫或d-C3烷基；以及
各R"獨立地選自氫、C廠C6烷基、Q-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基；
它們的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，它們的藥學上可接受的鹽，它們的藥物組合物或它們的前藥。
另一方面，本發(fā)明提供了式(IV)化合物<formula>formula see original document page 34</formula>
其中
x和y各自獨立地是l、 2或3;
各W獨立地選自氫；任選被一個或多個選自鹵素、甲基或三氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基和羥基的取代基取代的CVC6烷基；
R2選自d-d2烷基、Crd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、Crd2烷氧基烷基、Cyd2環(huán)烷基、CVd2環(huán)烷基烷基、
CVd2雜環(huán)基、CVd2雜環(huán)基烷基、芳基、CVd2芳烷基、C廣d2雜芳基和C3-Cu雜芳基烷基；
或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或全部可相互稠合；
R3選自d-Cu烷基、Q-d2鏈烯基、Crd2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、d-d2烷氧基、C2-d2烷氧基烷基、Od2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、C廠d2芳烷基、C3-Cu雜環(huán)基、C3-C!2雜環(huán)基烷
基、d-d2雜芳基和CVCn雜芳基烷基；
或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或全部可相互稠合；
RJ和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、曱基、甲氧基和三氟甲基;
以及
R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R9a各自獨立地選自氬或
或R6和R6a—起，或W和R7a—起，或R8和R8a—起，或R9
和R"—起是氧代基，條件是當V是-C(O)-時，W和R"—起，或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或CrC3烷基；
或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 119和1193之一一起形成亞烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、議9和1^各自獨立地選自氫或d-C3烷基；
它們的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，它們的藥學上可接受的鹽，它們的藥物組合物或它們的前藥。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Va)化合物<formula>formula see original document page 36</formula>其中
x和y各自獨立地是l、 2或3;
W是-C(0)N(R1)— -1\(111)<:(0)!^(111)-或^(111)<:(0)-;
各W獨立地選自氫；任選被一個或多個選自卣素、甲基或三氟甲基的取代基取代的CVC6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基和羥基的取代基取代的CVC6烷基；
R2選自CVd2烷基、Q-d2鏈烯基、C7畫C!2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、CrCu烷氧基、<:2-<:12烷氧基烷基、Od2環(huán)烷基、C4-C12
環(huán)烷基烷基、c13-c19芳烷基、c3-c12雜環(huán)基、c3-c12雜環(huán)基烷基、ch:12
雜芳基和<:3-<:12雜芳基烷基；
R3選自C廣d2烷基、Crd2鏈烯基、Crd2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、C廠d2烷氧基、Crd2烷氧基烷基、C3-Cu環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、CVd2雜環(huán)基、(Vd2雜環(huán)基烷
基、d-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；
W和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基、三氟曱基、氰基、硝基或-N(R12)」
R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和1193各自獨立地選自氫或
或R6和R6a—起，或R7和R7a—起，或118和11"一起，或R9
和R"—起是氧代基，條件是當V是-C(O)-時，W和R"—起，或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-Q烷基；
或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 119和1193之一一起形成亞烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-Q烷基；R"是氫或C廣C3烷基；以及
各R12獨立地選自氫或d-C6烷基；
然而條件是R2不可能是吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑
基；
它們的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，它們的藥學上可接受的鹽，它們的藥物組合物或它們的前藥。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Vb)化合物
其中
x和y各自獨立地是l、 2或3;
W是-C(0)N(F^)-; -1\(111)<:(0)]\(111)-或國1\(111)<:(0)-;
各W獨立地選自氫；任選被一個或多個選自囟素、甲基或三氟甲基的取代基取代的CrC6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基和羥基的取代基取代的(:2-<:6烷基；
R2選自d-Cu烷基、CVd2鏈烯基、CrCn羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、d-Cu烷氧基、CVd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12
環(huán)烷基烷基、芳基、Od2芳烷基、Q-d2雜環(huán)基、C3-d2雜環(huán)基烷基、d-Cu雜芳基和C3-d2雜芳基烷基；
R3選自C7-Cu烷基、C2-d2鏈烯基、Crd2羥基烷基、C2-C12
羥基鏈烯基、d-d2烷氧基或Qrd2烷氧基烷基；
R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基、三氟曱基、氦基、硝基或-N(R")2;
R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和119<1各自獨立地選自氬或C1-C3坑基5
或R6和R6a—起，或R7和R7a—起，或R8和R8a—起，或R9和r"—起是氧代基，條件是當V是-C(o)-時，fT和R"—起，或r8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的r6、 r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 r9和r9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；
或r6、 r6a、 R7和R7a之一與r8、 r8a、 119和1193之一一起形成亞烷基橋，而剩余的r6、 r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；
r"是氫或CVC3烷基；以及
各r12獨立地選自氫或d-C6烷基；
以及它們的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，它們的藥學上可接受的鹽，它們的藥物組合物或它們的前藥。
另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動物，優(yōu)選人中由SCD-介導的疾病或病況的方法，其中，該方法包括給予有治療需求的哺乳動物施用治療有效量的如上所述的本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療、預防和/或診斷與SCD的生物學活性有關(guān)的疾病或病況，例如由心血管障礙造成的疾病和/或代謝綜合征(包括血脂異常、胰島素抵抗和肥胖癥)的化合物或藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了預防或治療患有提高的脂質(zhì)水平，例如血漿脂質(zhì)水平，尤其是提高的甘油三酯或膽固醇水平的患者中與這類提高的有關(guān)的疾病或病況的方法，其包括對所述患者施用治療或預防有效量的本文公開的組合物。本發(fā)明還涉及具有降低哺乳動物中脂質(zhì)水平、尤其是甘油三酯和膽固醇水平的治療能力的新化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，它包含如上所述的本發(fā)明化合物以及藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，它包含藥學上可接受載體中的本發(fā)明化合物，該化合物的量是當對動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類患者施用時，有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平、或有效治療與血脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝障礙的量。在該組合物的一個實施方案中，在施用所述化合物之前，患者具有提高的脂質(zhì)水平，例如提高的血漿甘油三酯或膽固醇，并且所述化
38合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在。
另一方面，本發(fā)明提供了治療發(fā)生了由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)介導的疾病或病況的患者，或保護患者避免發(fā)生該疾病或病況的方法，該方法包括對患有該疾病或病況，或處于發(fā)生該疾病或病況危險的患者施用治療有效量的當對給藥時抑制患者SCD活性的化合物。
,另一方面，本發(fā)明提供了利用經(jīng)本文公開的方法鑒定的化合物治療一類涉及脂質(zhì)代謝的疾病的方法。據(jù)此，本文公開了一系列化合物，該化合物基于從試驗化合物庫中鑒定治療劑的篩選試驗，具有所述活性，所述治療劑調(diào)節(jié)所述SCD的生物活性，并適用于治療與脂質(zhì)例如甘油三酯、VLDL、 HDL、 LDL和/或總膽固醇的血清水平有關(guān)的人類疾病或病況。定義
本文命名的某些化學基團的前面加上了表示在所示化學基團中將發(fā)現(xiàn)的碳原子總數(shù)的速記符號。例如，C7-C12烷基描述的是烷基，如下所定義，具有總共7到12個碳原子，Crd2環(huán)烷基烷基描述的是環(huán)烷基烷基，如下所定義，具有總共4到12個碳原子。速記符號中的總碳數(shù)不包括可存在于所述基團的取代基中的碳。
相應(yīng)地，除非明確指出不同，說明書和附加權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語具有以下指出的含義
"甲氧基"指的是-0013基團。
"氛基"指的是-CN基團。
"硝基"指的是-N02基團。
"三氟曱基"指的是-CF3基團。
"氧代"指的是=0取代基。
"硫代"指的是-S取代基。
"烷基"指的是只由碳和氫原子組成的直烴鏈或支烴鏈基團，不含不飽和，含1到12個碳原子，優(yōu)選1到8個碳原子或1到6個碳原子，它通過單鍵與分子的其余部分相連，例如曱基、乙基、正丙基、1-曱基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、l，l-二甲基乙基(叔丁基)等。除非
說明書中有另外明確地規(guī)定，否則烷基可任選被下列基團的一個取代烷基、鏈烯基、卣素、卣代鏈烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、國OR"、誦OC(O)-R14、 -N(R14)2、 -C(O)R14、畫C(O)OR14、 -C(O)N(R14)2、 -N(R")C(O)OR16、 -N(R")C(O)R16、 -N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1到2)、 -S(O)tOR16 (其中t是1到2)、 -S(O)tR16 (其中t是0到2)和-S(0)tN(R")2(其中t是l到2),其中，各R"獨立地是氫、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基(任選被一個或多個卣素基團取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及各R"是烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中，以上各個取代基未被取代，除非另有說明。
"CVC3烷基"指的是含1到3個碳原子的如上定義的烷基基團。CrC3烷基基團可像對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVC6烷基"指的是含1到6個碳原子的如上定義的烷基基團。d-C6烷基基團可像對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVd2烷基"指的是含1到12個碳原子的如上定義的烷基基團。CrC12烷基基團可像對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVC6烷基"指的是含2到6個碳原子的如上定義的烷基基團。C2-C6烷基基團可像對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVC6烷基"指的是含3到6個碳原子的如上定義的烷基基團。C3-C6烷基基團可像對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVd2烷基"指的是含3到12個碳原子的如上定義的烷基基團。C3-C12烷基基團可像對烷基定義的那樣被任選取代。
"<:6-<:12烷基"指的是含6到12個碳原子的如上定義的烷基基團。Qrd2烷基基團可像對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVd2烷基"指的是含7到12個碳原子的如上定義的烷基基團。C7-C12烷基基團可像對烷基定義的那樣被任選取代。
"鏈烯基"指的是只由碳和氫原子組成的直烴鏈或支烴鏈基團，含至少一個雙鍵，含2到12個碳原子，優(yōu)選1到8個碳原子或1到6個碳原子，它通過單鍵與分子的其余部分相連，例如乙烯基、丙-l-烯基、丁-l-烯基、戊-l-烯基和戊-l，4-二烯基等。除非說明書中有另外明確地規(guī)定，否則鏈烯基可任選被下列基團的一個取代烷基、鏈烯基、卣素、卣代烷基、卣代鏈烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR"、-OC(O)-R14、 -N(R")" -C(O)R14、 -C(O)OR"、 -C(0)N(R14)2 、-翠14)C(0)OR16、 -N(R")C(O)R16、 -N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1到2)、 -S(0)tOR16 (其中t是1到2)、 -S(0)tR16 (其中t是0到2)和-S(0)tN(R14)2 (其中t是l到2)，其中，各R"獨立地是氫、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R"是烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中，以上各取代基未被取代。
"C3-d2鏈烯基"指的是含3到12個碳原子的如上定義的鏈烯基基團。C3-C12鏈烯基基團可像對鏈烯基定義的那樣被任選取代。
"CVd2鏈烯基"指的是含2到12個碳原子的如上定義的鏈烯基基團。CVd2鏈烯基基團可像對鏈烯基定義的那樣被任選取代。
"亞烷基"和"亞烷基鏈"指的是只由碳和氫原子組成的二價直烴鏈或支烴鏈，將分子的其余部分與基團相連，不含不飽和，含1到12個碳原子，優(yōu)選含1到8個碳原子，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基和正亞丁基等。亞烷基鏈可通過鏈內(nèi)的一個碳或通過鏈內(nèi)的任意兩個碳與分子的其余部分以及與基團相連。
"亞鏈烯基"和"亞鏈烯基鏈"指的是只由碳和氫原子組成的二價直烴鏈或支烴鏈，將分子的其余部分與基團相連，含至少一個雙鍵，含2到12個碳原子，例如亞乙烯基、亞丙烯基和正亞丁烯基等。亞鏈烯基鏈通過單鍵與分子的其余部分相連，通過雙鍵或單鍵與基團相連。亞鏈烯基鏈與分子的其余部分以及與基團相連的點可以通過鏈內(nèi)的一個碳或任意兩個碳。"亞烷基橋"指的是只由碳和氫組成的二價直烴橋或支烴橋，它連
接同一個環(huán)結(jié)構(gòu)的兩個不同的碳，不含不飽和，含1到12個碳原子，優(yōu)選含1到8個碳，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基和正亞丁等。亞烷基橋可連接環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)部的任意兩個碳。
"烷氧基"指的是式-ORa的基團，其中，Ra是如上定義的烷基基
團。烷氧基基團的烷基部分可像對烷基基團定義的那樣被任選取代。
"CVC6烷氧基"指的是含1到6個碳原子的如上定義的烷氧基基團。d-C6烷氧基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVCu烷氧基"指的是含1到12個碳原子的如上定義的烷氧基基團。CrC12烷氧基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"<:3-<:12烷氧基"指的是含3到12個碳原子的如上定義的烷氧基基團。C3-C12烷氧基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"烷氧基烷基"指的是式-Ra-O-Ra的基團，其中，各Ra獨立地是如上定義的烷基基團。氧原子可與任一烷基基團中的任意碳鍵合。烷氧基烷基基團的各烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVd2烷氧基烷基"指的是含2到12個碳原子的如上定義的烷
氣基烷基基團。c2-c12烷氧基烷基基團的各烷基部分可像以上對烷基
定義的那樣被任選取代。
"C3烷氧基烷基"指的是含3個碳原子的如上定義的烷氧基烷基
基團。C3烷氧基烷基基團的各烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被
任選取代。
"C3-d2烷氧基烷基"指的是含3到12個碳原子的如上定義的烷
氧基烷基基團。c3-c12烷氧基烷基基團的各烷基部分可像以上對烷基
定義的那樣被任選取代。
"烷基磺?；?指的是式-S(0)2Ra的基團，其中，Ra是如上定義的
烷基。烷基磺酰基基團的各烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVC6烷基磺酰基"指的是含1到6個碳原子的如上定義的烷基磺?；鶊F。CrC6烷基磺酰基可像以上對烷基磺?；x的那樣被任選取代。
"芳基"指的是只由氫和碳組成的芳香的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，含6到19個碳原子，優(yōu)選6到10個碳原子，其中，環(huán)系可部分或全部飽和。芳基包括但并不限于例如芴基、苯基和萘基。除非說明書中有另外明確地規(guī)定，否則術(shù)語"芳基，，或前綴"芳"(例如"芳烷基"中)意味著包括芳基基團，它任選被一個或多個選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、卣素、卣代烷基、卣代鏈烯基、氛基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、R15OR14、 -R15-OC(0)-R"、 -R15-N(R")2、 -R15-C(0)R"、 -R15-C(O)OR"、 -R1S—C(0)N(R14)2 、國R15—N(R")G(0)OR16 、 -R15—N(R14)C(O)R16、 -R15-N(R14)(S(0)tR16)(其中t是1到2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t是1到2)、 -R15-S(0)tR16 (其中t是0到2)和-R"-S(0)tN(R14)2 (其中t是1到2)，其中，各R"獨立地是氫、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R"獨立地是直接鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈；各R16是烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中，以上各取代基未被取代。
"芳烷基"指的是式-RaRb基團，其中，Ra是如上定義的烷基基團，
Rb是如上定義的一個或多個芳基基團，例如苯甲基和二苯基曱基等。
芳烷基基團的芳基部分可像以上對芳基描述的那樣被任選取代。芳烷基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVd2芳烷基"指的是含7到12個碳原子的如上定義的芳烷基。C7-C12芳烷基基團的芳基部分可像以上對芳基描述的那樣被任選取代。C7-C12芳烷基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"<:13-<:19芳烷基"指的是含13到19個碳原子的如上定義的芳烷基。d3-d9芳烷基基團的芳基部分可像以上對芳基描述的那樣被任選
取代。<:13-(:19芳烷基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任 選取代。
"芳鏈烯基"指的是式-ReRb的基團，其中，Re是如上定義的鏈烯 基基團，Rb是如上定義的一個或多個芳基基團，如上所述，它可被任 選取代。芳鏈烯基基團的芳基部分可像以上對芳基描述的那樣被任選 取代。芳鏈烯基基團的鏈烯基部分可像以上對鏈烯基定義的那樣被任 選取代。
"芳氧基"指的是式-ORb的基團，其中，Rb是如上定義的芳基。
如上定義，芳氧基基團的芳基部分可被任選取代。
"芳基-d-C6烷基"指的是式-Rh-Ri的基團，其中，Rh是含l到6 個碳原子的非支鏈的烷基基團，Ri是與烷基基團的末端碳相連的芳 基。
"環(huán)烷基"指的是只由碳和氫原子組成的穩(wěn)定的非芳香單環(huán)或雙 環(huán)烴基團，含3到15個碳原子，優(yōu)選含3到12個碳原子，它是飽和 的或不飽和的，通過單鍵與分子的剩余部分相連，例如環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基和萘烷基等。除非說明書中有另外明確地規(guī)定， 否則術(shù)語"環(huán)烷基"意味著包括環(huán)烷基基團，它任選被一個或多個選自 下列的取代基取代烷基、鏈烯基、卣素、離代烷基、卣代鏈烯基、 氛基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(0)-R"、 -Rls-N (R14)2、 -R1S-C(0)R"、 -R15-C(0)OR14、 -R1S-C(0)N(R")2、 -R15-N(R14) C(O)OR16、 -R15-N(R")C(0)R16、 -R15-N(R")(S(0)tR16)(其中t是1到 2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t是1到2)、 -R15-S(0)tR16 (其中t是0到2) 和-R"誦S(0)厚14)2 (其中t是l到2)，其中，各R"獨立地是氫、烷 基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán) 基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R"獨立地是直接鍵或直鏈或支鏈 亞烷基或亞鏈烯基鏈；以及各R"是烷基、離代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷 基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
"C3-C6環(huán)烷基"指的是含3到6個碳原子的如上定義的環(huán)烷基基 團。CVC6環(huán)烷基基團可像以上對環(huán)烷基定義的那樣被任選取代。
"C3-d2環(huán)烷基"指的是含3到12個碳原子的如上定義的環(huán)烷基
基團。C3-Cu環(huán)烷基基團可像以上對環(huán)烷基定義的那樣被任選取代。
"環(huán)烷基烷基"指的是式-RaRd的基團，其中，Ra是如上定義的烷
基基團，且Rd是如上定義的環(huán)烷基基團。環(huán)烷基基團的環(huán)烷基部分可
像以上對環(huán)烷基基團定義的那樣被任選取代。環(huán)烷基基團的烷基部分 可像以上對烷基基團定義的那樣被任選取代。
"Crd2環(huán)烷基烷基"指的是如上定義的含4到12個碳原子的環(huán) 烷基烷基基團。C4-C12環(huán)烷基烷基基團可像以上對環(huán)烷基烷基定義的 那樣被任選取代。
"鹵素"指的是溴、氯、氟或碘。
"卣代烷基"指的是如上定義的烷基基團，它被一個或多個如上定 義的鹵素基團取代，例如三氟曱基、二氟甲基、三氯甲基、2,2，2-三氟 乙基、l-氟曱基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和l-溴甲基-2-溴乙基等。鹵 代烷基基團的烷基部分可被任選取代，如以上對烷基所定義的那樣。
"卣代鏈烯基"指的是被一個或多個如上定義的囟素基團取代的 如上定義的鏈烯基基團，例如2-溴乙烯基和3-溴丙-l-烯基等。卣代鏈 烯基基團的鏈烯基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"雜環(huán)基"指的是由碳原子和1到5個選自氮、氧和硫的雜環(huán)子組 成的穩(wěn)定的3-到18-元非芳香單環(huán)基團。對于本發(fā)明的目的而言，雜 環(huán)基基團可以是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，它可包含稠合環(huán)系或 橋環(huán)系；雜環(huán)基基團中的氮、碳或硫原子可被任選氧化；氮原子可被 任選季銨化；且雜環(huán)基基團可以是部分或全部飽和的。該雜環(huán)基基團 的例子包括但并不限于二氧戊環(huán)基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑 烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲咮基、八氫異吲哚 基、2-氧哌嗪基、2-氣哌咬基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌 喚基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三漆烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-氧-硫代嗎啉基 和l，l-二氧-硫代嗎啉基。除非說明書中有另外明確地規(guī)定，否則術(shù)語 "雜環(huán)基，，意味著包括如上定義的雜環(huán)基基團，它任選被一個或多個下
列取代基取代烷基、鏈烯基、卣素、卣代烷基、卣代鏈烯基、氰基、 氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR" 、 -R15-OC (O)-R"、 -R15-N(R")2 、 -R15-C(0)R"、 -R15-C(0) OR"、 -R15-C(0)N (R")2、 -R15-N(R")C(0)OR16、 -R15-N(R")C(0)R16、 -R15-N(R")(S(0)tR16) (其中t是1到2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t是1到2)、 -R15-S(0)tR16 (其 中t是0到2)和國R"誦S(0)厚14)2 (其中t是1到2),其中，各R"獨立 地是氫、烷基、鏈烯基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R"獨立地是 直接鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈；且各R"是烷基、鏈烯基、 卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
"<:3-<:12雜環(huán)基"指的是含3到12個碳的如上定義的雜環(huán)基基團。 C3-C12雜環(huán)基可像以上對雜環(huán)基定義的那樣被任選取代。
"雜環(huán)基烷基，，指的是式-RaRe的基團，其中，Ra是如上定義的烷 基基團，且Re是如上定義的雜環(huán)基基團，如果雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基，
雜環(huán)基可通過氮原子與烷基基團相連。雜環(huán)基烷基基團的烷基部分可 像以上對烷基定義的那樣被任選取代。雜環(huán)基烷基基團的雜環(huán)基部分 可像以上對雜環(huán)基定義的那樣被任選取代。
"<:3-<:12雜環(huán)基烷基，，指的是含3到12個碳的如上定義的雜環(huán)基 烷基基團。c3-c12雜環(huán)基烷基基團可像以上對雜環(huán)基烷基定義的那樣
被任選取代。
"雜芳基"指的是由碳原子和1到5個選自氮、氧和硫的雜環(huán)子組 成的穩(wěn)定的5-到18-元非芳環(huán)基團。對于本發(fā)明的目的而言，雜芳基 基團可以是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，它可包含稠合環(huán)系或橋環(huán) 系；雜芳基基團中的氮、碳或硫原子可被任選氧化；氮原子可被任選季銨化。例子包括但并不限于氮雜萆基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并 噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并嗜唑基、 苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、
苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、
苯并[4，6]咪唑并[l，2-al吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋 喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、 二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲嗪基、異噁唑基、二氮雜萘基、噁二 唑基、2-氣氮雜萆基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、吩嗪基、吩漆喚基、吩喁 嗪基、舦嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡喚基、 嘧啶基、噠溱基、會喳啉基、喹噁啉、喹啉基、奎寧環(huán)基、異全啉基、 噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三溱基和噻吩基(thiophenyl)。 除非說明書中有另外明確地規(guī)定，否則術(shù)語"雜芳基"意味著包括如上 定義的雜芳基基團，它任選被一個或多個下列取代基取代烷基、鏈 烯基、卣素、卣代烷基、卣代鏈烯基、氛基、氧代、硫代、硝基、芳 基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R15-OR" 、 -R15-OC(0)-R14 、 -R15-N (R14)2、 -R15-C(0)R"、 R15-C(0)OR"、 -R15-C(0)N(R")2、 -R15-N(R") C(O)OR16、 -R1S-N(R")C(0)R16、 -R15-N(R")(S(0)tR16)(其中t是1到 2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t是1到2)、 -Rls-S(0)tR16 (其中t是0到2) 和-R"-S(0)t翠14)2 (其中t是l到2)，其中，各R"獨立地是氫、烷 基、鏈烯基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；各R"獨立地是直接鍵或直 鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈；且各R"是烷基、鏈烯基、卣代烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基 或雜芳基烷基，且其中，以上各取代基未被取代。
"CVd2雜芳基"指的是含1到12個碳原子的如上定義的雜芳基 基團。CrC12雜芳基可像以上對雜芳基定義的那樣被任選取代。
"CVd2雜芳基"指的是含5到12個碳原子的如上定義的雜芳基
基團。Cs-d2雜芳基可像以上對雜芳基定義的那樣被任選取代。"雜芳基烷基，，指的是式-RaRf的基團，其中，Ra是如上定義的烷 基基團，且Rf是如上定義的雜芳基基團。雜芳基烷基基團的雜芳基 部分可像以上對雜芳基定義的那樣被任選取代。雜芳基烷基基團的烷 基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"<:3-<:12雜芳基烷基"指的是含3到12個碳原子的如上定義的雜 芳基烷基基團。c3-c12雜芳基烷基可像以上對雜芳基烷基定義的那樣
被任選取代。
"雜芳基環(huán)烷基"指的是式-RdRf的基團。其中，Rd是如上定義的 環(huán)烷基基團，且Rf是如上定義的雜芳基基團。雜芳基環(huán)烷基基團的環(huán) 烷基部分可像以上對環(huán)烷基定義的那樣被任選取代。雜芳基環(huán)烷基基 團的雜芳基部分可像以上對雜芳基定義的那樣被任選取代。
"雜芳基鏈烯基"指的是式-RbRf的基團，其中，Rb是如上定義的 鏈烯基基團，且Rf是如上定義的雜芳基基團。雜芳基鏈烯基基團的雜 芳基部分可像以上對雜芳基定義的那樣被任選取代。雜芳基鏈烯基基 團的鏈烯基部分可像以上對鏈烯基定義的那樣被任選取代。
"羥基烷基"指的是式-Ra-OH的基團，其中，Ra是如上定義的烷 基基團。羥基可通過烷基基團內(nèi)的任意碳與烷基基團相連。羥基烷基 的烷基部分可像以上對烷基定義的那樣被任選取代。
"CVd2羥基烷基"指的是含2到12個碳原子的如上定義的羥基 烷基基團。C2-C12羥基烷基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那 樣被任選取代。
"C3-Cn羥基烷基"指的是含3到12個碳原子的如上定義的羥基 烷基基團。C3-C12羥基烷基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那 樣被任選取代。
"CVd2羥基烷基"指的是含7到12個碳原子的如上定義的羥基 烷基基團。C7-C12羥基烷基基團的烷基部分可像以上對烷基定義的那 樣被任選取代。
"羥基鏈烯基'，指的是式-Rc-OH的基團，其中，Re是如上定義的 鏈烯基基團。羥基可通過鏈烯基基團內(nèi)的任意碳與鏈烯基基團相連。
48幾基鏈烯基的鏈烯基部分可像以上對鏈烯基定義的那樣被任選取代。
"Crd2羥基鏈烯基"指的是含2到12個碳原子的如上定義的羥 基鏈烯基基團。C2-C12羥基鏈烯基基團的鏈烯基部分可像以上對鏈烯 基定義的那樣被任選取代。
"<:3-<:12羥基鏈烯基"指的是含3到12個碳原子的如上定義的羥 基鏈烯基基團。C3-C12鞋基鏈烯基基團的鏈烯基部分可像以上對鏈烯 基定義的那樣被任選取代。
"羥基-CrC6-烷基"指的是式-Rh-OH的基團，其中，Rh是含l到 6個碳原子的無支鏈的烷基基團，羥基基團與末端碳相連。
"三囟代烷基"指的是被三個如上定義的卣素基團取代的如上定 義的烷基基團，例如三氟曱基。三卣代烷基基團的烷基部分可像以上 對烷基定義的那樣被任選取代。
"d-C6三卣代烷基"指的是含1到6個碳原子的如上定義的三卣 代烷基基團。d-C6三卣代烷基可像以上對三卣代烷基定義的那樣被 任選取代。
"三鹵代烷氧基"指的是式-ORg的基團，其中，Rg是如上定義的 三鹵代垸基。三卣代烷氧基的三卣代烷基部分可像以上對三卣代烷基 定義的那樣被任選取代。
"d-C6三鹵代烷氧基，，指的是含1到6個碳原子的如上定義的三 鹵代烷氧基基團。CVC6三卣代烷氣基可像以上對三卣代烷氧基定義 的那樣被任選取代。
"多環(huán)結(jié)構(gòu)"指的是含2到4個環(huán)的多環(huán)系，其中，環(huán)獨立地選自 如上定義的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基。各環(huán)烷基可像以上對環(huán) 烷基定義的那樣被任選取代。各芳基可像以上對芳基定義的那樣被任 選取代。各雜環(huán)基可像以上對雜環(huán)基定義的那樣被任選取代。各雜芳 基可像以上對雜芳基定義的那樣被任選取代。環(huán)可通過直接鍵與其它 的相連，或所述環(huán)的一些或全部可相互稠合。例子包括但并不限于被 芳基取代的環(huán)烷基基團；被芳基取代的環(huán)烷基，其依次被另一個芳基 取代；等等。"前藥"意味著表示可在生理條件下或通過溶劑分解作用轉(zhuǎn)化成 本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語"前藥"指的是本發(fā)明 化合物的代謝前體，它是藥學上可接受的。當對有治療需求的受試者 施用時，前藥可以是無活性的，但它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性化合 物。前藥通常在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化生成本發(fā)明的母體化合物，例如通過血 液中的水解作用。前藥化合物經(jīng)常提供哺乳動物有機體內(nèi)的溶解度、
組織相容性或緩釋方面的優(yōu)點(參見Bundgard， H.， Design of Prodrugs (1985)， pp. 7-9， 21-24 (Elsevier, Amsterdam),
有關(guān)前藥的討論提供在Higuchi， T.，爭乂， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中， 它們二者都被全文引入作為本文的參考。
術(shù)語"前藥"也意味著包括任意共價鍵合的載體，當該前藥對哺乳 動物受試者給藥時，它在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性化合物?？赏ㄟ^修飾 本發(fā)明化合物中存在的官能團來制備本發(fā)明化合物的前藥，按照這樣 的方式，即變體以常規(guī)操作裂解或在體內(nèi)裂解成本發(fā)明的母體化合物。 前藥包括其中羥基、氨基或巰基與任意基團相鍵合的本發(fā)明的化合物， 當本發(fā)明化合物的前藥對哺乳動物受試者進行給藥時，分別裂解形成 游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的例子包括但并不限于本發(fā)明 化合物中的醇或胺官能團的乙酸酯(鹽)、曱酸酯(鹽)和苯曱酸酯 (鹽)衍生物，等等。
，，穩(wěn)定化合物，，和，，穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，，意味著表示一個化合物從反應(yīng)混合 物中分離時能足夠穩(wěn)定的存在，達到有用的純度，配制成有效的治療 劑。
"哺乳動物"包括人和家畜，例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、 馬和兔等。
"任選的"或"任選地"意味著隨后描述的情況事件可以或者可以 不發(fā)生，并且描述包括了所述亊件或情況發(fā)生的例子以及不發(fā)生的例子。例如，"任選取代的芳基"意味著芳基基團可以或者可以不被取代， 描述包括了取代的芳基基團以及沒有取代的芳基基團的情況。
"藥學上可接受的栽體、稀釋劑或賦形劑"包括但并不限于已經(jīng)被 美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準為可用于人或家畜的任何佐劑、栽體、 賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、香味增強 劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑 或乳化劑。
"藥學上可接受的鹽，，包括酸加成鹽和堿加成鹽。
"藥學上可接受的酸加成鹽"指的是保持游離堿的生物有效性和 性質(zhì)的那些鹽，它不是生物學上或者其它方面不受歡迎的，它與以下
酸一起形成無機酸例如但并不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷 酸等，以及有機酸例如但并不限于乙酸、2，2-二氟乙酸、己二酸、海 藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯曱酸、 樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、 環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺 酸、曱酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖 醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧-戊二酸、甘油磷酸、羥基乙酸、馬尿酸、 異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、 曱磺酸、粘酸、萘-l，5-二磺酸、萘-2-磺酸、l-羥基-2-萘曱酸、煙酸、 油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、 水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氛酸、 對甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸等。
"藥學上可接受的堿加成鹽"指的是保持游離酸的生物有效性和 性質(zhì)的那些鹽，它不是生物學上或者其它方面不受歡迎的。這些鹽是 從無機堿或有機堿與游離酸的加成制備的。衍生自無機堿的鹽包括但 并不限于鈉、鉀、鋰、銨、鉤、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁鹽等。優(yōu)選 的無機酸鹽是銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但并不 限于伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺，以及陽離 子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨乙醇、2-二曱氨乙醇、2-二乙氨乙醇、二 環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺 (hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、苯乙芐胺、N，N，-二芐基乙二胺、亞 乙基二胺、葡萄糖胺、曱基葡萄糖胺、可可堿、三乙醇胺、緩血酸胺、 嘌呤、哌喚、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺樹脂等的鹽。特別優(yōu)選的有機 堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
通常結(jié)晶法產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。當用于本文中時，術(shù) 語"溶劑化物"指的是聚集體，它包含一個或多個本發(fā)明化合物的分子 和一個或多個溶劑分子。溶劑可以是水，在這種情況下，溶劑化物可 以是水合物。可替代地，溶劑可以是有機溶劑。因此，本發(fā)明化合物 可作為水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合 物、三水合物和四水合物等，以及相應(yīng)的溶劑化物形式。本發(fā)明化合 物可以是真正的溶劑化物，而在其它情況下，本發(fā)明化合物可只保留 外帶的水或者是水加一些外帶的溶劑的混合物。
"藥物組合物"指的是本發(fā)明化合物和本領(lǐng)域通?？山邮苡糜趥?遞生物活性化合物給哺乳動物例如人類的介質(zhì)組成的制劑。該類介質(zhì) 包括所有藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
，，治療有效量"指的是當對哺乳動物優(yōu)選人類給藥時，足以有效治 療如下定義的哺乳動物優(yōu)選人類中SCD-介導的疾病或病況的本發(fā)明 化合物的量。構(gòu)成"治療有效量，，的本發(fā)明化合物的量，將根據(jù)化合物、 病況及其嚴重程度、待治療的哺乳動物的年齡而改變，但可以由本領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員根據(jù)他自己的知識和本說明書公開的內(nèi)容進行常規(guī) 地確定。
本文所用的"治療(Treating)"或"治療(treatment)"覆蓋了治療患 有目的疾病或障礙的哺乳動物優(yōu)選人類中的目的疾病或病況，包括
(i) 預防哺乳動物中疾病或病況的發(fā)生，尤其是，當該哺乳動物 傾向于該病況，但還未被診斷成患有該病況時；
(ii) 抑制疾病或病況，也就是，阻止它的發(fā)展；或
(iii) 緩解疾病或病況，也就是，^使疾病或病況消退。當用于本文中時，術(shù)語"疾病"和"病況"可交換使用，或者區(qū)別在 于特定的疾病或病況可能還沒有已知的成因因素(以至于病因?qū)W還沒 有被弄清楚)，因此，它仍然沒有被看作是疾病，而只被看作是不良的 病況或綜合征，其中，或多或少的一組特定癥狀已經(jīng)被臨床醫(yī)生鑒定 出來了。
本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽可包含一個或多個不對稱 中心，因此可產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其它立體異構(gòu)形式，
它們以絕對立體化學的方式可被定義為(及)-或(5)-，或者對于氨基酸為
(D)-或(L)-。本發(fā)明意味著包括所有這些可能的異構(gòu)體，以及它們的外
消旋形式和光學純形式。用手性合成子或手性試劑可制備光學活性的
(+)和(-)、(及)-和(5)-或(D)-和(L)-異構(gòu)體，或者用常規(guī)技術(shù)例如使用手
性柱的HPLC拆分。當本文描述的化合物包含烯屬雙鍵或其它幾何不
對稱中心時，或者除非特別說明，它指的是化合物包括E和Z幾何異
構(gòu)體。同樣，所有的互變異構(gòu)形式也包括在內(nèi)。
"立體異構(gòu)體"指的是由相同的鍵鍵合但具有不同的三維結(jié)構(gòu)的
相同原子構(gòu)成的化合物，它們是不可互換的。本發(fā)明關(guān)注各種立體異
構(gòu)體及其混合物，包括"對映異構(gòu)體"，它指的是兩個立體異構(gòu)體，它
們的分子是另一個的不可疊加的鏡像。
"互變異構(gòu)體"指的是質(zhì)子從分子的一個原子移動到同一個分子
的另一個原子。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體。
本文所用的化學命名方案和結(jié)構(gòu)圖釆用和依據(jù)的是Chemdraw version 7.0.1 (購自Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA)所利用的化 學命名特征。對于本文采用的復合化學名來說，取代基在它連接的基 團之前命名。例如，環(huán)丙基乙基包括乙基主鏈和環(huán)丙基取代基。在化 學結(jié)構(gòu)圖中，所有的鍵都要確定，除非假定與足夠的氫原子鍵合以使 價完整的某些碳原子。
例如，式(III)化合物，如以上發(fā)明概述中所述的，其中，x和y 都是1; A是氧；W是畫N(RbC(O)畫；R1、 R4、 R5、 R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各是氫；112是2-環(huán)丙基乙基，且R3是2,5-二氯苯基，也就是下式化合物:o.
-N N-^ Cl
-NH 、N=N'
CI
本文命名為6-[4-(2，5-二氯苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基 乙基)酰胺。
本發(fā)明化合物的某些基團在本文中被描寫成本發(fā)明化合物的兩 部分之間的鍵。例如在下式(I)中
R4 R5R6a/R6f R"
R2—w、^——n: :n—v—R3 (|)
、/\'y
r9a 、r9 r;
8 R8a
w例如被描述成是-n(i^)c(o)-、 -(:(0)]\(111)-或-1\(111)(:(0)]\(111)陽； 且v被描述成-c(o)-、 -<:(8)-或-<:(111())-。該描述意味著描述了如下與
R2基團相連的W基團 RLl^R^CXO)- 、 r2-C(0)N(R1)-或 R、N(R^C(0)N(R"-;且意味著描述了如下與R3基團相連的V基 團-C(O)-R3、 -<:(111())-113或-<:(8)-113。換句話說，從以上描述的式(I)
看來，w和v鍵基團的描述意味著要從左讀到右。
發(fā)明的具體方案
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的一個實施方案中， 一類
式(II)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各是1; W選 自國C(0)N(R"-和-N(RbC(0)-;各R1獨立地選自氫或d-Q烷基；R2 選自CVd2烷基、Crd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、02-<:12烷氧基烷
基、Q-d2羥基鏈烯基、C3-Cu環(huán)烷基、Od2環(huán)烷基烷基、C13-C19 芳烷基、C3-d2雜環(huán)基烷基和C3-C,2雜芳基烷基；各1^任選被一個或
多個選自下列的取代基取代鹵素、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)OR11、 d-C6三卣代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基;R3選自CVd2烷基、Crd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、C3-d2羥基鏈 烯基、CVd2烷氧基、CVd2烷氧基烷基、Crd2環(huán)烷基、Crd2環(huán)
烷基烷基、<:7-<:12芳烷基、C3-Cu雜環(huán)基、CVd2雜環(huán)基烷基、C5-C12
雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；各R3任選被一個或多個選自下列的取 代基取代d-C6烷基、d-C6三卣代烷基、C廣C6三卣代烷氧基、Q-C6 烷氧基、d-C6烷基磺?；?、卣素、氰基、硝基、羥 基、-N(R12)2、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、 芳烷基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；R"和Rs各自獨立地選自氫、氟、 氯、甲基、甲氧基和三氟曱基；且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9 和R"各自獨立地選自氫或d-C3烷基；各RU獨立地選自氫、d-C6 烷基、芳基或芳烷基；且各R"獨立地選自氫或d-C6烷基。
在這一類式(II)化合物中，化合物的一個亞類涉及如下化合物， 其中，W是-N(I^)C(0)-; W是氫；R2是C4-C12環(huán)烷基烷基；R3是 (:3-(:12烷基或<:3-<:12鏈烯基，各任選被一個或多個卣素基團取代；R4 和R5各自是氫；且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1^各自是氪。
這一類式(II)化合物的又一個亞類涉及如下化合物，其中，W 是-N(I^)C(0)-; W是氫；W是C4-C12環(huán)烷基烷基；R"是任選被一個 或多個選自羥基、d-C6三卣代烷基或d-C6烷基的取代基取代的 C3腸Cu環(huán)烷基；R4和R5各自是氫；且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、
R9和R9a各自是氫。
這一類式(II)化合物的又一個亞類涉及如下化合物，其中，W
是-N(R^C(0)-; RZ是Crd2環(huán)烷基烷基，和R"是任選被一個或多個 鹵素基團取代的CVd2羥基烷基；R"和R5各自是氫；且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氫。
這一類式(II)化合物的又一個亞類涉及如下化合物，其中，W
是-N(R^C(0)-; W是氫；112是0<:12環(huán)烷基烷基；1^3是<:3-<:12烷氧
基；114和115各自是氫；且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和11911各 自是氫。
這一類式(II)化合物的又一個亞類涉及如下化合物，其中，W是-N(R"C(0)-; W是氫；R2是C4-Cn環(huán)烷基烷基；R3是任選被一個 或多個獨立地選自卣素或d-C6三面代烷基的取代基取代的CVd2芳
烷基；R4和R5各自是氫；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和
R9a各自是氫。
這一類式(n)化合物的又一個亞類涉及如下化合物，其中，w 是-n(i^)c(o)-; W是氫；r2是<:4-<:12環(huán)烷基烷基；113是<:3-<:12雜環(huán)
基或C5-C12雜芳基，各自任選被一個或多個獨立地選自鹵素、Q-C6
烷基、d-C6三卣代烷基或芳烷基的取代基取代；R"和RS各自是氫；
以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自是氫。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的另一個實施方案中，一 類式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l; A是氧或硫； W選自-<:(0)1^(111)-和-N(I^)C(0)-;各Ri獨立地選自氫或C廣C6烷基； R2選自d-Cu烷基、Crd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、CVCu羥基鏈 烯基、d-C6烷氧基、CVd2烷氧基烷基、Q-d2環(huán)烷基、Crd2環(huán)烷 基烷基、芳基、<:7-<:12芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、CVd2雜環(huán)基烷基、 CVC12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；各R2任選被一個或多個選自下列 的基團取代S素、氛基、氧代、硫代、CrC3烷 基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -C(0)N(R12)2、-翠12)2、 d-C6三卣代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基; Rs是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氛基、
硝基、羥基、C廠C6烷基、C廣C6三卣代烷基、C廣C6三卣代烷氧基d-C6
烷基橫?；?、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、環(huán)烷 基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)烷基；R"和R5各自獨立地選自氫、氟、氯、 曱基、甲氧基和三氟甲基；r6、 r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 r9和R"各 自獨立地選自氬或d-C3烷基；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和 R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；或r6和R"—起，或r9和r9a 一起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1^各自 獨立地選自氫或d-C3烷基；各RH獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6 環(huán)烷基、芳基或芳烷基；且各R"獨立地選自氫或d-C6烷基。在這一類式(III)化合物中，化合物的一個亞類涉及如下化合物，
其中，x和y各自是l; A是氧或硫；W是-N(R"C(0)-; W是氫、甲基或乙基；R"和Rs各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R"和R"各自獨立地選自氫或d-C3烷基。
在這一亞類式(III)化合物中， 一組化合物涉及如下化合物，其中，R"是任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代的CVd2環(huán)烷基烷基-OR11、 d-C3烷基或芳基；R"是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氰基、硝基、羥基、d-C6烷基、d-C6三鹵代烷基、d-Q三卣代烷氧基、d-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、畫C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2和環(huán)烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基；且各R12獨立地選自氫或CrC6烷基。
這一亞類式(III)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是d-Cu烷基或C2-C12鏈烯基，各自任選被一個或多個選自下列的基團的取代基取代卣素、芳氧基、-C(O)R11、 -OC(O)R11或-C(0)OR";113是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氛基、
硝基、羥基、C廣C6烷基、d-C6三卣代烷基、C廣C6三卣代烷氧基d-C6
烷基磺?；?N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2和環(huán)烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CrC6環(huán)烷基、芳烷基或芳基(任選被一個或多個卣素基團取代)；且各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。這一亞類式(III)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，A是氧；R"是C2-d2羥基烷基、Crd2羥基鏈烯基，各自任選被一個或多個卣素基團取代；W是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基
鹵素、氰基、硝基、羥基、d-C6烷基、C廣C6三卣代烷基、d-C6三
鹵代烷氧基d-C6烷基磺?；?N(R12)2 、 -OC(O)R11 、 -C(O)OR11 、 -S(0)2N(R12)2和環(huán)烷基；各R11獨立地選自氫、d-Q烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基(任選被一個或多個卣素基團取代)；且各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
57這一亞類式(III)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，A是氧；R2是C7-C12芳烷基，其中，C7-C12芳烷基的芳基部分任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、CVQ烷基、-OR11、 -C(O)OR11、 d-C6三卣代烷基、環(huán)烷基和芳基，C7-C12芳烷基的烷基部分任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代羥基、鹵素、-01111和-0<:(0)1111; !^是選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的苯基卣素、氛基、硝基、羥基、d-C6烷基、C廣C6三鹵代烷基、d-C6三卣代烷氧基 CVC6烷基磺?；?、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2和環(huán)烷基；各
R"獨立地選自氬、CVC6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基(任選被
一個或多個卣素基團取代)；且各R12獨立地選自氫或CrC6烷基。
這一亞類式(III)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，A是氧；!^是CrC6烷氧基或CVd2烷氧基烷基，各自被一個或多個獨立地選自卣素或CVC6環(huán)烷基的取代基取代；RS是選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的苯基卣素、氛基、硝基、羥基、d-C6烷基、d-<:6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧基 C廣C6烷基磺?；?、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2和環(huán)烷基；各RU獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳烷基或芳基(任選被一個或多個卣素基團取代)；且各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
這一亞類式(III)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，A是氧；W是選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的芳基離素、氛基、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -C(O)N(R12)2、 Q-C6三鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；R3是任選被d-C6三卣代烷基或d-C6三面代烷氧基取代
的苯基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或
芳基(任選被一個或多個卣素基團取代)；且各R"獨立地選自氫或
這一亞類式(III)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，A是氣；W是選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的d-Cu雜芳基囟素、氛基、氧代、硫代、CVC3烷基、-OR11 、 -C(O)R11 、 -OC(O)R11 、 -C(O)OR11、 -<2(0)]\(1112)2和d-C6三卣代烷基；R3是任選被CrC6三鹵代烷基或d-C6三囟代烷氧基取代的苯基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基(任選被一個或多個卣素基團取代)；且各R"獨立地選自氬或d-C6烷基。
在這一組式(in)化合物中， 一個亞組化合物涉及如下化合物，其
中，d-C12雜芳基選自吡啶基、噪呤基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、
苯并咪唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、異嗜、峻基、吡唑基、嘧啶基、
塞二唑基、噻唑基和噠喚基。
這一亞類式(III)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，A是氧；W是C3-d2雜環(huán)基、(Vd2雜環(huán)基烷基或CVd2雜芳基烷基，各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氛基、氧代、硫代、C廣C3坑基、-OR11、 -C(O)R11、畫OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -C(0)N(R12)2和d-C6三卣代烷基；F^是任選被離素、d-C6三卣代烷基或CVC6三鹵代烷氧基取代的苯基；各R"獨立地選自氫、CVC6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基(任選被一個或多個卣素基團取代)；且各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
在如上所列的這一類式(III)化合物中，又一亞類式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l; A是氧；W是-C(0)N(R、；W是氫、曱基或乙基；R"和Rs各自獨立地選自氫、氟、氯、曱基、甲氧基和三氟甲基；且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-Q烷基。
在這一亞類化合物中， 一組式(III)化合物涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代-OR11、 d-C3烷基、d-Q三面代烷基或芳基；R3是任選被一個或多個選自鹵素、d-C6三卣代烷基和d-C6三卣代
烷氧基的取代基取代的苯基;且各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
這一亞類式(III)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，W是CVCu烷基、CVd2鏈烯基、d-C6烷氧基或Qrd2烷氧基烷基，它們
各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氛基、氧代、硫代、C廣C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、國OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -C(O)N(R12)2、 -N(R12)2、 d-C6三卣代烷基、環(huán)烷基和芳基；W是任選被鹵素、CVC6三卣代烷基或d-C6三卣代烷氧基取代的苯基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基(任選被一個或多個鹵素基團取代)；且各R"獨立地選自氫或d-C6烷基。
這一亞類式(HI)化合物的又一組涉及如下化合物，其中，W是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的CVd2芳烷基面素、氰基、氧代、硫代、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、畫OC(O)R11、畫C(O)OR11、 -C(0)N(R12)2、-翠12)2、 C廣C6三面代烷基、環(huán)烷基和芳基；R3是任選被卣素、d-C6三卣代烷基或d-C6三卣代烷氧基取代的苯基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳烷基或芳基(任選被一個或多個卣素基團取代)；且各R"獨立地選自氫或d-C6烷基。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，又一類式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l; A是氧；W是-N(R"C(0)-; W是氫、甲基或乙基；W是環(huán)丙基乙基或環(huán)丙基甲基；Rs是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；W和R5各自是氫；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和
R9a各自是氫。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，又
一類式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l; A是氧；W是-N(Ri)C(0)-; W是氫、甲基或乙基；R2是任選被-C(O)OR11取
代的d-C6烷基；re是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取
代基取代的苯基；R4和R5各自是氫；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、W和R"各自是氫；以及R"是氫、甲基、乙基或l，l-二甲基乙基。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，又一類式(IH)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l; A是氣；W是-N(R"C(0)-; W是氫、甲基或乙基；W是2-苯乙基或3-苯基丙基，其中，苯基任選被一個或多個選自氯、氟或-or11的取代基取代；Rs是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R4和R5各自是氫；r6、 r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 119和1193各自是氫;以及RU是氫、甲基、乙基或l，l-二甲基乙基。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，又一類式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l; A是氧；w是-c(0)n(r、； w是氫、甲基或乙基；w是環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基曱基或環(huán)戊基乙基；113是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；w和Rs各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基；且r6、 r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 119和1^各自是氫。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，又一類式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l; A是氧；w是-C(0)N(r、； w是氫、曱基或乙基；R2是d-C6烷基；R3是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟曱基的取代基取代的苯基；w和R5獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及r6、 r6a、r7、 r7a、 r8、 r8a、 R9和R9a各自是氬。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，又一類式(III)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l; A是氧；w是-c(o)n(rv; w是氫、甲基或乙基；R2是3-苯基丙基；r3是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；r"和Rs各自獨立地選自氫、氟、氯、曱基、甲氧基和三氟曱基；以及R6、r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 119和1193各自是氫。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，一類式(IV)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l;各W是氫
或d-C6烷基；R2選自C3-d2烷基、CVd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、C3-d2羥基鏈烯基、C3-Cu烷氧基烷基、Crd2環(huán)烷基、C4-Cu環(huán)烷基烷基、C3-Cu雜環(huán)基、C3-d2雜環(huán)基烷基、芳基、C7-Cu芳烷基、
CVd2雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；各RM壬選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、氧代、硫代、d-C3烷基、-or11、 -C(o)or11、d-C6三卣代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；
R3選自C3-Cu烷基、Crd2鏈烯基、C3-d2羥基烷基、C3-C12羥基鏈烯基、CVC!2烷氧基、CVd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、CrCu環(huán)烷基烷基、芳基、CVC,2芳烷基、CVd2雜環(huán)基、C3-d2雜環(huán)基烷基、
Crd2雜芳基和CVd2雜芳基烷基；其中，以上各W基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代d-C6烷基、d-C6三卣代烷基、d-C6
三囟代烷氧基、d-C6烷氧基、d-C6烷基磺?；⒇账?、氛基、硝基、
羥基、-N(R12)2、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、曱基、曱氧基和三氟曱基；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自獨立地選自氫或CH:3烷基；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、議9和R"各自獨立地選自氫或d-C3烷基；或W和R"—起，或R"和R"—起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或C廣C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、議9和R9a之一一起形成亞烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R"各自獨立地選自氫或C廠C3烷基；各R"獨立地選自氫、C廣C6烷基、CVC6烷基、芳基或芳烷基；以及各R"獨立地選自氫或C廣C6烷基。
在這一類式(IV)化合物中， 一亞類化合物涉及如下化合物，其中，
W是C3-d2環(huán)烷基或C4-d2環(huán)烷基烷基，各自任選被一個或多個選
自-OR11、 d-C3烷基或芳基的取代基取代；Rs是任選被一個或多個選自鹵素、d-C6三卣代烷基和d-C6三面代烷氣基的取代基取代的苯基；以及各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
這一類式(IV)化合物的又一個亞類涉及如下化合物，其中，議2是任選被一個或多個選自卣素、-ORU或d-C3烷基的取代基取代的C7-C12芳烷基；R3是任選被一個或多個選自卣素、d-Q三卣代烷基和d-C6三卣代烷氧基的取代基取代的苯基；且各Ru獨立地選自氬、
d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。這一類式(IV)化合物的又一個亞類涉及如下化合物，其中，112是任選被一個或多個選自囟素、-OR11或d-Q烷基的取代基取代的芳基；W是任選被一個或多個選自離素、C廣C6三卣代烷基和d-C6三鹵代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R"獨立地選自氫、CVC6烷基、CVC6環(huán)垸基、芳基或芳烷基。
這一類式(IV)化合物的又一個亞類涉及如下化合物，其中，R"是
cvcu烷基、<:3-<:12羥基烷基或C3-Cu烷氧基烷基，各自任選被一個
或多個選自卣素、-OR11或-C(O)OR11的取代基取代；R3是任選被一個或多個選自卣素、CrC6三卣代烷基和d-C6三卣代烷氧基的取代基取代的苯基；且各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、Q-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，又一類式(IV)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l;各W是氫、甲基或乙基；W是苯甲基；Rs是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；114和115各自獨立地選自氫、氟、氯、曱基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R"各自是氫。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，又一類式(IV)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自是l;各W是氫、甲基或乙基；W是戊基；W是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；W和Rs各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氣基和三氟甲基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氫。
如上面的發(fā)明概述部分所列，在本發(fā)明的又一個實施方案中，一類式(Va)化合物涉及如下化合物，其中，x和y各自獨立地是l; W是-N(RbC(0)-;各W是氫或d-C6烷基；112選自<:7-(:12烷基、C2-C12鏈烯基、CVd2羥基烷基、CVd2羥基鏈烯基、d-Cu烷氣基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、Q-d2雜環(huán)基烷基、d-d2雜芳基和CVd2雜芳基烷 ；各Rz任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氦基、氧代、硫代、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、陽C(O)OR11、 -C(O)N(R12)2、 -N(R12)2、 d-C6三卣代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；R"選自CVd2烷基、Crd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、Crd2羥基鏈烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧基烷基、C3-C12
環(huán)烷基、CVd2環(huán)烷基烷基、芳基、C7-Cu芳烷基、Crd2雜環(huán)基、
CVCn雜環(huán)基烷基、d-Cu雜芳基和C3-d2雜芳基烷基；各RM壬選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氰基、硝基、羥基、CVC6
烷基、d-C6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧基d-C6烷基磺酰
基、-N(R12)2、國OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)烷基；R"和Rs各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟曱基、氰基、硝基或-N(R,2; R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、W和R"各自獨立地選自氫或d-C3烷基；R"是氫或d-C3烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基；且各R12獨立地選自氬或d-C6烷基。
在這一類式(Va)化合物中， 一亞類化合物涉及如下化合物，其中，R2是C3-C12環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代囟素、CVC6三卣代烷基、-OR11、 d-C3烷基或芳基；Rs是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、
氛基、硝基、羥基、d-C6烷基、C廣C6三卣代烷基、C廣C6三卣代烷
氧基、C廣C6烷基磺?；?、-N(R12)2、畫OC(O)R11、畫C(O)OR11、 -S(0)2N(1112)2和環(huán)烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-Q環(huán)烷基、芳基或芳烷基；且各RU獨立地選自氫或d-C6烷基。
上述各類、各亞類和各組的式(II)、 (HI)、 (IV)和(Va)化合物的具體實施方案本文公開在下列實施例中。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過施用有效量的本發(fā)明化合物，治療和/或預防由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)、尤其是人SCD (hSCD)介導的疾病，優(yōu)選與血脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝障礙，尤其是與提高的血漿脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征等。
本發(fā)明還涉及含本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含藥學上可接受的栽體中的本發(fā)明化合物的組合物，該化合物的量為當給動物、優(yōu)選哺乳動物、最優(yōu)選人類患者施用時，有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或有效治療與血脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝障礙的量。在該組合物的一個實施方案中，在施用所述本發(fā)明化合物之前，患者具有提高的脂質(zhì)水平，例如提高的甘油三酯或膽固醇水平，并且本發(fā)明化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在。
本發(fā)明化合物的實用性和測試
本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物以及使用該化合物和藥物組合物
治療和/或預防由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)、優(yōu)選人SCD (hSCD)介導的疾病，優(yōu)選與血脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝障礙，尤其是與提高的血漿脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病，特別是心血管疾病、糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征等的方法，通過給有該治療需求的患者施用有效量的SCD-調(diào)節(jié)劑、優(yōu)選抑制劑。
一般而言，本發(fā)明提供了治療發(fā)生與血脂異常有關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝障礙的患者或者保護患者避免發(fā)生與血脂異常有關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝障礙的方法，其中，動物尤其是人類的脂質(zhì)水平超出了正常范圍(也就是異常的脂質(zhì)水平，例如提高的血漿脂質(zhì)水平)，特別是水平高于正常水平，優(yōu)選其中所述脂質(zhì)是脂肪酸，例如游離或復合脂肪酸、甘油三酯、磷脂或膽固醇，例如其中LDL-膽固醇水平是提高的，或者HDL-膽固醇水平是降低的，或這些情況的任意組合，其中，所述與脂質(zhì)有關(guān)的病況或疾病是由SCD-介導的疾病或病況，該方法包括給動物、例如哺乳動物、優(yōu)選人類患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中，化合物調(diào)節(jié)SCD、優(yōu)選人SCD1的活性。
本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制人SCD酶、尤其是人SCD1酶的活性。本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)、尤其是抑制SCD的活性的常規(guī)值可以用下列實施例33中描迷的測定法來測定。可替代地，化合物治療障礙和疾病的常規(guī)值可在證實化合物在治療肥胖癥、糖尿病或提高的甘油三酯或膽固醇水平或改善葡萄糖耐量中的功效的行業(yè)標準動物模型中確立。這樣的模型包括Zucker肥胖/fl^h大鼠(購自Harlan SpragueDawley， Inc. (Indianapolis, Indiana)), 或者Zucker糖尿病月旨肪大鼠(ZDF/GmiCrl-/"^/^ (購自 Charles River 實驗室 (Montr6al，Quebec)) o
本發(fā)明化合物是S-9去飽和酶抑制劑，并適用于治療人類和其它生物的疾病和障礙，包括S-9去飽和酶生物活性異常所導致的、或可通過調(diào)節(jié)S-9去飽和酶生物活性而得到改善的那些所有人類疾病和障礙。
當在本文中進行定義時，由SCD-介導的疾病或病況包括但并不限于以下疾病或病況或與它們有關(guān)的疾病或病況心血管疾病、血脂異常(包括但并不限于甘油三酯、高甘油三酯血癥、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去飽和指數(shù)(例如本文中別處所定義的18:1/18:0比例的脂肪酸,或其它脂肪酸)、膽固醇和總膽固醇的血清水平障礙、高膽固醇血癥、以及膽固醇紊亂(包括以有缺陷的逆膽固醇轉(zhuǎn)運為特征的障礙)、家族
性復合高脂血癥、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心臟病、腦血管病(包括但并不限于中風、缺血性發(fā)作和短暫性缺血發(fā)作(TIA))、外周血管病和局部缺血性視網(wǎng)膜病變。在優(yōu)選的實例中，本發(fā)明化合物會提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯水平和/或降低LDL或非-HDL-膽固醇水平。
SCD-介導的疾病或病況還包括代謝綜合征(包括但并不限于血脂異常、肥胖癥和胰烏素抵抗、高血壓、微白蛋白血癥、高尿酸血癥和血凝過快)、X綜合征、糖尿病、抗胰烏素性、葡萄糖耐量異常、非胰烏素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重障礙(包括但并不限于肥胖癥、超重、惡病質(zhì)和食欲缺乏)、體重減輕、體重指數(shù)以及與瘦素相關(guān)的疾病。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物還用于治療糖尿病和肥胖癥。
當用于本文中時，術(shù)語"代謝綜合征"是公知的臨床術(shù)語，用于描述一種病況，該病況包括II型糖尿病、葡萄糖耐量異常、胰島素抵抗、
高血壓、肥胖癥、增大的腹圍、高甘油三酯血癥、低HDL、高尿酸血癥、血凝過快和/或微白蛋白血癥的組合。
SCD-介導的疾病或病況還包括脂肪肝、肝脂肪變性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、藥物誘導的肝炎、紅細胞肝性原卟啉癥、鐵超負荷病、遺傳性血色素病、肝纖維化、肝硬化、肝腫瘤及與它們相關(guān)的病況。
SCD-介導的疾病或病況還包括但并不限于以下疾病或病況或與它們有關(guān)的疾病或病況，原發(fā)性高甘油三酯血癥，或繼發(fā)于其它障礙或疾病的高甘油三酯血癥，例如高脂蛋白血癥，家族性組織細胞性網(wǎng)狀細胞增多癥，脂蛋白脂酶缺乏和栽脂蛋白缺乏(例如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等，或未知或未明確病因?qū)W的高甘油三酯血癥。
SCD-介導的疾病或病況還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)障礙，或皮膚障礙，包括但并不限于濕滲、痤瘡、銀屑病、瘢痕疙瘩瘢痕形成或者預防，與粘膜產(chǎn)物或分泌物，例如單不飽和脂肪酸和蠟酯等有關(guān)的疾病。
SCD-介導的疾病或病況還包括炎癥、竇炎、嗜喘、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、嚢性纖維化和月經(jīng)前期綜合征。
SCD-介導的疾病或病況還包括但并不限于以下疾病或病況或與它們有關(guān)的疾病或狀況，癌癥、瘤形成、惡性肺瘤、轉(zhuǎn)移瘤、肺瘤(良性或惡性)、致癌作用和肝癌等。
SCD-介導的疾病或病況還包括這樣的病況，它希望增加瘦的身體物質(zhì)或瘦肌肉量，例如希望通過肌肉構(gòu)建增強性能。肌病和脂質(zhì)肌病例如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏(CPT I或CPT II)也包括在本文中。這種治療適用于人類和畜牧業(yè)中，包括對牛、豬或鳥類家畜或任何其它動物給藥以降低甘油三酯的產(chǎn)生和/或提供更瘦的肉產(chǎn)品和/或提供更健康的動物。SCD-介導的疾病或病況還包括以下疾病或病況或與它們有關(guān)的疾病或狀況，神經(jīng)學疾病、精神障礙、多發(fā)性硬化癥、眼病和免疫障礙。
SCD-介導的疾病或病況還包括以下疾病或病況或與它們有關(guān)的疾病或狀況，病毒性疾病或感染，包括但并不限于所有的正鏈RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、SARS-相關(guān)的冠狀病毒、披膜病毒類、細小核糖核酸病毒、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃病毒科、a病毒(披膜病毒科)，包括風疹病毒、東部馬腦炎病毒、西部馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、辛德比斯病毒、塞姆利基森林病毒、基孔肯雅病毒、奧尼翁-尼翁病毒、羅斯河病毒、馬亞羅病毒、a病毒；星狀病毒科，包括星狀病毒、人星狀病毒；杯狀病毒科，包括豬小皰疹病毒、諾瓦克病毒、杯狀病毒、牛杯狀病毒、豬杯狀病毒、戊型肝炎；冠狀病毒科，包括冠狀病毒、SARS病毒、鳥傳染性支氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、人冠狀病毒299E、人冠狀病毒OC43、鼠肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血凝性腦脊髓炎病毒、豬傳染性胃腸炎病毒、大鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔冠狀病毒、皮蠅病毒、布雷達病毒；黃病毒科，包括丙型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒、圣路易斯腦炎病毒、登革熱組、庚型肝炎病毒、日本乙型腦炎病毒、墨萊溪谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠東蜱傳腦炎病毒、科薩努爾森林病毒、羊跳躍病病毒、波瓦桑病毒、鄂木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、巴西腦炎病毒、羅氏腦炎病毒、蘭加特病毒、鼠疫病毒、牛病毒性腹瀉、豬瘋病毒、RioBravo組、Tyuleniy組、Ntaya組、馬科恩德病毒組、摩多克組；小核糖核酸病毒科，包括A型柯薩奇病毒、鼻病毒、曱型肝炎病毒、腦炎心肌炎病毒、門戈病毒、腦心肌炎病毒、1型人脊髄灰質(zhì)炎病毒、B型柯薩奇病毒；馬鈴薯Y病毒科，包括馬鈴薯Y病毒、黑麥草花葉病毒(Rymovirus )、大麥黃化花葉病毒(Bymovirus )。因此，它可以是由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人免疫缺陷癥病毒(HIV)等引起的或與之相關(guān)的疾病或感染?？芍委煹牟《靖腥景ㄆ渲胁《静捎肦NA中間物作為復制周期的一部分的那些病毒感染(肝炎或HIV);因此，它可以是由RNA負鏈病毒例如流感病毒和副流感病毒引起或與之相關(guān)的疾病或感染。
在本說明書中經(jīng)鑒定的化合物抑制各種脂肪酸的去飽和(例如硬脂酰-輔酶A的C9-C10去飽和)，這是由8-9去飽和酶、例如硬脂酰-輔酶A去飽和酶1 (SCD1)完成的。像這樣這些化合物抑制各種脂肪酸及其下游代謝產(chǎn)物的形成。這可導致硬脂酰-輔酶A或棕櫚酰-輔酶A和各種脂肪酸的其它上游前體的累積；這可能導致引起脂肪酸代謝的全面改變的負反饋環(huán)。任何這些后果可最終產(chǎn)生由這些化合物提供的全部治療益處。
典型地，成功的SCD抑制治療劑將滿足下列標準的某些或全部?？诜枚葢?yīng)為或大于20%。動物模型功效小于大約2 mg/Kg、 1mg/Kg或0.5 mg/Kg,目標人類劑量是50-250 mg〃0 Kg，盡管超出該范圍的劑量可能是可接受的。("mg/Kg"的意思是毫克化合物每千克被給藥的患者體重)。治療指數(shù)(或中毒劑量對治療劑量的比)應(yīng)大于100。效能(用ICs。值表示)應(yīng)小于10 nM，優(yōu)選小于1 jiM，最優(yōu)選低于50nM。 IC5。 ("50%抑制濃度")是在SCD生物活性測定中，經(jīng)過特定的時間期限，需要達到SCD活性的50%抑制的化合物的量的量度。任何測定SCD酶、優(yōu)選小鼠或人SCD酶活性的方法可用于測定適用于本發(fā)明抑制所述SCD活性的方法的化合物的活性。本發(fā)明化合物在15分鐘微粒體測定中顯示ICso優(yōu)選小于IOjiM、小于5jiM、小于2.5jiM、小于l nM、小于750 nM、小于500 nM、小于250 nM、小于100 nM、小于50nM,最優(yōu)選小于20nM。本發(fā)明化合物可表現(xiàn)出可逆的抑制作用(也就是竟爭性抑制)，優(yōu)選不抑制其它鐵結(jié)合蛋白。需要的劑量應(yīng)優(yōu)選不多于一天大約一次或兩次或在進餐時間。
使用Brownlie等人，上文中描述的SCD酶和微粒體試驗方法，容易完成了作為SCD抑制劑的本發(fā)明化合物的鑒定。當在該試驗中進行測定時，本發(fā)明化合物在測試化合物的10 nM濃度下具有小于50%的剩余SCD活性，優(yōu)選在測試化合物的10 jiM濃度下具有小于40%的剩余SCD活性，更優(yōu)選在測試化合物的10 fiM濃度下具有小于30%的剩余SCD活性，最優(yōu)選在測試化合物的10 pM濃度下具有小于20%的剩余SCD活性，從而證明本發(fā)明化合物是SCD活性的強效抑制劑。這些結(jié)果提供了在測試化合物和SCD之間分析構(gòu)效關(guān)系(SAR)的基礎(chǔ)。某些R基團趨向于提供更強效的抑制化合物。SAR分析是本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在可用于鑒定用作治療劑的優(yōu)選的本發(fā)明化合物的實例的工具之一。
本文公開的測試化合物的其它方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也可輕易地獲得。因此，另外，所述接觸可在體內(nèi)完成。在這樣的一個實施方案中，步驟(a)中的所述接觸是通過以下程序完成的給患有甘油三酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關(guān)的紊亂的動物施用所述化學劑，隨后檢測所述動物中血漿甘油三酯水平的改變，從而鑒定適用于治療甘油三酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關(guān)的紊亂的治療劑。在該實施方案中，動物可以是人，例如患有這樣的障礙且需要治療所述障礙的人類患者。
在該體內(nèi)過程的特殊實例中，所述動物中SCD1活性的所述改變是活性降低，優(yōu)選其中所述SCD1調(diào)節(jié)劑基本上沒有抑制3-5去飽和酶、3-6去飽和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
適用于化合物的評價的模型系統(tǒng)可包括但并不限于使用肝微粒體，例如來自維持以高碳水化合物膳食的小鼠，或者來自人類供體，包括患有肥胖癥的人。也可使用無限增殖化細胞系，例如HepG2 (來自人肝臟)、MCF-7 (來自人乳腺癌)和3T3-L1 (來自小鼠脂肪細胞)，原代細胞系，例如小鼠原代肝細胞，也適用于測試本發(fā)明化合物。當使用整個動物時，用作原代肝細胞源的小鼠也可使用，其中，小鼠已經(jīng)維持以高碳水化合物膳食以增加微粒體內(nèi)的SCD活性和/或提高血漿甘油三酯水平(也就是18:1/18:0比率)；可替代地，喂以正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠可以使用。釆用為高甘油三酯血癥而設(shè)計的轉(zhuǎn)基因小鼠的小鼠模型也適用，小鼠表型組數(shù)據(jù)庫也一樣。兔和倉鼠也適用作動物模型，尤其是表達CETP (膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白)的那些。
測定本發(fā)明化合物體內(nèi)功效的其它合適的方法是通過在施用化
合物以后，測量受試者的去飽和指數(shù)，來間接測量它們對SCD酶抑制的影響。在本說明書中釆用的"去飽和指數(shù)，，指的是當從給定的組織樣品中測量時，產(chǎn)物對SCD酶的底物的比率。使用三個不同的方程式可將它計算出來18:ln-9/18:0(油酸比硬脂酸)；16:ln-7/16:0 (棕櫚油酸比棕櫚酸)；以及/或16:ln-7 + 18:ln畫7/16:0 (測量16:0去飽和作用與16:0底物的所有的反應(yīng)產(chǎn)物)。去飽和指數(shù)主要在肝臟或血漿甘油三酯中測量，但也可在各種組織的其它選定的脂質(zhì)部分中測量。 一般來說，去飽和指數(shù)是血漿脂質(zhì)概況的工具。
許多人類疾病和障礙是異常SCD1生物活性所導致的，可通過使用本發(fā)明治療劑調(diào)節(jié)SCD1生物活性來改善。
抑制SCD表達也可影響膜磷脂的脂肪酸組成，以及甘油三酯和膽固醇酯的產(chǎn)生或水平。磷脂的脂肪酸組成最終決定了膜的流動性，而對甘油三酯和膽固醇酯組成的影響可以影響脂蛋白代謝和肥胖。
在實現(xiàn)本發(fā)明方法的過程中，當然可以理解的是，所指出的特定緩沖液、介質(zhì)、試劑、細胞和培養(yǎng)條件等并不意在限制，而應(yīng)當看作是包括了本領(lǐng)域一個普通技術(shù)人員在呈現(xiàn)討論的特定上下文中將認為感興趣的或者有價值的所有的相關(guān)材料。例如，經(jīng)常有可能將一種緩沖體系或培養(yǎng)基換成另一種，而仍然達到類似的結(jié)果(如果不完全一致的話)。本領(lǐng)域技術(shù)人員對這種系統(tǒng)和方法論將有足夠的認識，以至于不經(jīng)過度的實驗就能夠作出這樣的替換，在使用本文公開的方法和過程中將最佳地服務(wù)于他們的目的。
發(fā)明的藥物組合物及給藥
本發(fā)明還涉及含本文中公開的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含藥學上可接受栽體中的本發(fā)明化合物的組合物，該化合物的量為當給動物、優(yōu)選哺乳動物、最優(yōu)選人類患者施用時，有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或有效治療與血脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝障礙的量。在該組合物的一個實施方案中，在施用所述的本發(fā)明化合物以前，患者具有提高的脂質(zhì)水平，例如提高的甘油三酯或膽固醇水平，并且本發(fā)明化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在。本申請中適用的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體(包括任
何適當?shù)南♂寗┗蛸x形劑)，栽體包括任何藥用物質(zhì)，該物質(zhì)本身不會誘導有害于接受組合物的個體的抗體的產(chǎn)生，可進行給藥而沒有過度毒性。藥學上可接受的載體包括但并不限于液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇等。藥學上可接受的載體、稀釋劑和其它賦形劑的詳細論述發(fā)
表在REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub-Co., N.J. 當前的版本)中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何確定用于治療本文所關(guān)注的疾病和障礙的化合物的適當劑量。治療劑量通常是通過基于從動物研究中得到的初步證據(jù)而進行的人的劑量范圍研究來確定的。劑量必須足以導致需要的治療益處，而不引起患者不希望的副作用。優(yōu)選的動物劑量范圍是0.001 mg/Kg到10,000 mg/Kg，包括0.5 mg/Kg、 1.0 mg/Kg和2.0mg/Kg，盡管超出該范圍也可能是可以接受的。給藥方案可以是一天一次或兩次，盡管更多或更少的給藥次數(shù)也可能是令人滿意的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也熟悉如何確定給藥方法(口服、靜脈內(nèi)、吸入、皮下等)、劑型、適當?shù)乃幬镔x形劑及其它與將化合物傳遞對有治療需求的患者有關(guān)的事項。
在本發(fā)明可替代的用途中，本發(fā)明化合物可以作為示范藥劑用于體外或體內(nèi)的比較研究，以發(fā)現(xiàn)也適用于治療本文中公開的各種疾病或保護不發(fā)生這些疾病的其它化合物。
本發(fā)明化合物的制備
可以理解的是，在下面說明書中，取代基和/或所描寫的通式的變量的組合是可以允許的，只要該組合能形成穩(wěn)定的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解的是，在下面所述的操作過程中，中間化合物的官能團可能需要用適當?shù)谋Ｗo基進行保護。這樣的官能團包括羥基、氨基、巰基和羧酸。羥基的適當保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三曱基甲硅烷基)、四氫吡喃基和苯甲基等。氨基、脒基和胍基的適當保護基包括叔丁氧羰基和千氧羰基等。巰基的適當保護基包
括-C(O)-R"(其中，R"是烷基、芳基或芳基烷基)、對甲氧基苯甲基和三苯甲基等。羧酸的適當保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和本文中公開的標準技術(shù)可引入或去除保護基。
保護基的使用詳細描述在Green， T.W.和P.G.M. Wutz，/Vo/e",Ve G/w/wOa^騰'c (1999)， 3rd Ed.， Wiley中。保護
基也可以是聚合物樹脂例如Wang樹脂或2-氯三苯曱基-氯樹脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解的是，盡管本發(fā)明化合物的這些經(jīng)保護的衍生物本身可能不具有藥理活性，但它們可被給予哺乳動物，隨后在體內(nèi)代謝成具有藥理活性的本發(fā)明化合物。因此這樣的衍生物可被稱作"前藥"。本發(fā)明化合物的所有前藥都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
下列反應(yīng)方案說明了制備本發(fā)明化合物的方法。可以理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員用相似的方法或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法是能夠制備這些化合物的。 一般而言，從供應(yīng)商例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge， Matrix Scientific, TCI， 和Fluorochem USA等可獲得、或根據(jù)本領(lǐng)域沖支術(shù)人員已知的出處可合成(參見例如Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms和Structure, 5th edition (Wiley, December 2000))、或如本發(fā)明所述，可制備起始組分。
一般而言，本發(fā)明式(I)化合物，其中W是-N(R"C(O)-，可以按照反應(yīng)方案1中描述的一般方法進行合成。反應(yīng)方案1
<formula>formula see original document page 74</formula>
以上反應(yīng)方案的原料是可商購的，或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文中公開的方法制備。
一般而言，以上反應(yīng)方案中的麥發(fā)明化合物如下制備
化合物101 按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻中的標準方法，式(100)羧酸可以很容易轉(zhuǎn)化成式(101)酯。
化合物102 將以上獲得的式(101)化合物和氯氧化磷的混合物小心加熱至回流2-8小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，除去過量的氯氧化磷。然后將剩余物倒入水水。過濾收集得到的沉淀物，用飽和NaHC03和水洗滌，然后干燥，得到式(102)化合物。
化合物104 在溶劑例如但并不限于7V,7V-二甲基曱酰胺或乙腈中的式(102)化合物(1當量)和式(103)化合物(3當量)的混合物回流1-4小時。然后真空除去溶劑。將剩余物溶解在溶劑例如但并不限于二氯曱烷或乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌得到的溶液，然后干燥。真空濃縮有機相，得到式(104)化合物。
化合物106 在0。C下，在堿例如但并不限于三乙胺或Hunigs堿的存在下，向式(104)化合物(1當量)在溶劑例如但并不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的攪拌的溶液中加入式(105)的氯化物或溴化物(1當量)溶液。室溫攪拌得到的混合物6-18小時，然后用水淬滅。用水、鹽水洗滌有機相，然后真空濃縮，得到式(106)的產(chǎn)物，它進一步用色鐠法或結(jié)晶法純化。
化合物107 將以上得到的式(106)化合物溶液溶于足量溶劑中，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準條件下將酯轉(zhuǎn)化成羧酸，得到式(107)羧酸。
式(I)化合物 向式(107)化合物(1當量)在溶劑例如但并不限于二氯曱烷、甲苯或THF中的溶液中加入堿，例如但并不限于三乙胺或Hunigs堿(2.5當量)，接著加入偶聯(lián)劑例如7V-(3-二甲氨基丙基)-7V -乙基碳二亞胺(l.l 當量)。攪拌得到的混合物15分鐘到1小時，加入式(108)胺(1.1當量)。攪拌混合物8-24小時，然后用水洗滌，干燥，并真空濃縮。用柱色譜法純化或從適當?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶，得到式(I)化合物。
可替代地，本發(fā)明式(I)化合物，其中W是-N(Ri)C(0)-，可以按照反應(yīng)方案2中描述的一般方法合成。
反應(yīng)方案2
R2 R9R8(113)
式(D
以上反應(yīng)方案的原料是可商購的，或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文中公開的方法制備。
一般而言，以上反應(yīng)方案中如下
制備本發(fā)明化合物
化合物111 向式(109)取代的6-氯噠嗪基-3-羧酸(1當量)在溶劑例如但并不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中加入堿，例如但并不限于三乙胺或Hunigs堿(2.5當量)，接著加入偶聯(lián)劑例如7V-(3-二甲氨基丙基)-y-乙基碳二亞胺(1.1當量)。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘到1小時，加入式(110)胺(1.1當量)。攪拌混合物8-24小時，然后用水洗滌，干燥，并真空濃縮。用柱色諳法純化或從適當?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶，得到式(lll)化合物。
化合物113 將式(lll)化合物(l當量)和式(112)化合物(3當量)在溶劑例如但并不限于iV,iV-二甲基甲酰胺或乙腈中的混合物回流1-4小時。然后真空去除溶劑。將剩余物溶解在溶劑例如但并不限于二氯甲烷或乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌得到的溶液，然后干燥。真空濃縮有機相，得到式(113)化合物。
式(I)化合物 在0。C下，在堿例如但并不限于三乙胺或Hunigs堿的存在下，向式(113)化合物(1當量)在溶劑例如但并不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的攪拌的溶液中加入式(114)的氯化物或溴化物(1當量)溶液。室溫攪拌得到的混合物6-18小時，然后用水淬滅。用水、鹽水洗滌有機相，然后真空濃縮，得到式(I)化合物，它進一步用色鐠法或結(jié)晶法純化。
可替代地，本發(fā)明式(I)化合物，其中W是-C(0)N(R1)-，可以按照反應(yīng)方案3中描述的一般方法合成。<formula>formula see original document page 78</formula>
以上反應(yīng)方案的原料是可商購的，或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文中公開的方法制備。一般而言，以上反應(yīng)方案中如下
制備本發(fā)明化合物
化合物117在堿例如但并不限于三乙胺或Hunigs堿的存
<formula>formula see original document page 78</formula>
反應(yīng)方案3
<formula>formula see original document page 78</formula>在下，向式(115)胺(1當量)在溶劑例如但并不限于二氯甲烷或甲苯中的攪拌的溶液中加入式(116)的氯化物或溴化物(1當量)溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物足夠的時間，然后用水淬滅。用水、鹽水洗滌有機相，然后真空濃縮，得到式(117)產(chǎn)物。
化合物118 將以上得到的式(117)化合物的溶液溶解在足夠的溶劑中，在標準去保護條件例如水解或氫化作用下去除保護基R，，得到式(118)胺。
化合物120 將式(119)氯噠溱(1當量)和以上得到的式(118)胺(1.5當量)在足夠溶劑中的混合物回流加熱4-24小時。向反應(yīng)混合物加入堿溶液例如NaOH溶液。用有機溶劑例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水層。干燥合并的有機層，然后蒸發(fā)至干燥。用柱色鐠法或結(jié)晶法純化粗化合物，得到式(120)化合物。
式(I)化合物
方法A 在0。C下，在堿例如三乙胺或Hunigs堿(1當量)的存在下，向式(120)化合物(1當量)在溶劑例如二氯甲烷、乙腈或曱苯中的攪拌的溶液中加入式(121)化合物(1當量)溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物8-24小時，然后用水淬滅。用水、鹽水洗滌有機相，然后真空濃縮。用柱色鐠法進一步純化，或從適當?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶，得到式(I)化合物。
方法B 向式(122)羧酸(1當量)在溶劑例如二氯甲烷、曱苯或THF中的溶液中加入堿例如三乙胺或Hunigs堿(2.5當量)，接著加入偶聯(lián)劑例如(3-二甲氨基丙基)乙基碳二亞胺(1.1當量)。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘到1小時，加入式(120)胺(1.1當量)。室溫攪拌混合物8-24小時，然后用水洗滌，并真空濃縮。用柱色鐠法純化，或從適當?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶，得到式(I)化合物。
可替代地，本發(fā)明式(IV)化合物可以根據(jù)反應(yīng)方案4中描述的一般方法合成。反應(yīng)方案4
<formula>formula see original document page 80</formula>式(iv)
以上反應(yīng)方案的原料是可商購的，或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文中公開的方法制備。 一般而言，以上反應(yīng)方案中如下制備本發(fā)明化合物
式(IV)化合物
方法C 向式(120)化合物(1當量)在無水溶劑例如但并不限
于DMF中的攪拌的溶液中加入式(123)異氛酸酯(3當量)，然后將混合物加熱到60-80°C4-24小時 真空濃縮混合物。用柱色i脊法純化，或從適當?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶純化粗產(chǎn)物，得到式(IV)化合物。
方法D 將式(120)化合物(1當量)緩慢加入l，l，-羰基二咪唑(1.5到2.5當量)在無水溶劑例如二氯曱烷中的水冷溶液中。然后將溫度升高至室溫，再攪拌反應(yīng)混合物2-8小時。然后將式(124)胺(1當量)加到反應(yīng)混合物中，在氮氣氛下室溫整夜攪拌該混合物。然后用飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌反應(yīng)混合物，濃縮，用急驟柱色語法純化得到式(IV)化合物。盡管任何一個本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上面公開的一般技術(shù)都能夠制備本發(fā)明化合物，為了方便起見，有關(guān)本發(fā)明化合物的合成技術(shù)的更多細節(jié)將提供在本說明書的其它地方。另外，合成中釆用的所有試劑和反應(yīng)條件都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以從正常的商業(yè)來源獲得的。
具體實施方式
制備1
2-環(huán)丙基乙基胺的合成在0。C下，經(jīng)過至少2小時，將濃硫酸(20.66 mL)逐滴加到劇烈攪拌的氫化鋁鋰(764.4 mmol)在800 mL無水乙醚(40 mL)的混懸液中。反應(yīng)混合物溫熱到室溫，攪拌1小時，逐滴加入IOO mL無水乙醜中的環(huán)丙基乙腈(246.5 mmol)的溶液。將得到的混合物加熱至回流2小時，然后冷卻至0。C，小心地用碎水淬滅。加入350 mL水中的38gNaOH的溶液，從得到的氫氧化鋁沉淀物中潷析有機層。用乙醚(3 x 600 mL)徹底洗滌沉淀物。合并所有的乙醚萃取物，用無水Na2S04干燥，蒸餾掉溶劑，得到172.5 mmol 2-環(huán)丙基乙基胺的無色液體(bp ~ 100-108 。C)。產(chǎn)率70%。
制備26-氯噠嗪-3-羧酸的合成向機械攪拌的3-氯-6-甲基噠漆(155.6 mmol)在140 mL濃硫酸中的溶液中緩慢加入重鉻酸鉀細粉(55.40 g)，溫度保持在低于50 。C。添加完成時，在50 。C下繼續(xù)攪拌另外4小時。然后冷卻粘稠的墨綠色液體，小心加入碎冰。用乙酸乙酯(6 x 400 mL)萃取反應(yīng)混合物。合并乙酸乙酯萃取物，用無水Na2S04千燥。真空濃縮溶劑得到淡紅色6-氯噠喚-3-羧酸(106.6 mmol)。該物質(zhì)不經(jīng)進一步純化用于下一步反應(yīng)。產(chǎn)率69%。 m.p. 145。C (dec)。 & NMR (300 MHz， DMSO-^) S13.1， 8.20， 8.05。制備3
6-氯噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺的合成在氮氣下，室溫下，向6-氯歧喚-3-羧酸(15.8 mmol)的二氯甲烷(95 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(46.7mmo1)、 1-羥基苯并三唑一水合物(23.7 mmol)和l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(23.7mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘，加入2-環(huán)丙基乙胺(20.2 mmol)。室溫攪拌36小時以后，用二氯曱烷(100 mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用水洗滌，用無水Na2S04千燥。真空去除溶劑。經(jīng)柱色鐠法(30%乙酸乙酯的乙烷溶液)純化得到標題化合物(8.70 mmol)。產(chǎn)率55%。
制備4
6-氯噠喚-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成將6-氧代-l，6-二氫噠喚-3-羧酸一水合物(3.16 g; 20.0 mmol)、二甲基甲酰胺(0.5 mL)和亞硫酰氯(5-7 mL)在氯仿(70 mL)中的混合物保持在50-60 。C過夜。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥。將固體剩余物溶解在二氯甲烷(70 mL)中，在室溫下逐滴加到3-曱基丁基胺(30mmol，2.7mL)和三乙胺(5mL)在二氯甲烷(150 mL)中的混合物中。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，用10% HC1溶液、飽和NaHC03和水連續(xù)洗滌，然后用MgS04干燥。通過從乙醚己烷(5:1)中重結(jié)晶分離最終的化合物(19.76mmo1)。產(chǎn)率98%。
制備5-噠喚_3-基}乙酰胺的合成
向攪拌的4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基H2-三氟甲基苯基)曱酮 (1.30 g， 3.7 mmol)的二氯曱烷(60 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺 (1.5 g)，接著加入1-羥基苯并三唑一水合物(1.1 g)和iV-(3-二甲氨基丙 基)-7V'-乙基碳二亞胺(2 mL)。攪拌得到的混合物15分鐘，然后加入 千氧乙酸(1.2mL),攪拌2小時后，用10%HC1、 1NNaOH和水洗滌反應(yīng)混合物，用無水Na2S04干燥，真空濃縮得到最終的酰胺的深 黃色的油。用柱色譜法純化該油(二氯甲烷MeOH-卵:"得到1.64 g 89%產(chǎn)率純的最終化合物的白色固體。力NMR (300 MHz， CDC13) (9.12， 8.29， 7.72， 7.63-7.49， 7.35-7.33， 6.99, 4.65， 4.10， 4.05-3.83， 3.66-3.54， 3.33-3.29。 MS (ES+) m/z 500.2 (M+l)。
實施例2.1
4-環(huán)己基-N-(6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠漆_3-基}丁酰胺
按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用4-環(huán)己基丁酸代替千氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲 基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(18%產(chǎn)率)。tHNMR
(300 MHz, CDC13) S 9.04， 8.32， 7.68， 7.56， 7.49， 7.30， 7.04-7.00, 3.99-3.23， 2.40， 1.89-1.83,1.69-0.84。
實施例2.2
2-乙氧基-^-{6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}-乙酰胺
按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用乙 氧基乙酸代替芐氧乙酸與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基 苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的黃色固體(67%產(chǎn)率)。NMR (300 MHz, CDC13) S 9.18， 8.35， 7.75， 7.63, 7.56， 7.37， 7.04， 4.08， 4.04-3.88， 3.70-3.64， 3.60-3.58， 3.35-3.33， 1.31。 MS (ES+)附々 438.4 (M+l)。
實施例2.3
2-環(huán)丙基曱氧基-iV-(6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1-噠溱-3-基}乙酰胺
按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用環(huán) 丙基甲氧基乙酸代替芐氧乙酸與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌喚-l-基j(2-三 氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(41%產(chǎn)率)。^
NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.17， 8.32， 7.72， 7.61， 7.54， 7.35， 4.10， 4.01-3.88， 3.69-3.61， 3.57-3.55， 3.43， 3.33-3.30, 1.14-1.08， 0.61-0.57， 0.27-0.24。 MS (ES+)附/z 464.5 (M+l)。
實施例2.4
2-(2-甲氧基乙氧基)-iV- {6-4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-
1-基-噠*-3-基}乙酰胺
按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用(2-甲氧基乙氧基)乙酸代替芐氧乙酸與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(72%產(chǎn)率)。^ NMR (300 MHz， CDC13) ( 9.53， 8.34， 7.74， 7.63， 7.56， 7.34， 7.02， 4.16， 4.04-3.89， 3.80-3.77， 3.69-3.65, 3.63-3.61， 3.59-3.56， 3.46， 3.34-3.32。 MS (ES+) m/z 468.3 (M+l)。
實施例2.5
2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羧酸{6-〖4-(2-三氟甲基苯甲?；?旅溱-
1-基峻^~3-基}酰胺 按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羧酸代替千氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(48%產(chǎn) 率)。1H匪R (300 MHz， CDC13) ( 8.77， 8.28， 7.72， 7.60， 7.53， 7.34， 6.99， 4.01-3.85， 3.63-3.60， 3.52-3.45， 3.31-3.27， 1.78-1.74， 1.28， 1.20。 MS (ES+) m/z 476.3 (M+l)。實施例2.6
環(huán)丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌溱-1-基噠喚-3_基}酰胺 按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用環(huán) 丙烷羧酸代替爺氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基l(2-三氟曱基 苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(32%產(chǎn)率)。NMR (300 MHz， CDC13) S 10.07， 8.40， 7.72， 7.61， 7.53， 7.34， 7.03， 4.02-3.82， 3.67-3.55， 3.49-3.46， 3.30-3.27， 2.09-2.01， 1.09-1.04， 0.88-0.82。 MS (ES+) 附々420.2 (M+l)。
實施例2.7
1-三氟曱基環(huán)丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-
1-基1噠溱-3-基}酰胺 按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用1-三氟曱基環(huán)丙烷羧酸代替芐氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(16%產(chǎn) 率)。1H NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.62， 8.18， 7.74， 7.63， 7.56， 7.34， 7.01， 4.03-3.89， 3.71-3.62， 3.60-3.58， 3.34-3.32， 1.54-1.52， 1.39-1.36。 MS (ES+) 附々487.9 (M+l)。
實施例2.8
A^6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-基}-!2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺 按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 (3，3，3-三氟丙氧基)乙酸代替芐氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(50%產(chǎn) 率)。力NMR (300 MHz， CDC13) 8 9.03， 8.32， 7.75， 7.63， 7.56， 7.37， 7.03， 4.13, 4.03-3.98， 3.94-3.89， 3.84， 3.71-3.63， 3.60-3.58， 3.35-3.32， 2.56-2.48。 MS (ES+)m/z 506.5 (M+l)。實施例2.9
3-甲氧基-iV-(6-I4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠喚-3-基}丙酰胺按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-甲氧基丙酸代替芐氧乙酸與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(11%產(chǎn)率)。NMR
(300 MHz, CDC13) 5 9.44， 8.31， 7.74， 7.63, 7.55, 7.36， 7.02， 4.02-3.98，3.94-3.89， 3.73， 3*70-3.61， 3.57-3.54， 3.43， 3.33-3.31， 2.73。 MS (ES+)挑々438.1 (M+l)。
實施例2.10
3-苯氧基-7V-(6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-基}丙酰胺按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-苯氧基丙酸代替芐氧乙酸與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(52%產(chǎn)率)。iHNMR(300 MHz, CDC13) 5 10.08， 8.40， 7.74, 7.61， 7.55， 7.34, 7.26-7.22， 7.05，6,93， 6.88， 4.34， 4,01-3.96， 3.92-3.86， 3.68-3.60， 3.55-3.53， 3.29-3.27，3.08。 MS (ES+)附/z 500.3 (M+l)。
實施例2.11
3-(4-氟苯基)一V-(6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-基}丙酰胺按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-(4-氟苯基)丙酸代替千氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基j(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(58.5%產(chǎn)率)。NMR (300 MHz, CDC13) S 10.33， 8.40， 7.78， 7.67， 7.60， 7.36， 7.14， 7.08，6.85， 3.90， 3.51， 3.20， 3.02， 2.92。 MS (ES+) 502.7 (M+l)。實施例2.12
2-丁氧基-N-(6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-1-基1咬嗪-3_基}乙酰胺按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用丁氧基乙酸代替節(jié)氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(40.8%產(chǎn)率)。tHNMR
(300 MHz， CDC13) 5 9.19， 8.35， 7.72， 7.55， 7.33, 7.03， 4.05， 3.94， 3.60,3.31， 1.64， 1.43， 0.93。 MS (ES+)附々465.6 (M+l)。
實施例2.132-曱基-1-{6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-基氨基甲酰基}丙基氯化銨按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氨基-3-甲基丁酸代替千氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基I(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，然后用HC1處理，得到標題化合物的白色粉末狀HC1鹽(48%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 11.53， 8.50，8.12, 7.84, 7.76， 7.68， 7.62， 7.54， 3"0， 3.36， 3.25, 2.20， 0.98。 MS (ES+)附々451.2 (M+l)。
實施例2.14
5-[l，21二四氫噻吩-3-基-戊酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-
1-基噠嗪-3-基}酰胺按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用硫辛酸代替芐氧乙酸與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基](2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(產(chǎn)率8%)。 ^ NMR (300 MHz
CDC13) S 10.11， 8.37， 7.72， 7.61， 7.53， 7.35， 7.04， 4.08-3.84， 3.70-3.57，3.56-3.46， 3.33-3.30， 3.17-3.02， 2.59, 2.39， 1.84， 1.78-1.56， 1.51-1.37。 13CNMR (300 MHz, CDC13): 172.52, 167.57， 157.94, 150.00， 134.42， 132.38129.45， 127.79， 127.29， 127.14， 126.93， 126.88， 126.82， 121.92， 116.27，56.34， 46.47， 45.65， 45.33， 41.25， 40.26， 38.49， 37.05， 34.74， 28.85，25.14。 MS (ES+)附/e 540.1 (M+l)。
實施例2.15
2-(2-環(huán)丙基乙氧基)-^-{6- [4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌溱畫
1-基-噠溱-3_基}乙酰胺按照實施例2的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-(2-環(huán)丙基乙氧基)乙酸代替千氧乙酸與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(0.056 g，41。/0產(chǎn)率)。^ NMR (300 MHz, CDC13) S 9.15, 8.32， 7.73-7.7， 7.61-7.53，7.35-7.33， 7.0， 4.07, 3.97-3.89， 3.64， 3.57-3.54， 3.32-3.29， 1.57-1.51，0.85-0.75， 0.52-0.48， 0.09-0.07。 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 168.8，167.5， 158.3， 148.3， 134.4， 132.3， 129.3， 127.7， 127.5， 127.2， 127.1， 126.8.126.7， 126.3， 125.4， 121.8， 120.9， 115.5， 72.2， 70.2， 46.4, 45.5， 45.1， 41.2，34.5， 7.8， 4.2。 MS (ES+)附々478.3 (M+1)。
實施例3
6-[4-(異噁唑-5-羰基)哌溱-l-基l噠溱-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺的合成室溫下，在三乙胺 (0.4 mL)的存在下，向攪拌的6-哌溱-1-基-噠喚-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(277 mg， 1 mmol) 二氯甲烷(15 mL)溶液中加入異噁唑-5-碳酰氯(1.0 mmol)的二氯曱烷溶液。1小時后蒸發(fā)混合物，將剩余物進行柱色譜分析。分離最終固體產(chǎn)物(0.107 g,產(chǎn)率290/。)。 NMR (300 MHz， CDC13) S 8.34， 8.05， 7.83， 7,00， 6.86,3.90-3.84， 3.51-3.45， 1.75-1.62， 1.53-1.46， 0.92。 MS (ES+)附々373.3(M+l)。
實施例3.1
6-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-liZ-吡唑-4-羰基)哌嗪-l-基卜噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用1-甲基-5-三氟甲基-LRT-吡唑-4-碳酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌溱-1-基_噠溱_3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(47%產(chǎn)率)。^醒R (300 MHz， CDC13) S 8.04， 7.82， 7.54， 6.99， 3.97，3.90-3.54， 3.51-3.44， 1.75-1.62， 1.53-1.46， 0.92。 MS (ES+)附々454.3(M+l)。
實施例3.2
6-[4-(4-甲基哌溱-l-羰基)哌,-l-基l噠溱-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用4-甲基哌嗪-l-碳酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪小基-噠嗪-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(79%產(chǎn)率)。1HNMR (300 MHz, CDC13) S 8.01， 7.83， 6.96， 3.77-3.73, 3.51-3.44，3.42-3.38， 3.36-3.33， 2.44-2.41， 2.31， 1.75-1.62， 1.48， 0.92。 MS (ES+)附々404.4 (M+l)。
實施例3.3
6-(4-苯甲?；咪?l-基)噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用苯曱酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(92%產(chǎn)率)。NMR (300MHz, CDC13) 5 8.04， 7.97， 7.44， 6.98， 3.99-3.62， 3.55， 1.50， 0.80-0.66，0.48-0.42， 0.11-0.06。 MS (ES+) /m/z 380.2 (M+l)。
實施例3.4
6-[4-(2-乙基丁酰)哌溱-l-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-乙基丁酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(71%產(chǎn)率)。1H NMR(300 MHz, CDC13) S 8.07， 8.00， 7.00， 3.86畫3.卯，3.76， 3.68， 3.57， 2.57,1.70， 1.50-1.55， 0.90， 0.45， 0.10。 MS (ES+)附々374 (M+l)。
實施例3.5
6-(4-環(huán)己烷羰基哌溱-l-基)噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用環(huán)己烷碳酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)-酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(58%產(chǎn)率)。NMR(300 MHz, CDC13) S 8.06， 7.99, 6.99， 3.88， 3.79， 3.68， 3.56， 2.50，1.67-1.84， 1.48-1.60， 1.24-1.34， 0.76， 0.47， 0.10。 MS (ES+) m/z 386(M+l)。
實施例3.6
6-[4-(2-三氟甲氧基苯曱?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-三氟曱氧基苯甲酰氯代替異喁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-鈦溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(83%產(chǎn)率)。^NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.06， 7.85， 7.53-7.32， 7.01， 4.12-3.36，1.75-1.66， 1.54-1.48， 0.98。 MS (ES+) /w/z 466.2 (M+l)。
實施例3.7
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯代替異噴，唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(80%). m.p.148-151。C。 NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.06， 7.85， 7.67, 7.54-7.50，7.35， 7.01， 4.05-3.34， 1.73-1.46， 0.98。 MS (ES+) m/z 484.3 (M+l)。實施例3.8
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-三氟曱基苯曱酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(92%)。 m.p. 95-980C。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.05， 7.96, 7.74， 7.65-7.52， 7.35， 6.99，4.08-3.22， 1.55-1.46， 0.80-0.67， 0.48-0.42， 0.10-0.07。 13C NMR (75 MHz,CDC13) (167.6， 162.9， 160.0， 145.4， 134.2， 132.3， 129.5， 127.2， 127.1， 126.9，121.8， 118.2， 112.5， 46.3， 44.5， 44.4, 41.2， 39.6， 34.5， 8.6， 4.2。 MS (ES+) m/z448.2 (M十l)。
實施例3.9
6-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?哌溱-l-基歧t3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氯-5-氟苯曱酰氯代替異「唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-歧溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(94%產(chǎn)率)。m.p.194醫(yī)196。C。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.05， 7.96, 7.41-7.37， 7.11-7.03，7.00， 4.07-3.34, 1.55-1.46， 0.79-0.68， 0.48-0.42， 0.11-0.06。 13C NMR (75MHz, CDC13) (165,7， 163.0， 160.0， 159.7， 145.5， 136.7， 131.5， 127.1， 125.3，117.8， 115.2， 112.5， 46.0， 44.8， 44.6， 41.2， 39.6， 34.5， 8.6， 4.2。 MS (ES+) m/z432.2 (M+l)。
實施例3.10
6-[4-(3，3，3-三氟-2-曱基-2-三氟甲基丙酰)哌嗪-l-基l噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用(3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-1-基-噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(35%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.02， 7.96， 6.80， 3.91-3.75
13.58， 1.58-1.48， 0.78-0.63， 0.48-0.43， 0.11-0.04。 MS (ES+)附々468.2(M+l)。
實施例3.11
6-[4-(2，2-二曱基丙酰)哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2，2-二曱基丙酰氯代替異嗜、唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(64%產(chǎn)率)。iHNMR(300 MHz， CDC13) S 8.05， 8.01， 6.98， 3.86-3.73， 3.57， 1.57-1.48，0.79-0.70， 0.52-0.45， 0.16-0.12。 MS (ES+)附々360.0 (M+l)。
實施例3.12
6-[4-(5-氯-2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基l噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(58%產(chǎn)率)。m.p. 164-166 。C。 & NMR (300 MHz, CDC13) S 8.07， 7.96， 7.69, 7.54，7.02, 4.07-3.35， 1.52， 0.79-0.68， 0.48-0.43， 0.14-0.08。 MS (ES+)附々482.1 (M+l)。
實施例3.13
6- [4-(5-氟-2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-l-基]噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氟-2-三氟曱基苯曱酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(65%產(chǎn)率)。NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.05， 7.98， 7.74， 7.27-7.24， 7.09-7.06， 7.004.08-3.96， 3.94-3.68， 3.55， 3.36， 1.50， 0.79-0.69， 0.48-0.42， 0.11-0.09。實施例3.146-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2,6-二氟苯甲酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(44%產(chǎn)率)。'HNMR(400 MHz, CDC13) S 8.07， 8.07-7.99， 7.44-7.38， 7.02-6.96， 4.0-3.99，
3.86- 3.83， 3.58-3.50， 3.39-3.38， 1.52， 1.15-1.10， 0.77-0.74, 0.49-0.45，0.11-0.08。
實施例3.15
6-[4-(吡咯烷-l-羰基)哌噪-l-基l噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用吡咯烷-l-碳酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(54%產(chǎn)率)。^NMR(400 MHz， CDC13) 5 8.04， 7.98， 6.99, 3.79， 3.56, 3.47-3.45， 3.40，
1.87- 1.85， 1.52， 0.80-0.72， 0.48-0.46， 0.10-0.09。
實施例3.16
6-[4-(2，5-二-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基]噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2,5-二-三氟甲基苯甲酰氯代替異嗜、唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(50%產(chǎn)率)。&NMR (400 MHz， CDC13) S 8.08， 7.99， 7.92-7.9， 7.85-7.84， 7.65， 7.02，4.13-4.08， 3.95-3.71， 3.57-3.55， 3.38-3.36， 1.57-1.44， 0.8-0.7， 0.48-0.46，0.16-0.08。實施例3.17
6-[4-(2，4-二-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2，4-二-三氟甲基苯曱酰氯代替異嗜、唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(29%產(chǎn)率)。^NMR (400 MHz, CDC13) S 8.08， 8.02-7.98， 7.91， 7.54， 7.03， 3,97-3.86，3.85-3.72， 3.57， 3.36， 1.52， 0.77-0.74， 0.49-0.46， 0.12-0.09。
實施例3.18
6-[4-(2，5-二氟苯甲?；?哌溱-l-基I噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2,5-二氟苯甲酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)-酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(53%產(chǎn)率)。iHNMR(400 MHz, CDC13) ( 8.08， 8.0， 7.17-7.11, 7.03， 4.02-3.92， 3.85-3.83，3.59-3.5， 1.52， 0.74-0.69， 0.46-0.40， 0.09-0.04。
實施例3.19
6_4-(5-氟-2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(28%產(chǎn)率)。1H NMR (400 MHz， CDC13) S 8.07， 7.89， 7.76， 7.28-7.24， 7.10-7.08，7.02， 4.06-4.03， 3.90-3.86， 3.82-3.72, 3.51， 3.37， 1.76-1.70， 1.30，0.70-0.67， 0.44-0.40, 0.03-0.003。
實施例3.20
6-[4-(2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-基鈦喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-碳酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(35%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, CDC13) S 8.77， 8.08， 7.97, 7.01， 4.06-3.68，3.55， 3.39， 1.50， 0.76-0.71， 0.48-0.42， 0.10-0.05。
實施例3.21
6-4-(2-氟苯甲?；?哌溱-l-基I噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氟苯甲酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(20.3%產(chǎn)率)。iHNMR(300 MHz, CDC13) ( 8.04， 7.98， 7.47-7.40， 7.26-7.21， 7.15-7.09， 6.99，3.95-3.78， 3.58-3.5， 1.54-1.47， 0.78-0.69， 0.48-0.42， 0.11-0.05.
實施例3.22
6-4-(3-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基]噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-1-基-噠嗪-3_羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(31%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.05， 7.97， 7.65-7.59, 7.29， 7.12， 6.99，4.05-3.99， 3.89-3.72， 3.54， 3.35， 1.50， 0.76-0.71， 0.48-0.42， 0.10-0.05。
實施例3.23
6-4-(4-氟-2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-l-基]喊噪-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，.用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(49%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.04， 7.87， 7.45-7.3， 6.99， 4.09-3.98，3.89-3.67， 3.49， 3.33， 1.75-1.66， 1.28， 0.69-0.62， 0.43-0.37， 0.04-0.03。
實施例3.24
6-[4-(5-氯-2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氯-2-三氟甲基苯曱酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(73%產(chǎn)率)。NMR (300 MHz, CDC13) S 8.05， 7.86， 7.68-7.65， 7.53-7.5， 7.35， 6.99，4.05-3.99， 3.89-3.67， 3.52-3.46， 3.37-3.34， 1.75-1.6， 1.31-1.24， 0.71-0.62，0.43-0.37， 0.02-0.03。 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 165.9， 162.9， 159.9，145.4， 138.8， 135.93， 135.9， 129.7， 128.6， 128.4， 121.4， 112.6， 46.3， 44.5，44.3， 41.3， 39.2， 31.9， 29.5， 10.5， 4.4。 MS (ES+)附々496.3 (M+1)。
實施例3.25
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(4-曱基戊基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氟-2-三氟甲基苯曱酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠溱-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(10%產(chǎn)率)。^NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.04， 7.86， 7.75-7.71， 7.26-7.22， 7.08-7.04，6.98， 4.10-3.98， 3.卯-3.70， 3.46-3.40, 3.36-3.33， 1.61-1.50， 1.28-1.20，0.85。 13C匪R (75 MHz， CDC13) 5 166.0, 162.9， 162.6， 159.9， 145.5，136.8， 129.7， 127.6， 127.7， 127.2， 125.1， 123.3， 121.4， 116.8， 116.5， 114.9114.6， 113.9， 112.5， 46.3， 44.5， 44.3， 41.3, 39.7, 36.0， 27.8， 27.4， 22.5。MS (ES+)482.4 (M+l)。實施例3.26
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗓-1-基]噠溱-3-羧酸(4-曱基戊基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-三氟甲基苯曱酰氯代替異嗜、唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(65.5%產(chǎn)率)。&NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.03， 7.86， 7.74-7.72, 7.62-7.54， 7.36-7.34，6.98， 4.08-3.98， 3.92-3.65， 3.47-3.4， 3.35-3.31， 1.62-1.53， 1.28-1.21，0.86。 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 167.5, 162.9， 159.9, 145.3， 134.2，132.3， 129.4， 127.0, 126.7， 126.2， 125.4， 121.7， 112.5， 46.3， 44.5， 44.3，41.2， 39.6， 35.9， 27.7， 27.4， 22.4。 MS (ES+) /n/z 464.5 (M十l)。
實施例3.27
6-4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基j噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用4-氟-2-三氟甲基苯曱酰氯代替異噍唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體 (83.5%產(chǎn)率)。力匪R (300 MHz， CDC13) 5 8.05， 7.97， 7.46-7.42， 7.39-7.29， 6.97，4.07-4.01， 3,89-3.67， 3.58-3.51， 3,36-3.32， 1.53-147， 0.76-0.69， 0.48-0.42，0.10-0.06。 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 166.7， 163.9， 162.8， 160.6,159.9， 145.4， 129.6， 129.5， 127.0， 119.7， 119.4， 114.8， 114.7， 114.4，114.38， 112.5, 44.4， 44.5， 44.3， 41.3， 39.6， 34.4， 8.6， 4.1。 MS (ES+) /fi/z466.1 (M+l)。
實施例3.28
6-[4-(2-硝基苯甲?；?哌喚-1-基1噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-硝基苯曱酰氯代替異喁唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(72%產(chǎn)率)。NMR(500 MHz, CDC13) S 8.24， 8.07， 7.84， 7.76， 7.63， 7.44， 7.01， 4.12-4.26，3.75-3.95， 3.50， 3.41， 1.65-1.76， 1.52， 0.94。 MS (ES+)附々427 (M+1)。
實施例3.29
6-[4-(2-氯苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氯苯甲酰氯代替異嗜、唑-5-碳酰氯與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(94%產(chǎn)率)。'HNMR(500MHz， CDC13) 5 8.05, 7.85， 7.43-7.46， 7.31-7.40， 7.00， 4.04-4.10，3.75-3.94， 3.34-3.52， 1.65-1.75， 1.52， 0.94。 MS (ES+)附々416 (M+l)。
實施例3.30
6-[4-(2,4-二氯苯曱?；?哌喚-l-基I噠喚-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2,4-二氯苯甲酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(90%產(chǎn)率)。NMR(500 MHz， CDC13) S 8.07， 7.85， 7.47， 7.35， 7.28， 7.01， 4.02-4.09，3.75-3.93， 3.33-3.52， 1.65-1.75， 1.52， 0.94。 MS (ES+)附々450 (M)。
實施例3.31
乙酸2-{4-[6-(2-環(huán)丙基乙基氨甲?；?噠嗪-3-基卜哌嗪-1-羰基}苯酯按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用乙酰水楊酰氯代替異喁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體噁(39%產(chǎn)率)。力NMR(500 MHz, CDC13) S 8.06， 8.00， 7.00, 7.47， 7.34-7.29， 7.18， 6.98，4.00-3.72， 3.60-3.48， 2.28， 1.52， 0.76, 0.48, 0.10。 MS (ES+)附々438(M+l)。
實施例3.326-4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丁基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰氯代替異噍唑-5-碳酰氯與6-哌溱-1-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丁基-乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(71%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, CDC13) S 8.07, 7.81， 7.66， 7.51， 7.34， 3.86-3.66，3.40-3.34， 2.33， 2.03， 1.86-1.57。 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 166.0，162.8， 159.8， 145.5， 138.9， 135.9， 129.8， 128.5， 127.5， 127.3， 125*6， 125.2，112.7， 46.4， 44.6， 44.5， 41.3， 37.6， 36.5， 33.7， 28.3， 18.6。 MS (ES+)496.5 (M十l)。
實施例3.33
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基]噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丁基乙基)酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氟-2-(三氟甲基)苯曱酰氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丁基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(71%產(chǎn)率)。匪R (300 MHz, CDC13) S 8.03， 7.83-7.71， 7,20， 7.06， 6.95， 4.01，3.88-3.67， 3.40-3.28， 2.35， 1.89-1.57。 13C匪R (300 MHz， CDC13) S166.0， 162.8， 162.6， 159.9， 145.5， 137.0， 19.7， 127.2， 125.1， 121.5， 116.9，116.6， 115.0， 114.7， 112.6， 46.4， 44.6， 44.4， 41.3， 37.6， 36.5， 33.7， 28.3，18.6。 MS(ES+)附々微5(M+1)。
實施例3.34
6-[4-(5-氯-2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸己酰胺按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氯-2-(三氟甲基)苯曱基氯代替異噁唑-5-碳酰氯與6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-羧酸己酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(55%產(chǎn)率)。ifi[ NMR(300 MHz, CDC13) ( 8.07, 7.86， 7.66， 7.51， 7.34， 7.00， 4.00， 3.88-3.66，3.47-3.33， 1.62-1.53， 1.38-1.27， 0.85。 13C NMR (75 MHz, CDC13) ( 166.0，162.9， 159.9， 145.5， 138.9， 135.9， 129.8， 128.5， 127.5， 127.2， 125.6， 125.1，121.5， 112.7， 46.4， 44.6， 41.3， 39.5， 31.5， 29.5， 26.6， 22.6， 14.0。 MS (ES+)m/z 498.2 (M+l)。
實施例3.35
6-[4-(5-氟-2-三氟曱基苯甲?；?-[1，41二氮雜環(huán)庚烷-1-基1喊溱-
3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺
按照實施例3的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯代替異噁哇-5-碳酰氯與6-[l，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基迷喚_3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(60 %產(chǎn)率)。1H匪R (CDCb, 300 MHz) S 8.07-7.85， 7.71-7,6， 7.23-7.08，6.94-6.88， 6.34-6.31， 4.24-4.12， 3.98-3.73， 3.67-3.36， 3.29-3.25， 2.19-1.73，1.53-1.46， 0.81-0.68， 0.48-0.4, 0.11畫0,03。 13C NMR (CDC13， 75 MHz) 5167.3， 167.2， 165.7， 163.1， 162.9， 162.3， 158.9， 158.4， 144.8， 144.6， 137.1，129.7-129.2， 127.4， 127.2， 125.0， 121.4， 116.7， 116.6,116.4， 116.3， 114.9，114.8， 114.6， 114.5， 111.5， 111.3， 48.8， 48.6， 47.6， 47.5， 45.8, 45.7， 44.1，39.6， 34.5， 26.8, 25.4， 8.6， 4.2。 MS (ES+) /w/z 480.1 (M+l)。
實施例4
6-(4-苯甲基哌溱-l-基)噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成將6-氯噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.113 g， 0.5 mmol)、 1-苯甲基哌嗪(90 mg， 0.5隨ol)、溴化四丁銨(27 mg， 0.084 mmol)和1，8誦二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯(152 mg， 1.0 mmol)的攪拌的混合物在二噁烷(IO mL)中回流加熱過夜。蒸發(fā)溶劑。用2%甲醇的水(25mL)溶液處理剩余物。濾除沉淀出的固體，真空千燥得到138 mg75。/。產(chǎn)率的(0.376 mmol)標題化合物。^ NMR (300 MHz, CDC13) ( 7.98， 7.87，7.36-7.32， 6.94， 3.76-3.74， 3.57， 3.50-3.46， 2.60-2.58， 1.74-1.68， 1.52-1.48，0.94。 MS (ES+) m/z 368.2 (M+l)。實施例5
l-(2-苯基環(huán)丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌秦1-基峻#~3-基}脲的合成向[4-(6-tJ^4溱-3-基)哌溱-l-基K2-三氟曱基-苯基)甲酮(123 mg,0.35 mmol)的DMF (20.0 mL)溶液中加入(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯(111mg，0.7mmo1)。在60°C攪拌混合物過夜。冷卻后，將混合物倒入水(120mL)中。濾除沉淀出的白色固體，真空干燥，得到卯％產(chǎn)率的標題產(chǎn)物(162 mg)白色固體。1H NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.01-7.97， 7.73， 7.60，7.55， 7.32， 7.22-7.10， 7.06， 4.00-3.95, 3.87-3.86， 3.62-3.52， 3.43-3.41，3.25-3.22， 2.85-2.82， 2.14-2.10， 0.91-0.86。 MS (ES+) m/z 511.2 (M+l)。
實施例5.1
3-(3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)派嚷-1-基-歧喚-3-基}-脲基)丙酸乙酯按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-異氰酸根合丙酸乙酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與4-(6-氨基噠噪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(37%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz， CDC13) ( 8.12， 7.92， 7.74， 7.62， 7.55， 7.36，7.11， 6.65， 3.95-3.90， 3.59， 3.49-3.40， 3.28， 2.36-2.33， 1.63-1.61， 0.94-0.93。
實施例5.2
1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌喚-1-基歧*3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸戊酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基歧溱-3-基)哌溱-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(45.5%產(chǎn)率)。1HNMR (400 MHz， CDC13) ( 10.60， 7.82， 7.74， 7.13， 7.63, 7.56， 7.52， 7.36，7.08， 4.29， 4.0-4.09， 3.85-3.95， 3.50-3.70， 3.40-3.47， 3.25-3.36， 1.50-1.60，1.22-1.36， 0.80-0.92。 MS (ES+) m/z 465 (M+l)。實施例5.3
1-苯甲基-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸苯甲酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(45.6%產(chǎn)率)。力匪R (500 MHz, CDC13) S 12.0， 8.28， 7.80， 7.67， 7.62， 7.32， 7.23，7.02-7.14， 4.54， 3.85-3.91， 3.69-3.76， 3.28-3.40， 2.94-3.10。
實施例5.4
1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基〗-噠嗪-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸4-氟苯基酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嘹-l-基](2-三氟曱基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(32.3%產(chǎn)率)。力匪R (500 MHz， CDC13) S 12.0， 8.20， 7.53， 7.64， 7.59，7.39, 7.33， 7.16， 6.91-6.98， 3.96-4.04， 3.83畫3.卯，3.52-3.65， 3.37-3.45，3.20-3.26。 MS(ES+)附々489 (M+1)。
實施例5.5
1-(2-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-1-基1-噠嗪-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸2-氟苯基酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌溱-l-基(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(32%產(chǎn)率)。NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.90-8.30， 7.99， 7.75， 7.63,7.57， 7.34， 7.10-7.17， 7.01-7.07， 3.94-4.01， 3.85-3.92， 3.56-3.66，3.41-3.49， 3.24-3.29。
實施例5.6
1-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-1-基1-噠嗪-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸2-苯乙酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-1-基1(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(19%產(chǎn)率)。1H NMR (500 MHz, CDC13) S 7.92， 7.60， 7.64， 7.58， 7.37，7.13-7.24， 7.09， 3.96-4.03， 3.82-3.89， 3.40-3.56， 3.22-3.34， 2.86。
實施例5.7
1-(4-氟苯甲基)-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌溱-1-基1-噠溱-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸4-氟苯甲酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-l-基(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(56%產(chǎn)率)。，H匪R (500 MHz, CDC13) S 8.13, 7.78， 7.66， 7.60， 7.33，7.21， 7.09， 6.83， 4.50， 3.91-4.00， 3.73-3.80， 3.34-3.48， 3.05-3.22。 MS(ES+)附々503 (M+l)。
實施例5.8
卜丁基-3-(6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸丁酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基l(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(92%產(chǎn)率)。'H NMR (500 MHz, CDC13) S 7.84， 7.74， 7.63， 7.56， 7.36， 7.08,4.00-4.07， 3.88-3.94， 3.54-3.66, 3.42-3.46, 3.27-3.36， 1.51-1.57， 1.30-1.40，0.89。 MS (ES+) 451 (M+l)。
實施例5.9
1-環(huán)戊基-3-{6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-1-基噠嗪-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸環(huán)戊酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基l(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(91%產(chǎn)率)。!H NMR (500 MHz， DMSO-rf6) S 9.02， 7.82， 7.75， 7.65， 7.58, 7.51，7.34， 3.91-3.98， 3.67-3.80, 3.46-3.58， 3.36-3.44， 3.11-3.35， 1.80-1.88，1.46-1.67， 1.30-1.40。 MS (ES+)附々451 (M+l)。
實施例5.10
1-己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基歧喚-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸己酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基噠*-3-基)哌嗪-1-基l(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(50%產(chǎn)率)。JH匪R (300 MHz， CD3OD) S 7.83， 7.76， 7.69， 7.52， 7.44， 7.39，3.87-4.00， 3.66， 3.50， 3.25-3.43， 1.53-1.67， 1.28-1.48， 0.84-0.98, MS(ES+)附々479 (M+l)。
實施例5.11
1-庚基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸庚酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(46%產(chǎn)率)。!H NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.12， 7.82， 7.75， 7.65， 7.50-7.57，7.35， 3.69-3.80， 3.45-3.60， 3.38-3.43， 3.28-3.34， 3.20-3.26， 3.06-3.17，1.45， 1.15-1.28， 0.85。
實施例5.12
l-(3，4-二氯苯甲基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-
1-基-鈦噪-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸3，4-二氯苯甲酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)笨與[4-(6-氨基鈦溱-3-基)哌溱-l-基(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(44%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， DMSO-d6) S 9.38， 8.30， 7.85， 7.77，7.67， 7.59， 7.52-7.57， 7.39， 7.29， 4.38， 3.70-3.82， 3.50-3.62， 3.42-3.47,3.34-3.38， 3.23-3.29， 3.15-3.20。 MS (ES+)附々553 (M+l)。
實施例5.13
1-環(huán)己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基-峻溱-3-基}脲按照實施例5的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用異氰酸環(huán)己酯代替(2-異氰酸環(huán)丙酯基)苯與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(34%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， DMSO畫^) 5 9.05， 7.82， 7.74， 7.65， 7.55， 7.52，7.35， 3.69-3.79， 3.44-3.58， 3.35-3.42， 3.20-3.26， 3.11-3,18, 1.75-1.84，1.58-1.67， 1.47-1.55， 1.10-1.35。
實施例6
2-苯氧基-A46-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基I噠嗪-
3-基}乙酰胺的合成在0 。C下，向攪拌的[4-(6-氨基噠溱-3-基)-哌嗪-1-基卜(2-三氟曱基-苯基)甲酮(105 mg， 0.300 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入苯氧基乙酰氯(56 mg,0.32 mmol)，接著加入三乙胺(0.15 mL)。室溫攪拌混合物過夜。加入水，用乙酸乙酯(2xl5mL)萃取混合物。用稀HC1 、碳酸氫鈉和鹽水溶液連續(xù)洗滌合并的有機層，然后用Na2S04干燥、濃縮。將剩余物再次i^于少量二氯曱烷中，用柱色譜法純化。分離34%產(chǎn)率的標題化合物的白色固體(50 mg)。 & NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.28， 8.38， 7.75， 7.64， 7.56, 7.35， 7.04， 4.65， 4.01， 3.68， 3.34。
實施例6.1
2-苯基環(huán)丙烷羧酸(2-苯基環(huán)丙烷羰基){6-4-(2三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-基}酰胺和2-苯基環(huán)丙烷羧酸{6-4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-基}酰胺按照實施例6的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-苯基環(huán)丙烷碳酰氯代替苯氧基乙酰氯與4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-1-基(2-三氟甲基苯基)-曱酮反應(yīng)，從反應(yīng)中分離兩個化合物。用柱色鐠法分離2-苯基環(huán)丙烷羧酸(2-苯基環(huán)丙烷羰基){6-[4-(2三氟甲基苯曱?；?哌溱-1-基噠噪-3-基}酰胺，用EtOAc:己烷-40:60洗脫，得到白色粉末(20%產(chǎn)率)。^ NMR (300 MHz， CDC13) 5 7.73， 7.62， 7.54， 7.34，7.22, 7.16， 7.04, 6.84， 3.99， 3.82, 3.63， 3.28， 2.62， 2.31， 1.76， 1.38。 MS(ES+)附々640.3 (M+l)。用柱色譜法分離2-苯基環(huán)丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?哌喚-1-基噠溱-3-基}酰胺，用EtOAc:己烷-50:50洗脫，得到白色粉末(16%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， CDCb) 5 10.36，8.39， 7.76， 7.64， 7.57， 7.34， 7.18， 7.12， 3.92， 3.52， 3.37， 3.18， 2.64， 2.30，1.34。 MS (ES+)附々496.3 (M+l)。
實施例6.2
己酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基噠*-3-基}酰胺按照實施例6的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用己酰氯(hexyanoyl chloride)代替苯氧基乙酰氯與[4-(6-氨基噠喚-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟曱基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(30%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， CDC13) S 11.65， 8.62， 7.75， 7，65， 7.58，7.46-7.53， 7.37， 4.08， 3.88， 3.52-3.78， 3.30-3.40， 2.63， 1.72-1.79，1.24-1.40， 0.90。 MS (ES+) /m/z 449.7 (M+l)。
實施例6.3
4-氟-iV-(6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基-噠嗪-3-基}苯曱酰胺
按照實施例6的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用4-
氟苯甲酰氯代替苯氧基乙酰氯與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三
氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的淡黃色固體(62%產(chǎn)率)。^NMR (400 MHz， DMSO-《)5 7.78-7.85， 7.77, 7.66， 7.52， 7.44， 7.25-7.35
3.10-3.80。
實施例7
1{6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嚷-1-基1噠嗪-3-基}氨基甲酸丁酯的合成在0。C下，在三乙胺(0.313 mmol)的存在下，向攪拌的[4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-l-基j(2-三氟甲基-苯基)甲酮(100 mg， 0.285 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入氯甲酸正丁酯(0.285 mmol)。室溫攪拌得到的混合物24 h，然后用水(10 mL)淬滅。用水、飽和NaCl洗滌有機相，用MgS04干燥，真空濃縮得到想要的產(chǎn)物的白色固體(0*095 g， 74%產(chǎn)率)。^ NMR (500 MHz， CDC13) S 8.10， 7.73， 7.63， 7.55，
7.36， 7.04， 4.19， 3.96-4.02， 3.89-3.95， 3.61-3.66， 3.52-3.56， 3.32，1.64-1.70， 1.38-1.46， 0.95。
實施例7.1
{6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌溱-1-基噠溱-3-基}氨基甲酸丙酯按照實施例7的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用氯甲酸丙酯代替氯曱酸正丁酯與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌 嗪-l-基(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(72%產(chǎn)率)。^NMR (500 MHz, CDC13) S 8.10， 7.73， 7.62， 7.55， 7.37, 7.04， 4.14，3.96-4.02， 3.88-3.94， 3.61-3.66， 3.52-3.56， 3.32， 1.66-1.75， 0.98。 MS(ES+)附々438 (M+l)。
實施例7.2
{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-基}氨基甲酸異丁酯按照實施例7的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用氯甲酸2-曱基丙酯代替氯甲酸正丁酯與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪小基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(47%產(chǎn)率)。力匪R (500 MHz, CDC13) 5 8.09， 7.73， 7.65, 7.63， 7.55， 7.36， 7.043.96， 3.95-4.02， 3.88-3.94， 3.61-3.65， 3.52-3.56， 3.32， 1.94-2.04， 0.96。 MS(ES+) m/z 452 (M+l)。
實施例7.3{6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基1噠*-3-基}氨基甲酸乙酯按照實施例7的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用氯甲酸乙酯代替氯甲酸正丁酯與4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱小基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的淡黃色固體(35%產(chǎn)率)。^
匪R (300 MHz， DMS0畫^) S 10.30， 7.82-7.85, 7.76， 7.67， 7.52， 7.37，4.15， 3.15-3.85, 1.10。 MS (ES+)附々424 (M+l)。
實施例8
l-(3-環(huán)丙基丙基)-3- {6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-基}脲的合成將[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟曱基苯基)甲酮(200mg， 0.57 mmol)緩慢加到冰冷的l,l，-羰二咪唑(110 mg， 0.683 mmol)的無水二氯甲烷(15mL)溶液中。然后將溫度升至室溫，再攪拌反應(yīng)混合物4小時。然后將3-環(huán)丙基丙基胺(48.5 mg， 0.569 mmol)加到反應(yīng)混合物中，在氮氣下室溫攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌反應(yīng)混合物，濃縮，用快速柱色i瞽法純化，得到產(chǎn)物的白色固體(23mg， 8.5%產(chǎn)率)。&匪R (300 MHz, CDC13) S 10.2， 7.68-7.83， 7.72，7.65, 7.63， 7.55， 7.36， 7.04， 3.95-4.02， 3.83-3.95， 3.50-3.68, 3.40-3.50，3.26-3.38， 1.60-1.72， 1.17-1.30， 0.71-0.80， 0.44-0.50， -0.06-0.013。 MS(ES+) m/z 477 (M+l)。
實施例8.1
1-{6-[4-(2，6-二氟苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-基}-3-(3-甲基丁基)脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-甲基丁基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基l(2，5-二氟苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(27%產(chǎn)率)。匪R (300 MHz， CDC13) S 9.75， 7.68, 7.32-7.43， 7.07， 6.89-7.00，3.85-4.00， 3.25-3.75， 1.40-1.65， 0.89。 MS (ES+) hj/z 432.8 (M+l)。實施例8.2
1-環(huán)丙基曱基-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠溱-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用環(huán)丙基甲基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-1-基(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(50%產(chǎn)率)。力匪R (400 MHz， CDC13) 5 7.80-7.54， 7.37， 7.09， 4.07-3.18， 1.12-0.98，0.52-0.46, 0.27-0.22。 MS (ES+)附々449.9 (M+l)。
實施例8.3
l-(3，3-二曱基丁基)-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-
1-基噠溱-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3,3-二甲基丁基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(56%產(chǎn)率)。，H NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.04-7.54， 7.37， 7.09, 4.08-3.16，1.52-1.44， 0.88。 MS (ES+)附々479.3 (M+l)。
實施例8.4
l-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-
1-基噠嗪-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-環(huán)丙基乙基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的黃色固體(65%產(chǎn)率)。m.p. >300。C。 NMR (300 MHz, CDC13) §7.73， 7.62, 7.55， 7.36，7.07, 4.04-7.00， 3.94-3.89， 3.64-3.56， 3.47-3,45， 3.40-3,32, 1.46，0.69-0.66， 0.47-0.38， 0.06-0.00。 MS (ES+)附々463 (M+l)。
實施例8.5
l-(2-異丙氧基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-
1211-基噠,-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-異丙氧基乙基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-1-基I(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的黃色固體(15%產(chǎn)率)。m.p.>300 。C。 ！H NMR (300 MHz, CDC13) 57.69， 7.60-7.56， 7.51，7.35， 3.98-3.92， 3.74-3.64， 3.45-3.44， 3.38-3.19， 3.09-2.97, 2.95-2.86，2.84-2.77， 2.00-1.74， 1.77-1.74， 1.38。 MS (ES+) iw/z 470 (M十l)。
實施例8.6
l-(3-羥基-4，4-二曱基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?-
哌溱-1-基1噠噪-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-羥基_4，4-二甲基戊基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌溱-l-基I(2-三氟甲基苯基)-曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的黃色固體(32%產(chǎn)率)。m.p. 218-221 。C。 MS (ES+)附々470 (M+l)。
實施例8.7
l-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{6-[4-(2-氟-6-三氟曱基苯甲?；?-哌嗪-1-基噠嗪-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-環(huán)丙基乙基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-氟-6-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(48%產(chǎn)率)。&匪R (400 MHz， CDC13) S 8.14, 7.58-7.54， 7.43，7.38-7.34， 7.10-7.05， 4.01-3.94， 3.58-3.32， 1.46， 0.72-0.67， 0.45-0.39，0.08-0.02。
實施例8.8
l-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-哌溱-1-基1噠溱-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-環(huán)丙基乙基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基I(5-氟-2-三氟甲基苯基)-曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(30%產(chǎn)率)。'H匪R (400 MHz, CDC13) S 8.30， 7.76-7.71, 7.23，7.10-7.06， 4.00-3.97， 3.91-3.87， 3.65-3.45, 3.88-3.40， 1.26-1.24， 0.74-0.68，0.44-0.43， 0.05-0.04。
實施例8.9
l-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{6-[4-(2，6-二氟苯曱酰基)哌嗪-1-基-噠嗪-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-環(huán)丙基乙基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基(2，6-二氟苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(14.1%產(chǎn)率)。^ NMR (400 MHz, CDC13) S 9.16， 7.89， 7.62-7.52， 7.37， 7.26-7.21，3.81-3.78， 3.58-3.52， 3.44-3.37， 3.32-3.28， 3.24-3.18， 1.36， 0.70-0.65，0.42-0.37， 0.07-0.03。
實施例8.10
l-(3-環(huán)丙基丙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?-哌溱小基噠嗪-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮代替[4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-l-基(5-氟-2-三氟甲基苯基)曱酮與3-環(huán)丙基丙基胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(15%產(chǎn)率)。力NMR (400 MHz，CDC13) 8.32-8.31， 7.76-7.73， 7.76-7.73， 7,25-7.22， 7.13-7.06，
4.14-3.98, 3.95-3.85， 3.68-3.52， 3.40-3.32， 1.70-1.60， 1.28-1.21, 0.65-0.620.40-0.36， 0.03-0.02。
實施例8.11.
1-(4-曱基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-基}脲按照實施例8的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用4-曱基戊基胺代替3-環(huán)丙基丙基胺與[4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-1-基(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(0.039 g, 29%產(chǎn)率)。&匪R (300 MHz, CDC13) 5 10.7-10.2， 7.85-7.77， 7.73， 7.65-7.5，
7.35， 7.1-7.07， 4.08-3.95， 3.94-3.83， 3.64-3.52， 3.48-3,38, 3.35-3.21,1.6-1.45， 1.25-1.12， 0.83。 13C匪R (75 MHz， CDC13) ( 167.5， 156.8，
155.8， 151.7， 134.4, 132.3， 129.4， 127.2， 126.8， 126.7， 125.4， 121.8， 121.3，118.4， 46.4， 46.02， 45.8， 40.3， 36.1, 28.3， 27.8， 22.5。 MS (ES+) m/z 479.4(M+l)。
實施例9
6-[4-(2,5-二氯苯甲酰基)哌溱-1-基噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成室溫攪拌6-哌嚷-l-基-噠噪-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺(0.255mmol)、 2，5-二氯苯曱酸(0.31 mmol)、 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.01十一碳-7-烯(0.51 mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.31 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物15分鐘。然后加入l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.31 mmol)。室溫攪拌混合物過夜，然后用EtOAc (50 mL)稀釋，用飽和NaHC03水溶液(2 x 20 mL)和鹽水(2 x 20 mL)洗滌。用無水Na2S04干燥有機萃取物，濃縮，用急驟色語法純化得到標題化合物的白色固體(102 mg， 89 %產(chǎn)率)。1H醒R (500 MHz， CDC13) ( 8.07,7.85, 7.32-7.40， 7.01， 4.01-4.08， 3.77-3.93， 3.35-3.55， 1.65-1.75， 1.52，0.94。 MS(ES+)/w々450(M)。
實施例9.1
6- [4-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(53%產(chǎn)率)。m.p. 128-130oC。 ^匪R (500 MHz, CDC13) 5 8.08， 7.99， 7.01，6.15， 3.89-3.94)， 3.77-3.82， 3.52-3.60, 2.39， 1.52， 0.71-0.80, 0.45-0.49，0.08-0.13。 MS(ES+)附々452 (M+1)。
實施例9.2
6-[4-(2-氯吡啶-3-羰基)哌溱-l-基噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氯吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(44%產(chǎn)率)。^NMR(500 MHz, CDC13) S 8.50， 8.08， 7.99， 7.71， 7.37， 7.02， 4.05-4.13,3.78-3.95， 3.34-3.60， 1.51， 0.71-0.80， 0.45-0.49， 0.08-0.12。 MS (ES+)附/z415(M+l)。
實施例9.3
6-[4-(2-甲基-5-三氟曱基噍唑-4-羰基)哌嗪-1-基-鈦溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-甲基-5-三氟甲基噴、唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-歧噪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(58%產(chǎn)率)。力匪R (300 MHz， CDC13) S 8.05， 7.98, 6.99， 3.75-3.95， 3.50-3.59，2.55， 1.51， 0.71-0.80， 0.45-0.49， 0.06-0.12。 MS (ES+) 453 (M+l)。
實施例9.4
6-[4-(2，6-二氯吡啶-3-羰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2,6-二氯吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(19%產(chǎn)率)。&NMR (300 MHz, CDC13) S 8.06， 7.97， 7.65， 737， 7.01， 3.70-4.10，3.29-3.61， 1.52， 0.68-0.80， 0.42-0.49， 0.06-0.13。 MS (ES+)附々449 (M).
實施例9.5
6-4-(1-苯甲基-5-三氟甲基-1樂1，2，3三唑-4-羰基)-哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用1-苯甲基-5-三氟曱基-l好-[l，2，3]三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-1-基-噠*-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(32%產(chǎn)率)。& NMR (300 MHz， DMSO誦A) S 8.03, 7.81， 7.33-7.27，6.86, 5.92， 5.39， 3.71, 3.47， 3.05， 2.63， 2.43， 1.65， 1.48， 0.92。 MS (ES+)附々531.2 (M+l)。
實施例9.6
6-[4-(3-苯甲基-5-三氟曱基-3仏[1，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-苯甲基-5-三氟甲基-3好-[l，2，3三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯曱酸與6-哌漆-l-基-歧溱-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末37%產(chǎn)率)。& NMR (300 MHz， DMSO-rf6) 5 8.04， 7.83， 7.36， 7.28，6.99， 5.69， 3.94， 3.84， 3.70， 3.46， 1.75-1.61， 1.49， 0.91。 MS (ES+)附/z531.2 (M+l)。
實施例9.7
6-[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2好-1，2，3三唑-4-羰基)哌溱-1 -基噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-甲基-5-三氟甲基-2仏[l，2，3I三唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-1-基-鈦,-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(15%產(chǎn)率)。& NMR (300 MHz， DMSO國^) S 8.05， 7.83, 7.00， 4.28，3.97-3.67， 3.51-3.45， 1.75-1.68， 1.49， 0.92。 MS (ES+)附々455.2 (M+l)。
實施例9.8
6-[4-(5-三氟甲基-3好-咪唑-4-羰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-三氟甲基-3〃-咪唑-4-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌*-1-基噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(48%產(chǎn)率)。
ifi[醒R (300 MHz， DMSO-A) S 8.03， 7.86， 7.70， 6.99， 3.80， 3.46,1.75-1.62， 1.48， 0.92。 MS (ES+)附々440.2 (M+l)。
實施例9.9
6-[4-(2-曱磺酰基苯甲酰基)哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-曱磺?；郊姿岽?，5-二氯苯甲酸與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(97%產(chǎn)率)。iHNMR(400 MHz, CDC13) 5 8.11， 8.03， 7.85， 7.74-7.62， 7.38， 4.32-3.33， 3.27，1.73-1.62， 1.52-1.46， 0.94。 MS (ES+)附々484.3 (M+l)。
實施例9.10
6-[4-(2，2-二曱基丁酰)哌嗪-l-基I噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2,2-二甲基丁酸代替2，5-二氯苯曱酸與6-哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(46%產(chǎn)率)。NMR(300 MHz, CDC13) ( 8.05， 8.01， 6.98， 3.86-3.73， 3.57， 1.68,1.52， 0.92，0.80-0.72， 0.49-0.45， 0.14-0.08。 MS (ES+) m/z 374.3 (M+l)。
實施例9.11
6-[4-(2，2-二甲基戊?；?哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2,2-二甲基戊酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基 乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(61%產(chǎn)率)。1H NMR (300MHz， CDC13) ( 8.05, 7.96， 6.98， 3.85-3.72, 3.56， 1.64-1.45， 1.23， 0.96， 0.82-0.62， 0.49-0.45， 0.12-0.07。 MS (ES+) m/z 388.2 (M+l)。
實施例9.12
6一[4-(5-氟-2-甲氧基苯曱酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸 (2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氟-2-甲氧基苯曱酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪小基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)-酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(61%產(chǎn)率)。力 NMR (300 MHz, CDC13) S 8.03， 7.96， 7.10-6.98， 6.86-6.84， 4.03-3.37， 1.51, 0.80-0.72， 0.49-0.44, 0.15-0.10。 MS (ES+)附々428.1 (M+l)。
實施例9.13
6-4-(2-二甲氨基苯甲酰基)哌漆-l-基噠療-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-二曱氨基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán) 丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(61%產(chǎn)率)。 NMR (300 MHz, CDC13) S 8.04， 7.96， 7.36-7.25, 7.05-6.94， 4,17-3.40， 2.80, 1.51, 0.80-0.73， 0.47-0.42， 0.12-0.07.
實施例9.14
6-[4-(2-氯-5-二曱氨基苯曱酰基)哌溱-l-基l噠嗪-3-羧酸
(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氯-5-二甲氨基苯曱酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠溱-3-羧酸 (2-環(huán)丙基乙基)-酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(53%產(chǎn)率)。tH NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.04， 7.96， 7.39， 6.94， 6.66， 6.55， 4.14-3.32， 2.93， 1.52, 0.75-0.69， 0.48-0.42， 0.11-0.05。 MS (ES+)附々 457.4 (M+l)。
實施例9.15
6-[4-(2，5-二曱基苯甲?；?哌嚷-l-基噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2，5-二甲基苯甲酸代替2,5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙 基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(56%產(chǎn)率)。iHNMR (300 MHz， CDC13) ( 8.05， 7.96， 7.16-7.11， 7.03-6.97, 4.12-3.67， 2.23， 2.22， 1.52， 0.82-0.69， 0.48-0.42， 0.11-0.05。 MS (ES+) m/z 408.3 (M+l)。
實施例9.16
6-[4-(2，5-二氯苯甲?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2，5-二氯苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪小基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基 乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(56%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.05， 7.96， 7.38-7.30， 6.97， 4.12-3.23， 1.50， 0,80-0.67， 0.51-0.38， 0.16-0.06。 MS (ES+) m/z 448.2 (M+l)。
實施例9.17
6-[4-(1-甲基-lH-吡咯-2-羰基)哌噪-l-基噠嘹-3-羧酸 (2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用1-甲基-lH-吡咯-2-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸 (2-環(huán)丙基乙基)-酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(51.8%產(chǎn)率)。 1H NMR (500 MHz, CDC13) ( 8.07， 8.01， 7.00， 6.75， 6.40， 6.12， 4.00-3.80， 3.58， 1.52, 0.76， 0.48， 0.10。 MS (ES+) w/z 383 (M+l)。實施例9.18
6-[4-(4，4，4-三氟丁-2-烯?；?哌嗪-l-基l噠嗪-3-羧酸 (2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 4，4，4-三氟丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嚷-3-羧酸 (2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(19.6%產(chǎn)率)。
畫R (500 MHz， CDC13) S 8.09， 8.00， 7.00， 6.81， 3.96-3.88， 3.78, 3.57, 1.53, 0.76， 0.48， 0.10。 MS (ES+)柳々398 (M+l)。
實施例9.19
6-[4-(l-羥基環(huán)丙烷羰基)哌噪-l-基噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用1-羥基環(huán)丙烷羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán) 丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(53.4%產(chǎn)率)。力 NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.07， 8.03， 7.01， 3.98-3.73， 3.58， 1.53， 1.16， 1.02， 0.76, 0.48， 0.10。 MS (ES+) im/z 360 (M+l)。
實施例9.20
6-4-(4，4，4-三氟-3-羥基-3-三氟甲基丁酰)哌嗪-l-基j噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 4，4，4-三氟-3-羥基-3-三氟曱基丁酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-1-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末 (45.6%產(chǎn)率)。力匪R (300 MHz， CDC13) 5 8.08， 8.03， 7.98， 7.00， 3.95-3.71， 3.56， 2.89， 1.55， 0.75， 0.48， 0.10。 13C謹R (CDC13) 5 168.5， 162.8， 159.8， 145.8， 127.3， 112.5， 45.5， 44.5， 44.1， 41.3， 39.7， 34.5， 27.2， 8.6， 4.2。 MS (ES+)附々484 (M+l)。
實施例9.216-[4畫(4,4，4-三氟畫3畫羥基畫3-甲基丁酰)哌溱-l-基l-歧溱誦 3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基丁酸代替2，5-二氯苯曱酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪 -3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(50.1% 產(chǎn)率)。力匪R (300 MHz, CDC13) 5 8.07， 7.96， 6.98， 6.23， 4.05-3.52， 2.90， 2.47， 1.53-1.43， 0.76， 0.46， 0.09。 MS (ES+) m々430 (M+l)。
實施例9.22
6-(4-環(huán)丁烷羰基哌溱-l-基)噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用4-環(huán)丁烷羧酸代替2，5-二氯苯曱酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基 乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(45.6%產(chǎn)率)。^ NMR (300 MHz， CDC13) S 8.03， 7.97， 6.97， 3.82-3.64， 3.57-3.49， 3.26， 2.43-2.27， 2.22-2.05 2.02-1.81， 1.50， 0.75， 0.46， 0.08。 MS (ES+)附々358 (M+l)。
實施例9.23
6-[4-(2-三氟曱基環(huán)丙烷羰基)哌嗪-l-基-喊溱-3-羧酸
(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是#^據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-三氟甲基環(huán)丙烷羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-1-基-歧*-3-羧酸 (2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(30.9%產(chǎn)率)。 力NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.03, 7.98， 7.00， 3.97-3.57， 2.20， 1.65， 1.50， 1.26， 0.75， 0.46， 0.09。 MS (ES+)附々412 (M+l)。
實施例9.24
6-[4-(4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 4，4，4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌溱-l-基-噠 ,-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末 (45.4%產(chǎn)率)。& NMR (CDC13) 5 8.07， 7.97， 7.10， 7.01, 3.87-3.74， 3.58-3.50， 1.54-1.47, 0.78-0.68， 0.48-0.42， 0.10-0.05。 13C NMR (CDC13) S 162.8， 161,1, 159.8， 145.8， 135.2， 135.1， 127.3， 124.5， 112.7， 45.5， 44.4， 44.3， 40.9， 39.7， 34.5， 8.6， 4.2。 MS (ES+)附々466 (M+1)。
實施例9.25
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基噠溱-3-羧酸環(huán)丁基曱酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-三氟甲基苯曱酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸環(huán)丁 基甲酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(45.0%產(chǎn)率)。iHNMR (CDC13) S 8.04， 7.83， 7.72， 7.64-7.51， 7.32, 7.00， 4.10-4.01， 3.90-3.66， 3.49-3.27， 2,63-2.47， 2.11-1.67。 13C匪R (CDC13) S 167.7， 162.9， 159.8, 145.4， 134.2， 132.4, 129.6， 127.4， 126.9， 126.8， 125.4， 121.8， 112.8， 46.4， 44.6， 41.2， 35.1, 25.7， 18.3。 MS (ES+)附々448 (M+l)。
實施例9.26
6-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基哌嗪-1-基}噠嗪-3-羧酸
(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用(2-三氟甲基苯基)乙酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)-酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(78.7%產(chǎn)率)。
NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.03， 7.97, 7.67-7.64， 7.53-7.48， 7.39-7.35 6.96， 3.91， 3.87-3.67， 3.66-3.6， 3.58-3.51， 1.53-1.46， 0.78-0.64， 0.48-0.42， 0.10-0.06。 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 168.8， 162.9， 159.9, 145.3， 133.2， 132.0， 131.5， 128.5， 128.2， 127.2， 127.0， 126.3， 126.2， 125.5， 112.3 45.0， 44.7， 44.2， 41.2， 39.6， 37.13， 37.11， 34.4， 8.6， 4.2。 MS (ES+) w々462.2 (M+l)。
實施例9.27
6-[4-(2-氰基苯甲?；?哌嘹-l-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氰基苯甲酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基 乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(25.8%產(chǎn)率)。1HNMR (300 MHz, CDC13) S 8.05， 7.97， 7.76-7.72， 7.69-7.66， 7.58-7.55, 7.53-7.43， 6.99， 4.3-3.94， 3.88-3.85， 3.58-3.51， 1.49, 0.78-0.65， 0.48-0.37， 0.16-0.02。 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 166.5， 162.8， 159.9， 145.3， 139.3， 133.3， 133.04， 129.9， 127.6， 127.03， 116.8, 112.4, 109.9， 46.4， 44.7， 44.6， 41.6， 39.6， 34.4， 8.6, 4,1。 MS (ES+) zw/z 405.2 (M+l)。
實施例9.28
6-[4-(4-三氟甲基吡啶-3-羰基)哌溱-1-基噠嗪-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用4-三氟甲基吡啶-3-羧酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸 (3-曱基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(69%產(chǎn)率)。^ NMR (300 MHz, CDC13) S 8.87， 8.69， 8.05， 7.82， 7.62， 7.00, 4.10-3.69, 3.51-3.44， 3.38-3.35， 1.75-1.61， 1.52-1.45， 0.90。 MS (ES+)附々451.3 (M+l)。
實施例9.29
6-[4-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯?；?哌嗪-1-基-噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯酸代替2，5-二氯苯甲酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪 -3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(62%產(chǎn) 率)。NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.05， 7.83， 7.00， 6.55， 3.86 3.83，3.80-3.73， 3.62-3.60， 3.48， 2.01， 1.75-1.62， 1.49， 0.92。 MS (ES+) m/z 414.4 (M+l)。
實施例9.30
6-[4-(l-三氟甲基環(huán)丙烷羰基)哌溱畫l-基誦歧t3畫羧酸(3誦甲基丁基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用1-三氟曱基環(huán)丙烷羧酸與6-P底溱-l-基-鈦喚-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺反應(yīng)， 得到標題化合物的白色粉末(72%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz, CDC13) (8.05， 7.83， 6.98， 3.卯-3.80， 3.48， 1.66， 1.48， 1.39-1.35， 1.18-1.14， 0.92。 MS (ES+) m/z 414.2 (M+l)。
實施例9.31
6-[4-(吡吱-2-羰基)哌喚-1-基1歧#~3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用吡啶 -2-羧酸與6-派溱-l-基-歧溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化 合物的白色粉末(70%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.60-8.58， 8.03， 7.98， 7.86-7.79， 7.73-7.71， 7.39-7.35， 6.98， 3.96-3.83， 3.54， 1.50， 0,78-0.69， 0.47-0.41， 0.08-0.05。 MS (ES+) m/z 381.2 (M+l)。
實施例9.32
6- [4-(2-三氟曱基呋喃-3-^J^)哌t 1-基歧溱-3-羧酸-(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例9的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-三氟甲基呋喃-3-羧酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(71%產(chǎn)率)。& NMR (300 MHz， CDC13) 8 8.04, 7.96， 7.56， 7.00， 6.54， 3.9-3.7， 3.6-3.5, 1.49， 0.79-0.66， 0.47-0.41， 0.09-0.04。 13C NMR (300 MHz, CDC13) S 161.78， 160.01， 145.60， 145.05， 138.14， 137.57， 127,15， 121.74， 120.54， 112.54, 110.88， 46.33， 44.59， 41.43， 39.67， 34.52， 8.64， 4.23。 MS (ES+) w/z 438.2
134實施例10
6-[4-(5-三氟甲基-3好-[1，2,3三唑-4-羰基)哌溱-1-基]-噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 將6-4-(3-苯甲基-5-三氟甲基-3樂[l，2，31三唑-4-羰基)哌嗪-l-基
噠噪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.4 g， 0.75 mmol)溶于10 mL MeOH， 加入3滴乙酸和0.2 g 10% Pd/C。將反應(yīng)混合物置于室溫下常壓H2 下過夜。過濾后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用3mLEtOH使剩余物重結(jié) 晶得到120 mg (36%產(chǎn)率)6-4-(5-三氟甲基-3好-[l,2,3三唑-4-羰基)-哌 瘵標l-基噠噪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的白色粉末。& NMR (500 MHz， 丙酉同-rf》5 8.18， 7.91， 7.32， 3.92-3.72， 3.45， 1.67， 1.52， 0.92.
實施例11
6-[4-(2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸-(3-甲基丁基)酰胺的合成 攪拌6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.255 mmol)、 2-三氟甲基苯曱基氯(0.255 mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-埽(0.77 mmol)的混合物，60。C加熱過夜。用EtOAc (100 mL)將反應(yīng) 混合物稀釋十倍，用飽和NaHC03水溶液(2 x 20 mL)和鹽水(2 x 20 mL) 洗滌。用無水Na2SO4干燥有機層，濃縮，用急驟色譜法純化得到標 題化合物的白色固體(80 mg， 72 %產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz， CDC13) S 8.00， 7.86， 7.82， 7.65， 7.55， 7.37， 6.95, 3,74-3.79， 3.73， 3.46-3.52, 2.62， 1.65-1.76， 1.52， 0.94。 MS (ES+)挑々436 (M+l)。
實施例11.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 6-哌臻-l-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺代替6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺與2-三氟曱基苯甲基氯反應(yīng)，得到標題化合物 的白色固體(32%產(chǎn)率)。m.p. 106-108。C。力醒R (500 MHz, CDC13) S 7.97-8.04， 7.83， 7.65， 7.55， 7.37， 6.96， 3.77， 3.73， 3.56, 2.63， 1.52， 0.71-0.80, 0.45-0.49， 0.08-0.13。 MS (ES+)附々434 (M+l)。
實施例11.2
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸-
(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯與6-哌嗪-l-基-噠 溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(40% 產(chǎn)率)。^匪R (300 MHz， CDC13) 5 7.95-8.01， 7.57-7.68， 7.04， 6.95， 3.79， 3.71， 3.56， 2.64, 1.51， 0.68-0.82， 0.43-0.51， 0.06-0.13。 MS (ES+) 附々452 (M+l)。
實施例11.3
6-4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲基)-哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸-
(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 4-氟-2-三氟曱基苯甲基氯代替2-三氟曱基苯曱基氯與6-哌嗪-1-基噠 溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(38% 產(chǎn)率)。&匪R (300 MHz， CDC13) S 7.96-8.04， 7.81, 7.36, 7.20-7.29， 6.96， 3.76, 3.68， 3.56， 2.61， 1.51， 0.68-0.84， 0.43-0.51, 0.06-0.13。 MS (ES+)附々452 (M+l)。
實施例11.4
6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲基)哌噪-1-基碳喚-3-羧酸-
o環(huán)丙基乙基)酰胺
按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氯-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯與6-哌溱-l-基-噠 嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(48% 產(chǎn)率)。力匪R (300 MHz， CDCl3) 5 7.96-8.05， 7.87， 7.58， 7.34， 6.97， 3.80， 3.70， 3.56， 2.64， 1.53， 1.51， 0.70-0.83， 0.43-0.51， 0.07-0.13。 MS (ES+)附々468 (M+l)。
實施例11.5
6-[4-(2-氯-4-氟苯甲基)哌嗓-l-基噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 2-氯-4-氟苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧 酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(26%產(chǎn)率)。 ifi[ NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.92-8.03， 7.38-7.50， 7.06-7.14， 6.88-7.03， 3.68-3.78， 3.62， 3.46-3.58， 2.55-2.69， 1.42-1.54， 0.68-0.80， 0.40-0.49， 0.02-0.13。 MS(ES+)附々418(M+1)。
實施例11.6
6-[4-(2，5-二氯苯甲基)哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 2，5-二氯苯甲基氯代替'2-三氟甲基苯曱基氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧 酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(43%產(chǎn)率)。 力NMR (300 MHz, CDC13) S 7.96-8.04, 7.53， 7.16-7.33， 6.96， 3.75-3.84， 3.64, 3.56， 2.62-2.70， 1.53， 1.51， 0.70-0.83， 0.43-0.51， 0.06-0.13。 MS (ES+)附々434 (M).
實施例11.7
6_[4_(5_氟_2-三氟甲基苯甲基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺 按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯與6-哌嗪-l-基-噠 嗓-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(34%產(chǎn)率)。力匪R (300 MHz， CDC13) S 8，02， 7.82-7.92， 7.57-7.68， 7.00-7.09， 6.96， 3.79， 3.71， 3.50， 2.64， 1.64-1.78， 1.51， 0.94。 MS (ES+)附々454 (M+l)。
實施例11.8
6-[4-(2，4-二氯苯甲基)-哌溱-l-基]噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 2,4-二氯苯曱基氯代替2-三氟曱基笨甲基氯與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧 酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的淡黃色固體(75%產(chǎn) 率)。!H NMR (300 MHz， CDC13) 5 7.95-8.02， 7.44， 7.38， 7.23， 6.93, 3.70-3.77， 3.60-3.63， 3.54， 2.60-2.65， 1.50， 0.74， 0.45， 0.08。 MS (ES+) 附々434 (M+l)。
實施例11.9
6_[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲基)哌溱-1-基噠嗪-3-羧酸-
(3-環(huán)丙基丙基)酰胺 按照實施例11的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 5-氟-2-三氟甲基苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯與6-哌嗪-l-基-噠 溱-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的淡黃色固體 (34%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， CDC13) ( 7.98， 7.88， 7.55-7.65， 7.2， 6.93， 3.68-3.85， 3.50， 2.60， 1.70， 1.25， 0.65， 0.40， 0.09。 MS (ES+) m/z 466 (M+l)。
實施例11.10 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯曱酰基)哌溱-l-基l喊噪-3-羧酸戊-4-烯酰胺的合成 按照實施例11的方法，只《_根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用5-氟-2-(三氟曱基)苯甲基氯代替2-三氟甲基苯甲基氯與6-派#~1-基峻溱陽3-羧酸戊4-烯酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(17.3%產(chǎn)率)。1H匪R (300 MHz, CDC13) ( 7.99， 7.92， 7.77， 7.27， 7.11， 7.00， 5.91-5.78, 5.09-4.95， 4.08-3.65, 3.47-3.27， 2.18-2.11， 1.75-1.65。 13C NMR (300 MHz, CDC13) 5 166.1， 165.7， 162.9， 162.7， 160.2， 145.5， 138.0， 129.3， 129.6， 129.5， 116.7， 114.9， 114.8， 114.6， 112.4， 46.3， 44.4， 41.2， 38.7， 31.1， 28.9。 MS (ES+)附々466.3 (M十l)。
實施例12
6-4-(2-氨基苯甲?；?哌溱-l-基l噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 用10 mg 10% Pd/C作為催化劑，在1大氣壓下室溫使6-[4-(2-硝基苯曱?；?哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(3-曱基-丁基)酰胺(100 mg， 0.235 mmol)氬化24小時。通過珪藻土餅塊過濾混合物。濃縮濾液， 用急驟色譜法(乙酸乙酯)純化得到白色固體(83%產(chǎn)率)。NMR (500 MHz, CDC13) S 8.05， 7.86， 7.19-7.23， 7.10-7.13， 6.99， 4.40， 3.74-3.88， 3.50， 1.65-1.75， 1.52， 0.94。 MS (ES+)附々397 (M+l)。
實施例13
{6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-基}-氨基曱酸3，3-二甲基丁酯的合成 向[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基-苯基)曱酮(200 mg， 0.57 mmol)的10 mL 二噁烷溶液中加入氯甲酸三氯甲酯(112.7 mg，0.57mmo1)，室溫攪拌。30分鐘后加入3，3-二甲基丁-1-醇(175.5 mg, 1.71 mmol)和三乙胺(57.6 mg， 0.57 mmol)，溫度升至80 。C。在 N2下攪拌混合物3h，然后濃縮。將剩余物溶于二氯甲烷(100 mL)， 用1 N HC1 (2 x 20 mL)、飽和NaHC03 (2 x 20 mL)、最后用鹽水(2 x 20 mL)洗滌。用無水Na^04干燥合并的有機萃取物，濃縮，然后用柱色
鐠法純化，用己烷乙酸乙酯(l:2)洗脫。得到產(chǎn)物的白色固體(30mg, 11%產(chǎn)率)。^ NMR (300 MHz, DMS0-</6) S 10.38， 7.89， 7.83， 7.77， 7.67 7.54， 7.47， 4.14， 3.10-3.90， 1.55， 0.95。實施例13.1
{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基1噠*-3-基}-氨基甲酸2-環(huán)丙基乙酯 按照實施例13的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 2-環(huán)丙基乙醇代替3，3-二甲基丁-1-醇與4-(6-氨基噠溱-3-基)哌溱-1-基l(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(8.3%產(chǎn) 率)。& NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.11， 7.73， 7.65， 7.63， 7.55， 7.36， 7.04， 4.25， 3.95-4.02, 3.88-3.94， 3.61-3.65， 3.52-3.56， 3.32， 1.58， 0.71-0.80， 0.44-0.50， 0.05-0.013。 MS (ES+) /m/z 464 (M+l)。
實施例14
6- [4-(4，4,4-三氟-2-甲基丁酰)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 室溫攪拌6-哌溱-l-基-噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的TFA鹽 (100 mg， 0.25 mmol)、 4，4，4-三氟畫2-甲基丁酸(47.8 mg， 0.31 mmol)、 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯(77.8 mg， 0.51 mmol)和1-羥基-苯 并三唑水合物(41.4 mg， 0.31 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物15分 鐘。將l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(47.6 mg， 0.31 mmol)加到 該溶液中。室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋， 用飽和NaHC03水溶液(2 x 20 mL)、最后用鹽水(2 x 20 mL)洗滌。用 Na2S04干燥有機萃取物，濃縮，然后用柱色譜法純化，用己烷乙 酸乙酯(l:2)洗脫。得到產(chǎn)物的白色鱗狀固體(80mg，"。/。產(chǎn)率)。ifit NMR (300 MHz， CDC13) S 8.07， 7.85， 7.01， 3.60-4.00， 3.50, 3.15， 2.80， 2.21， 1.70， 1.50， 1.25， 0.95。 MS (ES+)附々416 (M+l)。
實施例14.1
6-4-(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺 按照實施例14的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色鱗狀固體(63% 產(chǎn)率)。NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.07， 7.85， 7.00， 3.69-3.98， 3.67, 3.50， 3.00， 2.71， 2.35， 1.70， 1.50， 1.20， 0.95。 MS (ES+)附々415 (M+l)。
實施例14.2
6-[4-(4，4，4-三氟丁酰)哌溱-l-基I噠溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺 按照實施例14的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 4，4，4-三氟丁酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸與6-哌溱-l-基-噠溱-3-羧酸 (3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色鱗狀固體(49%產(chǎn)率)。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.07， 7.85， 7.00， 3.91， 3.82， 3.72， 3.67， 3.50， 2.50-2.67， 1.70， 1.50, 0.95。 MS (ES+) m/z 402 (M+l)。
實施例14.3
6-[4-(6-氯吡啶-2-羰基)哌溱-l-基噠漆-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺 按照實施例14的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 6-氯吡啶-2-羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸與6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧 酸(3-甲基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色鱗狀固體(12%產(chǎn) 率)。力NMR (300 MHz, CDC13) S 8.05， 7.87， 7.82， 7.70， 7.43， 7.00， 3.80-4.00， 3,50， 1.70， 1.53， 0.95。 MS (ES+) m/z 417 (M+l)。
實施例14.4
6-4-(2-甲基環(huán)己烷羰基)哌溱-l-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺 按照實施例14的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用 2-甲基環(huán)己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸與6-哌溱-1-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(60%產(chǎn) 率)。力NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.08， 8.00， 7.00， 3.50-4.00， 2.70， 2.05， 1.20-1.卯，0.90， 0.75， 0.45， 0.10。 MS (ES+) m/z 400 (M+l)。實施例14.5
6- [4-(3-甲基環(huán)己烷羰基)哌溱-1 -基l噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例14的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用
3- 甲基環(huán)己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸與6-哌嗪小基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(27%產(chǎn)率)。！H NMR (300 MHz， CDC13) ( 8.06， 7.99， 6.99， 3.89， 3.79，3.65-3.72， 3.56， 2.55， 1.20-1.86， 0.99， 0.92， 0.75， 0.47， 0.10。 MS (ES+)m/z 400 (M+l)。
實施例14.6
6-[4-(4-曱基環(huán)己烷羰基)哌溱-l-基]噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例14的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用
4- 甲基環(huán)己烷羧酸代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸與6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(43%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.07， 7.09， 7.05, 3.89， 3.79， 3.64-3.70，3.56， 2.40-2.60， 1.65-1.88， 1.50-1.62， 0,99， 0.91， 0.75， 0.48， 0.10。 MS(ES+) m/z 400 (M+l)。
實施例14.7
2-{4-[6-(2-環(huán)丙基乙氨甲?；?噠溱-3-基哌嗪-1-羰基}苯甲酸甲酯按照實施例14的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用苯二甲酸一甲酯代替4，4，4-三氟-2-甲基丁酸與6-哌溱-l-基-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的淡黃色固體(97%產(chǎn)率)。1H醒R (300 MHz, CDC13) ( 8.02-8.06, 7.96， 7.88， 7.60， 7.48，7.30， 6.98, 3.72-4.02， 3.54， 3.33， 1.49， 0.74， 0.45， 0.08。 MS (ES+) m/z438 (M+l)。
實施例14.8
6-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰)哌漆-l-基l歧溱-按照實施例14的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸代替4，4，4-三氟-2-曱基丁酸與6-哌嗪-1-基_噠溱_3_羧酸(3-曱基丁基)酰胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(55%產(chǎn)率)。m.p. 181畫183。C。 ^匪R (300 MHz, CDC13) S 8.07， 7.98,7.01， 4.86， 3.92-3.81, 3.55， 1.74， 1.51， 0.81-0.68， 0.46， 0.09。 13C NMR(75 MHz， CDC13) S 167.2， 163.1， 160.0， 145.4， 127.1， 126.3， 122.5， 112.5.76.8-75.6 (q, /= 117 Hz， C-19F)， 44.6， 39.7， 35.3， 20.5， 8.5， 4.8。 MS(ES+)附々416 (M+l)。
實施例15
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-l-基]歧溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺的合成向6-氯噠漆-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺(58 mg， 0.24 mmol)10 mL DMF溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯(0.109 g)、哌嗪-l-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮(86.7 mg， 0.33 mmol)和Bu4NI (4 mg，0.01 mmol)。 80。C加熱混合物過夜。力口入7jc，用乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取混合物。用稀HC1洗滌有機萃取物，接著用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥，并濃縮。將剩余物溶于少量二氯甲烷，用柱色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物的白色固體(35.5 mg,32%產(chǎn)率)。NMR (300 MHz， CDC13) S 8.24, 8.02， 7.73， 7.58， 7.34，6.98， 4.04， 3.85， 3.52， 3.33， 3.10， 2.60-2.41， 0.95， 0.52, 0.32。 MS (ES+)m/z 464.3 (M+l)。
實施例15.1
4-曱基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基1-噠嗪-3-羰基}氨基)戊酸甲酯按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-[(6-氯噠溱-3-羰基)氨基-4-甲基戊酸甲酯代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(36%產(chǎn)率)。力NMR (400 MHz, CDC13) S8.16， 8.04， 7.85， 7.66-7.53， 7.28， 7.00， 4.82-4.77， 4.14-3.68， 3.58-3.51，1.83-1.60， 1.03-0.95。
實施例15.2
6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基噠溱-3-羧酸環(huán)丙基曱酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸環(huán)丙基曱酰胺代替6-氯噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌喚-l-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(31%產(chǎn)率)。NMR (500 MHz, CDC13) S 8.16-7.88， 7.75，7.68-7.46， 7.18， 7.00， 4.17-3.64， 3.21-3.12， 1.07-1.00， 0.61-0.44，0,26-0.20。
實施例15.3
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸-[2-(4_甲氧基苯基)乙基酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與派溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(12%產(chǎn)率)。力NMR (400 MHz, CDC13) S 8.04，7.93， 7.74， 7.63， 7.56， 7.36， 7.12， 6.92， 6.81， 4.08-3.46， 3.33， 2*87。
實施例15.4
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(3-苯基丙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(3-苯基丙基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(15%產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz, CDC13) S 8.05， 7.93， 7.74，4.12-3.29， 2.68， 2.02-1.83。
實施例15.5
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸-[2-(4-氯苯氧基)乙基]酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸[2-(4-氯苯氧基)乙基]酰胺代替6-氯-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(13%產(chǎn)率)。NMR (400 MHz， CDC13) S 8.27，8.05， 7.74， 7.64， 7.57， 7.37， 7.25-7.20， 7.00， 6.85-6.82， 4.02-3.32。
實施例15.6
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸隱[2-(4-氟苯氧基)乙基酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸[2-(4-氟苯氧基)乙基酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(49%產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz, CDC13) S 8.28,8.05， 7.74， 7.63， 7.56， 7.35， 7.03-6.92， 6.87-6.81， 4.02-3.30。
實施例15.7
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸-[2-(2,4-二氟苯基)乙基酰胺按照實施例15的方法，只是才艮據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸2-(2，4-二氟苯基)乙基l酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(33%產(chǎn)率)。m.p. 179-181 。C. & NMR (400MHz, CDC13) S 8.04， 7.91， 7.75, 7.61, 7.37， 7.30-6.89， 4.09-3.66,3.38-3.32， 2.88。 MS (ES+) w/z 520 (M+l)。實施例15.8
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基噠溱-3-羧酸-(3，3-二曱基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(3，3-二曱基丁基)酰胺代替6-氯噠噪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌*-1-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(17%產(chǎn)率)。NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.05，7.83-7.72， 7.64， 7.57， 7.38， 6.98， 4.09-3.66， 3.50-3.45， 3.37-3.34，1.57-1.52， 0.96。 MS (ES+)附々464.6 (M+l)。
實施例15.9
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌溱-1-基1噠溱-3-羧酸-(2-苯基環(huán)丙基曱基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(2-苯基環(huán)丙基甲基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(25%產(chǎn)率)。力NMR (400 MHz， CDC13) S 8.09-8.03，7.76， 7.64， 7.57， 7.36， 7.28-7.21， 7.17-7.12， 7.07-6.96， 4.09-3.32，1.92-1.86， 1.47-1.38,1.01-0.96。 MS (ES+)附々510.4 (M+l)。
實施例15.10
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌溱-l-基l鈦溱-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(3-環(huán)丙基丙基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(28%產(chǎn)率)。力NMR (400 MHz， CDC13) S 8.04， 7.89，7.73， 7.65， 7.58， 7.38, 6.99， 4.08-3.67， 3.54-3.46， 3.39-3.31， 1,77-1.66,1.34-1.23， 0.72-0.62， 0.45-0.36， 0.06-0.04 。
MS (ES+) m/z 462.2(M+l)。
實施例15.11
4-[6-(2-環(huán)丙基乙氨曱?；?噠溱-3-基I哌溱-l-羧酸叔丁酯按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2畫羥乙基)酰胺與哌溱-l-羧酸叔丁酯反應(yīng)， 得到標題化合物的白色固體(47%產(chǎn)率)。& NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.04-7.95， 6.97， 3.62-3.54，1.59-1.44， 1.34-1.23， 0.72-0.62， 0.45-0.36， 0.06-0.04。 MS (ES+) m/z376.3 (M+l)。
實施例15.12
6-[4-(四氫呋喃-2-羰基)哌溱-l-基噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺代替6-氯鈦溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(四氫呋喃-2-基)甲酮反應(yīng)， 得到標題化合物的白色固體(47%產(chǎn)率)。力NMR(400 MHz, CDC13) S 8.12-7.88， 6.97，4.64-4.60， 3.93-3.42， 2.56-2.35, 2.10-1.93， 1.52-1.38， 0.84-0.62， 0.50-0.38，0.17-0.05。 MS (ES+)附々374.3 (M+l)。
實施例15.13
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸-[2-(3-氟苯基)乙基酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸[2-(3-氟苯基)乙基酰胺代替6-氯喊喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(71%產(chǎn)率)。& NMR (400 MHz， CDC13) S 8.05， 7.93，7.74， 7.64-7.56， 7.37-7.35， 7.26-7.24， 7.01-6.90, 4.10-4.03， 3.89-3.70，3.36-3.33， 2.92。實施例15.14
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸-[2_(4-氟苯基)乙基酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基I酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌*-1-基-(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(59.8%產(chǎn)率)。& NMR (400 MHz， CDC13) S 8.05，7.92, 7.72-7.76， 7.66-7.54， 7.38-7.34， 7.20-7.14， 7.0-6.94， 4.10-4.02，3.92-3.84， 3.80-3.68， 3.37-3.36, 2.90。
實施例15.15
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌溱-1-基噠溱-3-羧酸-[2-(2-氟苯基)乙基1酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸[2-(2-氟苯基)乙基I酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(70.7%產(chǎn)率)。力NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.04，7.95， 7.75-7.72， 7.63， 7.55， 7.36， 7.22-7.15， 7.05-6.97， 4.07-4.02，3.89-3.83， 3.79-3.67， 3.35-3.32， 2.96。
實施例15.16
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基噠溱-3-羧酸-[2-(4-氯苯基)乙基酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-幾乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的淡黃色粉末(46.5%產(chǎn)率)。NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.10，7.95， 7.75， 7.65, 7.58， 7.35, 7.25， 7.15， 7.00， 4.10， 3.95-3.66， 3.38， 2.90。實施例15.17
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌,-1-基噠溱-3-羧酸-2-(3-氯苯基)乙基I酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸[2-(3-氯苯基)乙基I酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的淡黃色粉末(59.6%產(chǎn)率)。！11 NMR (500 MHz, CDC13) S 8.05，
7.94， 7.75， 7.64， 7.57， 7.37， 7.26， 7.24-7.19， 7.12， 7.00， 4.10， 3.95-3.66，3.38， 2.90。
實施例15.18
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2-苯基丙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(2-苯基丙基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(63.2%產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.97， 7.80， 7.68.7.57， 7.50， 7.30， 7.24， 7.20-7.12, 6.92， 3.98， 3.80， 3.74-3.60， 3.53, 3.28，3.00， 1.28。
實施例15.19
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基噠嗪-3-羧酸-(2-聯(lián)苯基-4-基-乙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(2-聯(lián)苯基-4-基-乙基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(63.2%產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz， CDC13) S 8.07，7.98， 7.76， 7.64， 7.60-7.52， 7.44， 7.38-7.30， 7.00， 4.06， 3.88， 3.82-3.68，3.36， 2.98。實施例15.20
6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠噪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(63.2%產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz， CDC13) S 8.05， 7.98， 7.75，7.64， 7,57， 7.37， 7.00， 4.06， 3.89， 3.82-3.64， 3.49， 3.36， 1.70， 1.50， 0.95。
實施例15.21
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基l噠溱-3-羧酸(4-羥丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(4-羥丁基)酰胺代替6-氟噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(30%產(chǎn)率)。！H NMR (500 MHz, CDC13) S 8.05, 7.98， 7.75，7.63， 7.57， 7.37， 6.99， 4.06， 3.88， 3.82-3.67， 3.52， 3.36， 1,70。
實施例15.22(議)-6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-l-基l歧溱-3-羧酸(2-羥基-2-苯乙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用(及)-6-氯噠溱-3-羧酸(2-羥基-2-苯乙基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(64.5%產(chǎn)率)。，H NMR (500 MHz， CDC13) S 8.28，8.05， 7.76, 7.64， 7.58， 7.44-7.32， 7.29， 7.00， 4.96， 4.08， 3,92-3.68， 3.61，3.36。
實施例15.23(S)-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-羥基-2-苯乙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用(5>6-氯噠嗪-3-羧酸(2-羥基-2-苯乙基)酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(64.5%產(chǎn)率)。& NMR (500 MHz, CDC13) S 8.28，8.05， 7.76， 7.64, 7.58, 7.44-7.32， 7.29， 7.00， 4.96， 4,08， 3.92-3.68， 3.61，3.36。 MS (ES+)附々500 (M+l)。
實施例15.24
4-({6-[4-(2-三氟甲基笨甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羰基}氨基)丁酸乙酯按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-(6-氯噠喚-3-羰基)氨基丁酸乙酯代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(37.8%產(chǎn)率)。& NMR (500 MHz， CDC13) S 8.05, 7.96， 7.75，7.65， 7.57， 7.37， 7.00， 4.16-4.04， 3.92-3.70， 3.56， 3.36， 2.40， 1.25。 MS(ES+) 一 494 (M+l)。
實施例15.25
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸-(3-羥基-4，4-二甲基戊基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(3-羥基-4，4-二甲基戊基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌,-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(39%產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz, CDC13) S 8.18，8.05， 7.74， 7.63， 7.56， 7.36， 6.99， 4.05， 3.92-3.67， 3.45-3,32, 3.26， 1.76，1.55,0.88。 MS (ES+)附々494 (M+l)。
實施例15.26
6-4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸-(3-羥基-3-甲基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(3-羥基-3-甲基丁基)酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(46.4%產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz, CDC13) ( 8.30，8.05， 7.75， 7.65， 7.57， 7.37, 6.98， 4.06， 3.88， 3.81-3.69， 3.64， 3.40-3.32， 1.80,1.64， 1.30。 MS (ES+) m/z 466 (M+l)。
實施例15.27
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌唪-1-基1峻溱-3-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯喊喚_3_羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺代替6-氯歧t3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與旅溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(24.8%產(chǎn)率)。1H NMR (500 MHz, CDC13) ( 8.18， 8.07， 7.76， 7.65，7.58， 7.38， 7.00， 4.07， 3.90， 3.83-3.65， 3.60， 3.52， 3.36,1.20。 MS (ES+) m/z452 (M+l)。
實施例15.28
6- [4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌^ l-基峻溱-3-羧酸戊酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯喊喚-3-羧酸戊酰胺代替6-氯峻喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嚷-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(94%產(chǎn)率)。m.p. 123-125。C。 1H NMR (300 MHz， CDC13) S 8.03， 7.85， 7.62，7.54， 7.35, 6.97， 4.06-3.99， 3.91-3.69， 3.44， 3.33， 1.62-1.55， 1.37-1.33，0.95-0.81。 13C NMR (75 MHz， CDC13) 5 167.6， 162.9， 160.0， 145.5，132.4， 129.5， 127.2， 127.1， 126.9-127.8， 112.5， 77.2， 46.4， 44.6， 44.4， 41.339.4， 29.3, 29.1， 22.4， 14.0。 MS (ES+) m/z 450.2 (M+l)， 472.2(M+Na)。實施例15.296-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌噪-l-基l噠溱-3-羧酸(2-羥基-3，3-二曱基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠喚-3-羧酸(2-羥基-3，3-二曱基丁基)酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的褐色固體(75%產(chǎn)率)。m.p. 236-240°C。力NMR (300MHZ, CDC13) ( 7.90, 7.83-7.79， 7.75-7.73， 7.69-7.65， 7.54-7,52， 7.30， 4.29，3.91-3.73， 3.43-3.32， 3.20-3.11， 2.81， 2.77， 0.95。 MS (ES+) m/z 480 (M+l)。
實施例15.306-[4-(5-氟-2-三氟曱基苯甲酰基)哌t l-基I鈦溱-3-羧酸(2-幾基-3，3-二甲基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯鈦溱-3-羧酸(2-羥基-3，3-二甲基丁基)酰胺代替6-氯歧,-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌秦1-基-(5-氟-2-三氟曱基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的褐色固體(51%產(chǎn)率)。m.p.: 186-189。C。 1H NMR (300 MHz，CDC13) ( 8.20， 8.04， 7.75， 7.22， 7.07， 6.98， 4.06-3.98， 3.91-3.71， 3.47-3.23,2.45， 0.96。 13C匪R (75 MHz, CDC13) S 166.3, 164.1， 160.1， 160.0，130.1， 127.2， 116.9, 116.6， 115.0, 114.7， 112.4， 79.4， 46.4， 44.5, 44.3,41.9， 41.3， 34.4， 25.7。 MS (ES+) m/z 498 (M+l)。
實施例15.31
6_[4-(2-甲基環(huán)丙烷羰基)哌溱-l-基噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌喚-1-基-(2-甲基環(huán)丙基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(88%產(chǎn)率)。13C NMR (75 MHz, CDC13) S 177.1， 163.5， 159.5144.9， 131.3， 126.4， 115.1， 49.7， 45.2， 39.5， 37.5， 37.2， 35.3， 34.6， 29.9，28.5， 26.5， 23.4， 8.6， 4.2。 MS (ES+)附々360 (M+3).
實施例15.32
6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-l-基j噠,-3-羧酸戊酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸戊酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(31。/。產(chǎn)率)。m.p. 162-164。C. 力NMR (300 MHz, CDC13) S 8.05，7.87， 7.24， 7.07， 6.99， 4.08-3.99， 3.90-3.66， 3.45， 3.35， 1.65-1.55，1.37-1.30。 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 166.1， 162.9， 160.0， 145.7，129.7， 127.2, 116.9， 116.6， 115.0， 114.7， 112.6， 77.2， 46.4， 44.6， 44.4，41.3， 39.4， 29.3， 29.1， 22.4， 14.0。
實施例15.33
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌溱-1-基噠溱-3-羧酸(4-曱基戊基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(4-甲基戊基)酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(36%產(chǎn)率)。m.p. 43-45 。C。 匪R (300 MHz, CDC13) S7.71， 7.66-7.52， 7.34， 6.96， 4.06-3.98， 3.87-3.68， 3.63， 3.53， 3.19， 3.25，3.09， 1.65-1.58， 1.36-1.33， 1.26-1.12， 0.85。 13C匪R (75 MHz, CDC13) S167.6， 166.9， 166.2， 159.0， 158.9， 149.5， 149.4， 134.4， 132.4， 129.5， 129.2127.2， 126.9, 126.8， 112.6， 112.5， 51.4， 48.8， 46.4， 44.7， 44.4， 41.3， 37.8，34.8， 34.0， 29.7， 29.0， 28.7， 27.1， 26.7, 22.5， 22.3， 14.0， 13.9。 MS (ES+)w/z 464.2 (M十l)， 486.2 (M+Na)。
實施例15.346- [4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺
154按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與派溱-1-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(28.3%產(chǎn)率)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.05， 7.86，7.78-7.75， 7.28-7.22， 7.12-7.08， 7.02, 4.08-4.01， 3.91-3.86, 3.82-3.68，3.55-3.46， 3.38， 1.73-1.65， 1.56-1.48， 0.94。
實施例15.356-4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯喊溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(4-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(63.8%產(chǎn)率)。NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.08， 7.85，7.48-7.46， 7.41-7.32， 7.02， 4.08-4.05， 3.95-3.88， 3.80-3.68， 3.52-3.45，3.35， 1.73-1.68， 1.51,0.94。
實施例15.366-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基]噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯鈦溱-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯鈦嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥
乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(6-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(16.8%產(chǎn)率)。力NMR (400 MHz， CDC13) $ 8.06， 7.85，7.57-7.55， 7.39-7.36， 7.01， 4.04-3.94， 3.86-3.79， 3.49， 3.44-3.36，1.73-1.68， 1.52， 0.94。
實施例15.376-4-(2，6-二氟苯曱?；?哌嗪-l-基]噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(3-曱基丁基)酰胺代替6-氯噠噪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(2，6-二氟苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(42.2%產(chǎn)率)。NMR (400 MHz, CDC13) S 8.07， 7.85，
7.44-7.38， 7.03-6.97, 4.0-3.99, 3.86-3.83， 3.52-3.48， 1.73-1.67， 1.51,0.94。
實施例15.386-[4-(2，2，3，3-四曱基環(huán)丙烷羰基)哌溱-1-基-噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌喚-l-基-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(35%產(chǎn)率)。NMR (400 MHz， CDC13) S 8.07，8.01， 7.01， 3.91-3.89， 3.81-3.65， 3.57， 1.21， 1.19， 0.79-.072， 0.49-0.46，0.11-0.10。 MS(ES+)/ /z400 (M+l)。
實施例15.396-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1~基噠嗪-3-羧酸(2-甲基環(huán)丙基甲基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(2-甲基環(huán)丙基甲基)酰胺代替6-氯喊溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與嗛*-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(26%產(chǎn)率)。力NMR (500 MHz， CDC13) S 8.06， 7.967.75， 7.65， 7.58， 7.38， 7.01， 4.04-4.10， 3.86-3.93， 3.69-3.83， 3.25-3.42，1.12， 1.05， 0.71-0.80， 0.64-0.72， 0.39-0.45， 0.25-0.30。 MS (ES+) m/z 448(M+l)。實施例15,40
4-[6-(3-甲基丁氨曱?；?噠嗪-3-基哌嗪-l-羧酸叔丁酯按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠噪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺代替6-氯噠喚-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標題化合物的白色固體(83%產(chǎn)率)。NMR (500 MHz， CDC13) ( 8.03， 7.86， 6.97， 3.75，3.56-3.63， 3.49， 1.65-1.76， 1.52， 0.94。 MS (ES+) m/z 378 (M+l)。
實施例15.41
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嚷-l-基歧t3-羧酸(2-環(huán)丁基乙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯峻#~3-羧酸(2-環(huán)丁基乙基)酰胺代替6-氯歧*-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(47%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.02， 7.74， 7.73， 7.57,7.35， 6.98， 4.03， 3.89-3.66， 3.40-3.31， 2.36， 2.09-2.00， 1.92-1.57。 13C NMR(75 MHz, CDC13) ( 167.6， 134.3， 132.4， 129.5， 127.2， 127.0， 126.9， 126.8，126.7, 125.5， 121.8， 112.6， 46.4， 44.6， 44.5， 41.3， 37.6， 36.5， 33.7, 28.3，18.6。 MS (ES+) m/z 462.3 (M+l)。
實施例15.42
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-l-基噠嗪-3-羧酸己酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸己酰胺代替6-氯噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(35%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， CDC13) S 8.02， 7.85， 7.72， 7.56， 7.34，6.97， 4.00， 3.90-3.64， 3.48-3.28， 1.58， 1.29， 0.85。 13C NMR (75 MHz，CDC13) S 167.6， 162.9， 160.0， 145.5， 134.3， 132.8， 129.5, 127.6， 127.2，126.9， 125.4， 46.4， 44.6， 44.4， 41.3， 39.4， 31.5， 29.5， 26.6， 22.6， 14.0。 MS(ES+) m/z (%) 464 (M+l)。實施例15.43
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(3-環(huán)丁基丙基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠溱-3-羧酸(3-環(huán)丁基丙基)酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌溱-l-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(28%產(chǎn)率)。力醒R (300 MHz， CDC13) 5 8.03， 7.85，7.73， 7.57， 7.34， 6.99， 4.05， 3.89-3.65， 3.45, 3.33， 2.27， 1.99， 1.76，1.58-1.39。 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 167.6， 162.8， 159.9， 145.4，134.2， 132.4， 129.5, 127.2， 126.9， 126.7， 112.7， 46.4， 44.6， 44.5， 41.2，39.4， 35.7， 34.1， 28.3， 27.2， 18.4。 MS (ES+) 一 475.9 (M+l)。
實施例15.44
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌溱-l-基噠"秦-3-羧酸庚酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠*-3-羧酸庚酰胺代替6-氯歧溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺與哌嗪-l-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(41%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， CDC13) S 8.05， 7.85， 7.72， 7.58， 7.34，6.98， 4.03， 3.94-3.64， 3.47-3.28， 1.58， 1.32-1.25， 0.84。 13C NMR (75 MHzCDC13) 5 167.6， 162.9， 160.0， 145.5， 134.3， 132.4， 129.5， 126.9, 126.3，125.4， 121.8， 112.6， 46.4， 44.5, 41.3， 39.4， 31.7， 29.6， 29.0， 26.9， 22.6，14.1。 MS (ES+)附々478.2 (M+l)。
實施例15.45
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基鈦溱-3-羧酸(4-環(huán)丙基丁基)酰胺按照實施例15的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-氯噠嗪-3-羧酸(4-環(huán)丙基丁基)酰胺代替6-氯噠溱-3-羧酸(3-環(huán)丁基丙基(popyl))酰胺與哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(21%產(chǎn)率)。1H NMR (300 MHz, CDC13) S 8.03，
1587.86， 7.72， 7.58， 7.34， 6.98， 4.05， 3.89-3.62， 3.48-3.31， 1.64-1.41， 1.20，0.60， 0.39-0.30， -0.04。 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 167.6， 162.9， 160.0，145,4， 134.3， 132.4， 129.5， 127.2， 126.9， 126.7， 125.4， 121.8， 112.6， 46.4，44.6， 44.4， 41.2， 39.5， 34.4， 29.4， 27.0， 10.7， 4.4。 MS (ES+) /w/z 476.1(M+l)。
實施例16
4-曱基-2-({6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基I鈦溱-3-羰基}氨基)戊酸的合成將氫氧化鋰一水合物 (25 mg， 0,595 mmol)加到4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基l噠嗪-3-羰基卜氨基)戊酸甲酯(130 mg， 0.256 mmol)四氫吹喃(3 mL)和7jC (1.5 mL)的溶液中，室溫攪拌反應(yīng)混合物3小時，蒸發(fā)去除THF，用5%檸檬酸調(diào)節(jié)剩余物至pH大約6，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮得到4-曱基-2-({6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羰基}氨基)戊酸(94 mg， 74%)。力NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.17， 8.02，7.78， 7.66-7.53， 7.38， 6.99， 6.72， 4.88-4.73， 4.25-3.60， 3.44-3.21，1.79-1.06， 1.33-1.19， 1.03， 0.99。
實施例17
6_{4-1-(2-三氟甲基苯基)乙基哌嗪-1-基}-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺鹽酸鹽的合成將異丙氧化鈥(0.6 mL， 2.0 mmol)加到6-哌嗪-l-基-噠嗪-3-羧酸2-(環(huán)丙基乙基)酰胺(282 mg， 1.02 mmol)和2-(三氟甲基)苯乙酮(0.23mL， 1.53 mmol)的THF (3 mL)溶液中。室溫攪拌得到的混合物4小時。加入氰基硼氫化鈉(130mg，1.96mmo1)，再繼續(xù)攪拌13小時。加入氫氧化鈉水溶液(2.0 mL， 1.0 M)。室溫攪拌5分鐘后，用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用水和鹽水洗滌。用無水Na2S04干燥有機層，并濃縮。用急驟色鐠法純化得到6-{4-[1-(2-三氟曱基苯基)乙基1哌嗪-1-基}-噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺(126 mg)。將該產(chǎn)物溶于CH2C12 (2 mL)中，加入HC1的乙醚溶液(7 M， 0.2 mL， 1.4 mmol)。將該混合物室溫放置2小時。過濾收集白色沉淀物，用乙醚洗滌，真空干燥得到標題化合物的白色固體(104 mg， 21%產(chǎn)率)。m.p. 158-1630C。 & NMR (300 MHz, DMSO-i/6) S 12.10， 8.81， 8.67， 7.90-7.81， 7.64，7.40， 4.70-2.85， 1.69， 1.38, 0.72-0.58， 0.40-0.32， 0,023-0.02。 MS (ES+)附々374.3 (M+1-HC1)。
實施例18
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺的合成在冷水浴中，向6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基I噠溱-3-羧酸(2-羥基-2-苯乙基)酰胺(0.517 g， 1.03 mmol) 二氯甲烷(10 mL)溶液中邊攪拌邊一次性加入l，l，l-三乙酰氧基-1,1- 二氫-l，2-benziodoxol-3(lH)-酮(0.53 g)。在冷水浴中攪拌15分鐘后，然后室溫攪拌2小時，用二乙醚(20 mL)稀釋反應(yīng)混合物。將混合物倒入硫代硫酸鈉(1.176 g， 7.44 mmol)的飽和碳酸氫鈉水溶液(29 mL)中。用乙酸乙酯(100 mL)萃取混合物。用飽和NaHC03水溶液(2 x 15 mL)和水(2 x 15 mL)洗滌有機層。然后用乙酸乙酯(2 x 80 mL)萃取合并的水洗滌物。用Na2S04干燥合并的有機相并過濾，然后真空去除溶劑。用柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用己烷乙酸乙酯(1:1)、己烷乙酸乙酯(1:2)和純乙酸乙酯連續(xù)洗脫。得到產(chǎn)物的白色粉末(0.261 g， 51 %產(chǎn)率)。m.p.196-1980C。 NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.72, 7.97-8.06， 7.74，7.47-7.66， 7.36， 6.99， 4.96， 4.02-4.11， 3.70-3.92， 3.27-3.42。 13C NMR(CDC13) ( 193.4， 167.7， 163.4， 160.0， 145.1， 134.6， 134.2, 134.0， 132.4，129.6， 128.9， 128.0， 127.2， 126.9， 126.8， 112.3， 46.4， 44.7, 44.4， 41.3。 MS(ES+) m/z498 (M+l)。
實施例19乙酸1-苯基-2-({6-[4-(2-三氟曱基-苯曱酰基)哌嗪-l-基I噠嗪-3-羰基}氨基)乙酯的合成向6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2-羥基-2-苯乙基)酰胺(50 mg， 0.1 mmol)的氯仿(2 mL)溶液中加入醋酸酐(0.25mL)、三乙胺(0.25 mL)和4-二甲氨基吡啶(18 mg)。室溫攪拌6小時后，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(3(10mL)洗滌，用Na2S04干燥。用柱色i普法純化去除了溶劑后得到的粗產(chǎn)物，用己烷乙酸乙酯=1:1和1:2連續(xù)洗脫得到白色粉末^9.6mg，91.5。/。產(chǎn)率)。
1H NMR (500 MHz， CDC13) ( 8.10， 8.04， 7.75， 7.65， 7.57， 7.40-7.28，7.00， 5.92， 4.07， 3.98， 3,90， 3.82-3.68， 3.36， 2.10。 MS (ES+) m/z 508(M+l)。
實施例19,1
乙酸l，l-二甲基-3-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基-
噠嗪-3-羰基}氨基)丙酯按照實施例19的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(3-羥基-3-甲基丁基)酰胺代替6-[4-(2-三氟曱基笨甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-羥基-2-苯乙基)酰胺與醋酸酐反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(80%產(chǎn)率)。& NMR (500 MHz, CDC13) S 8.05， 8.01， 7.75， 7.65， 7.57， 7.37， 6.99，4.06， 3.88， 3.81-3,67， 3.58, 3.36， 2.06， 2.01， 1.52。 MS (ES+) 508(M+l)。
實施例20
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-l-基j噠嗪-3-羧酸(2-曱氧基-3，3-二甲基丁基)酰胺的合成向6-4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪小基1噠嗪-3-羧酸(2-羥基-3，3-二甲基丁基)酰胺(81.6 mg， 0.17 mmol)的THF (1.0 mL)溶液中加入氫化鈉(5.0mg，0，19mmo1)，接著加入缺代甲烷(15 mL， 0.26 mmol)。室溫攪拌反應(yīng)混合物16小時，然后去除溶劑。用二氯甲烷(5 mL)稀釋膠狀物料，用水(2x2mL)洗滌，用MgS04干燥，濾除固體。濃縮溶劑至干燥以后，將粗物質(zhì)進行柱色^普法，用乙酸乙酯己烷(l:l)和乙酸乙酯連續(xù)洗脫得到25.3 mg (30%)固體產(chǎn)物。m.p. 65-68。C。 & NMR(300 MHz, CDC13) S 7.73-7.69， 7.62， 7.53， 7.33， 6.98-6.93， 4.18-3.59，3.48， 3.41， 3.37-3.26， 3.18， 3.03-2.98， 1.76， 0.98， 0.75。 13C NMR (75MHz， CDC13) S 167.6， 166.4， 158.9， 149.8， 149.3， 134.3， 132.4， 129.5，129.4， 129.3， 129.1， 127.2, 126.9-126.7， 112.7， 88.1， 61.7， 61.4， 52.7， 52.0，46.4， 44.7， 44.6， 44.5， 44.4, 41.3， 41.2， 40.5， 35.8， 35.3， 35.0, 26.0， 25.9，25.7。 MS(ES+)附々508(M+1)。
實施例21
6-[3，5-二甲基-4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基]鈦溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺的合成室溫下，向6-(3，5-二甲基哌,-l-基)噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺(0.40 g， 1.33 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入二異丙基乙胺(0.34 g， 0.46 mL， 2.66 mmol)，接著加入2-三氟甲基苯甲酰氯(0.31g， 0.22 mL， 1.46 mmol)。攪拌反應(yīng)溶液16小時，倒入冷水(10 mL)。用二氯甲烷(50mL)萃取有機層，用飽和NaHCO3溶液(2xl0mL)洗滌，用MgS04干燥。過濾后，真空濃縮濾液。用柱色譜法純化粗物質(zhì)，用乙酸乙酯(100。/。)洗脫得到0.18 g無色固體(28%產(chǎn)率)。NMR(300 MHz, CDC13) 5 8.03-7.91， 7.70， 7.63-7.49， 7.32， 6.99-6.95, 5.00，4.39-4.22， 3.64， 3.55-3.47， 3.39-3.17， 1.51-1.38， 1.24-1.14， 0.76-0.67，0.42， 0.05。 13C NMR (75 MHz， CDC13) 5 168.0， 163.0， 160.9， 144.9,132.3， 131.9， 129.4， 129.3， 127.2， 127.0, 126.8, 111.5， 50.4， 49.1， 48.7，48.5， 48.2， 45.5， 45.3， 39.6， 34.6， 20.2， 19.5， 8.6, 4.2。
實施例22
6-[2,5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸戊酰胺的合成向6-氯噠喚-3-羧酸戊酰胺(304 mg， 1.00 mmol)在2-丙醇(12mL)中的混合物中加入2，5-二甲基哌漆(1.37 g， 12.0 mmol)。使反應(yīng)混合物回流2天。將又一份0.25 g的2，5-二曱基哌溱和1.0 mL三乙胺加入反應(yīng)混合物，再持續(xù)加熱24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。向粗物質(zhì)的二氯甲烷溶液(20 mL)中加入2-三氟甲基苯曱酰氯(O.M g， 3.00 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液，室溫攪拌反應(yīng)混合物16小時。用二氯甲烷(50 mL)稀釋有機層，然后用10%HC1洗滌，用MgS04干燥。過濾后，真空濃縮濾液。用柱色鐠法純化粗物質(zhì)，用乙酸乙酯(100%)洗脫得到300 mg (31%產(chǎn)率)無色固體產(chǎn)物。力NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.74-7.43， 7.36-7.24， 5.17-5.04，4.91-4.79, 4.52， 4.52， 3.68-3.57， 3.54-3.44, 3.39-3.11， 2.93， 2.85-2.71，1.36-1.31， 1.27-1.15， 1.23-1.05。
實施例23
2-{4-[6-(2-環(huán)丙基乙氨曱?；?噠溱-3-基哌嗪-1-羰基}苯甲酸的合成
將氫氧化鋰一水合物(0.066 g， 1.57 mmol)加到2-{4-[6-(2-環(huán)丙基乙氨甲?；?噠嗪-3-基1哌嗪-1-羰基}苯甲酸曱酯(0.230 g)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的溶液中，室溫攪拌過夜。真空去除THF,將剩余物溶于乙酸乙酯(100 mL)，加入5。/。HCl溶液中和，用鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥并濃縮。剩余物從二氯甲烷和己烷中重結(jié)晶得到0.107 g標題化合物(42%產(chǎn)率)。^ NMR (300 MHz， CDC13) S 8.67，9.07-7.87, 7.54， 7.41， 7.26-7.24， 6.95， 4.12-3.27, 1.55-1.40， 0.77-0.64，0.50-0.34， 0.13-0.01; 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 170.7， 168.2， 163.2，159.9, 145.0， 137.7， 133.1， 131.2， 129.2， 127.9， 127.2， 126.6， 112.6， 46.2，44.1， 41.4， 39.7， 34.4， 8.6， 4.2; MS (ES+) /w/z 424.2 (M+l)。
實施例24
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸2，2-
163(二甲基環(huán)丙基甲基)酰胺的合成
向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基噠溱-3-羧酸(1.00 mmol)的二氯曱烷(20 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(0.8 mL， 4.60mmol)、 1-羥基苯并三唑水合物(0.203 g， 1.50 mmol)和l-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.384 mg， 2.00 mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘，然后加入2，2-(二甲基環(huán)丙基)甲基胺(0.149 mg， 1.5mmol)。再繼續(xù)攪拌24h。用二氯曱烷(100 mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2S04干燥并濃縮。通過硅膠急驟色譜法(乙酸乙酯)純化，從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶得到標題化合物(0.089 g， 19%)。 m.p. 132-1340C。力NMR (300 MHz， CDC13) 58.06-8.02， 1.90-7.80， 7.75， 7.64-7.52， 7.34， 6.98， 4.05-3.33， 1.11， 1.04，0.89-0.79， 0.50-0.46， 0.16-0.13; 13C匪R (75 MHz， CDC13) 5 167.6，162.7， 159.9, 145.4， 134.2， 132.3， 129.5， 127.2， 126.8， 125.4, 121.8， 112.546.3， 44.6， 44.4， 40.5， 27.1， 23.5， 19.9， 18.7， 15.9; MS (ES+)挑々462(M+l)。
實施例24.1
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2_參汾-2-基-乙基)酰胺按照實施例24的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-噻吩-2-基-乙基胺代替2，2-(二甲基環(huán)丙基)甲基胺與6-4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌溱-l-基I噠溱-3-羧酸反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(40%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, CDC13) ( 8.01， 7.73， 7.58， 7.34， 7.12，6.98， 6.卯，6.84， 4.03, 3.89-3.55， 3.33， 3.12。 13C匪R (75 MHz， CDC13)(167.6， 163.1， 160.0， 145.2， 141.1， 134.2， 132.4, 129.5， 127.2， 127.0，126.9， 125.3， 123.9， 121.8, 112.5， 46.4， 44.6， 44.4， 41.3， 40.9, 30.9。 MS(ES+) m/z 490.0 (M+l)。
實施例24.2
1646-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基]噠溱-3-羧酸(6-氯噠溱-3-基)酰胺按照實施例24的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用3-氨基-6-氯歧溱代替2，2-(二甲基環(huán)丙基)甲基胺與6-4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-l-基噠溱-3-羧酸反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(8%產(chǎn)率)。1H匪R (300 MHz, CDC13) ( 10.75， 8.62， 8.06， 7.75-7.50， 7.36，7.03， 4.12-3.76， 3.36。 13C謹R (75 MHz, CDC13) ( 167.7， 162.2， 160.1，154.0， 152.3， 143.8， 134.1， 132.4， 129.7, 129.6， 127.3， 127.2， 126.94，126.88， 126.7， 120.7, 112.2， 46.3， 44.6， 44.3， 41.3。 MS (ES+) m/z 492.1(M+ 1)。
實施例25
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌溱-l-基l噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-氧代乙基)酰胺的合成將Dess-Martin periodinane (0.55 g， 1.3 mmol)加到6畫[4陽(2-三氟曱基苯甲?；?哌溱-l-基噠嗓-3-羧酸(2-環(huán)丙基-2-羥乙基)酰胺(0.50g, 1.07 mmol)溶液中，室溫攪拌得到的反應(yīng)混合物2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用10%Na2S2O3溶液、飽和NaHC03和鹽水連續(xù)洗滌。用無水Na2S04干燥有機層并濃縮。用急驟色譜法純化剩余物，從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到87。/。產(chǎn)率的標題化合物(0.43 g)。 ！HNMR(300 MHz, CDC13) 5 8.45-8.41， 8.02， 7.72， 7.63-7.51， 7.34, 7.00， 4.48，4.47-3.28， 2.00-1.94， 1.18-1.11， 1.10-0.82。 13C NMR (75 MHz， CDC13) S204.4， 167.6， 163.1， 159.8， 144.9， 134.2， 132.3， 129.5， 129.0， 127.5， 127.2，126.9， 121.8， 118.1， 112.4， 49.5， 46.3， 44.6， 44.4， 41.2， 18.7， 11.4。 MS(ES+)附々462.0 (M+l)。
實施例26
6-4-(2-氨磺?；郊柞；?哌溱-l-基l噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的合成向6-[4-(2-甲磺?；郊柞；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(0.078 g， 0.17 mmol)的5 mL THF冰冷溶液中加入甲基氯化鎂(0.071 mL， 0.212 mmol)。 0。C攪拌得到的混合物15分鐘，然后室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物被再次冷卻到0°C，然后加入三丁基硼烷(0.255 mL， 0.255 mmol)。室溫攪拌混合物30分鐘，加熱至回流18h?；旌衔锢鋮s至0。C后，加入醋酸鈉、水和羥胺-鄰-磺酸(0.067 g)。攪拌混合物3 h，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。用快速柱色譜法純化剩佘物，用20%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫得到標題產(chǎn)物(0.033 g， 42%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz，
CDC13) S 8.58, 7.98， 7.81， 7.75-7.68， 7.64-7,58， 7.43， 7.19， 4.03-3.88，3.78-3.59， 3.21-3.20， 3.152-3.147， 1.65-1.50， 1.46-1.35， 0.85。 13C匪R
(75 MHz, CDC13) S 170.1， 165.5， 161.7， 146.3, 139.1， 137.3， 135.5， 131.3，130.9， 128.8， 127.9， 114.4， 45.6， 45.2， 44.96， 42.6， 39.5， 38.8， 27.1, 22.9。MS (ES+)附々460.1 (M+l)。
實施例27
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪小基噠嗪-3-羧酸(4-氯苯基)酰胺的合成將2-氯-4，6-二甲氧基-l，3,5-三嗪(0.10S g， 0.60 mmol)加到6-4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌溱-l-基l噠嗪-3-羧酸(0.1卯g， 0.50 mmol)和甲基嗎啉(0.07 mL， 0.63 mmol)的THF (10 mL)冷(O 。C)溶液中。0。C攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后室溫攪拌1 h。然后加入4-氯苯胺(0.0765 g, 0.60 mmol)。室溫攪拌20h后，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥并濃縮。用急驟色鐠法純化，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到67%產(chǎn)率的標題化合物(0.164 g)。力NMR (300 MHz, CDC13) S 9.79， 8.08， 7.82-7.55，7.36-7.28, 7.02， 4.10-4.00， 3.93-3.68, 3.35。 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5167.6， 160.7, 160.0， 144.8, 136.2， 134.2， 132.4， 129.5， 129.2， 129.1， 127.2126.9， 126.8， 126.7， 125.4， 121.8， 120.7， 112.6， 46.3， 44.5， 44.3， 41.2。 MS(ES+)附々490.1 (M十l)。實施例27.1
6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠溱-3-羧酸(5-氯吡啶-2-基)酰胺按照實施例27的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氨基-5-氯吡啶代替4-氯苯胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(36%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz， CDC13) 5 10.32， 8.32， 8.27， 8.08，7.83-7.47， 7.36， 7.02， 4.11-4.03， 3.92-3.71， 3.36. 13C NMR (75 MHz,CDC13) S 167.6， 161.4， 160.0， 149.4， 146.9， 144.4， 137.8， 134.1， 132.4，129.5， 127.2， 126.9， 126.8， 126.7， 125.4， 121.8， 114,5， 112.2， 46.3， 44.5，44.3,41.2。 MS (ES+)附々491.0 (M十l)。
實施例27.2
6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2，2-二氟-2-吡啶_2-基乙基)酰胺按照實施例27的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙胺代替4-氯苯胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(49%)。力NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.65， 8.27， 8.01， 7.81-7.467.38-7.32， 6.96， 4.43-4.31， 4.12-3.64， 3.32。 13C NMR (75MHz, CDC13) 5167.6， 163.3， 159.9， 153.4, 153.1， 149.4, 144.8， 137.2， 134.2， 132.3， 129.5127.4， 127.2, 126.9， 126.8， 126.7， 126.3， 125.4， 125.2， 121.95， 121.81，120.6， 120.5， 118.7， 115.5, 112.4， 46.3， 44.5， 44.4， 43.4， 43.0， 42.6， 41.2;MS (ES+) 一 521.2 (M十l)。
實施例27.3
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌喚-l-基噠溱-3-羧酸(2，2-二氟-2畫苯乙基)酰胺按照實施例27的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2，2-二氟-2-苯基乙胺代替4-氯苯胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(53%)。 & NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.17， 8.00， 7.71， 7.64-7.50，7.41-7.27， 6.97， 4.17-4.01， 3.89-3.66, 3.33。 "C NMR (75 MHz, CDC13)
(167.6， 163.2， 159.9， 144.6， 134.6， 134.1， 132.3， 130.3， 129.5， 128.5， 127.3，127.2， 126.8， 125.3， 121.8， 120.3， 117.1， 112.4， 46.3， 45.3， 44.5， 44.3; MS(ES+) m/z 520.2 (M十l)。
實施例27.4
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?p底tl-基I喊溱-3-羧酸2-(3-氟苯基)-2-羥乙基酰胺按照實施例27的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-氨基-1-(3-氟苯基)乙醇代替4-氯苯胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(34%)。 m.p. 117-119 (C。 1H NMR (300 MHz， CDC13) S 8.25， 8.98， 7.72，7.64-7.52， 7.35-7.23， 7.14-7.10， 6.97-6.78， 4.93， 4.05-3.31， 3.31. 13C匪R (75MHz， CDC13) ( 167.6, 164.5， 164.3， 161.3， 159.9， 144.8, 144.6，144.5， 134.1， 132.3， 130.0， 129.9， 129.5， 127.5， 127.2， 127.1, 126,9， 126.8，126.7， 125.4， 121.8， 121.4， 114.7， 114.4， 113.0， 112.7， 112.4， 73.1， 47.5，47.0， 46.3， 44.5， 44.3，化2; MS (ES+) m/z 518.3 (M+l)。
實施例28
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌溱-1-基噠嗪-3-羧酸吡啶-
2-基酰胺的合成
向6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基1噠嗪-3-羧酸(0.400 g，1.052 mmol)溶液中加入DMF (0.03 mL)和亞硫酰氯(0.5 mL)。在70。C使反應(yīng)混合物回流17.5 h。蒸發(fā)混合物，干燥剩余物過夜。將千燥的剩余物溶于二氯甲烷(8mL)作為?；葍湟河糜谙虏椒磻?yīng)。
在室溫下，向2-氨基處咬(0.038 g， 0.395 mmol)和三乙胺(0.1mL)的二氯甲烷(2 mL)溶液中逐滴加入以上酰基氯儲備液(0.1315 M,2 mL， 0.263 mmol)。室溫攪拌反應(yīng)混合物4 h，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水和鹽水連續(xù)洗滌。用Na2S04干燥有機層并蒸發(fā)。用柱色鐠法純化粗產(chǎn)物得到37%產(chǎn)率的標題化合物(O.O" g)。 NMR
168(300 MHz, CDC13) 5 10.30， 8.35， 8.09， 7.75-6.69， 7.65-7.52， 7.35，7.09-6.96， 4.10-4.02， 3.92-3.71， 3.35。 13C NMR (75 MHz， CDC13) 5167.7， 161.5， 160.1， 151.1， 148.3， 144.8， 138.2， 134.2， 132.4， 129.6， 127.2，126.9， 126.8， 125.5， 121.8,119.9， 114.0， 112.2， 46.4， 44.6， 44.3， 41.3。 MS(ES+)附々457.3 (M+l)。
實施例28.1
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基]噠嗪-3-羧酸噠嗪-3-基酰胺按照實施例28的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用噠溱-3-基胺代替2-氨基吡啶與6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-l-基噠溱-3-碳酰氯反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(17.3%產(chǎn)率)。NMR (300 MHz, CDC13) S 10.81， 9.05， 8.70， 8.13， 7.87-7.57, 7.39， 6.95，4.16-3.80， 3.40。 13C NMR (300 MHz, CDC13) S 167.7， 162.3, 160,1，148.6， 144.1， 132.4， 129.6， 128.1， 127.2， 126.9， 118.3, 112.1， 43.4, 44,6，44.3,41.3。 MS (ES+)附々458.3 (M+l)。
實施例28.2
6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-吡咬-2-基乙基)酰胺按照實施例28的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用2-吡啶-2-基乙基胺代替2-氨基吡啶與6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?哌嗪-1-基噠溱-3-碳酰氯反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(30%)。 m.p.151-154 。C。 & NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 9.07, 8.78， 8.43， 7.99-7.617.52， 7.34， 3.79-3.60， 3.35-3.14。 MS (ES+) m/z 485.3 (M+l)。
實施例29
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(苯并[1，3-
間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)酰胺的合成A.將6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌喚-1-基噠嗪-3-羧酸(0.300 g，0.789 mmol)的二氯甲烷(12 mL)和THF (6 mL)的溶液冷卻至0oC。加入iV-甲基嗎啉(0.806 g， 0.789 mmol),接著逐滴加入氯曱酸異丁酯(0.109 g， 0.789 mmol)。 0。C攪拌20分鐘，室溫攪拌1.5h后，蒸發(fā)混合物。將剩余物溶于二氯甲烷(60 mL)，溶液冷卻至0。C。邊攪拌邊將水(5mL)加到溶液中。將混合物立即轉(zhuǎn)移到100mL分液漏斗中。從水中迅速分離后，10。C蒸發(fā)有機層。然后將干燥的剩余物溶于二氯曱烷(1SmL)，準備用于下步反應(yīng)。
B.室溫下，5分鐘內(nèi)向以上混和酸酐儲備液(0.053 M， 5 mL，0.263 mmol)中逐滴加入胡椒胺的二氯甲烷(0.5 M， 0.52 mL， 0.26mmol)溶液。室溫攪拌反應(yīng)16h。蒸發(fā)混合物，減壓千燥得到93%產(chǎn)率的標題化合物(0.136 g)。
實施例30
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌溱-1-基噠嗪-3-羧酸-(吡咬-2-基-甲基)酰胺的合成室溫攪拌6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸甲酯(0.099 g， 0.25 mmol)、吡啶-2-基-甲基胺(0.7 mL)和氰化鈉(0.245 g，0.5 mmol)的混合物過夜，用柱色譜法純化得到48%產(chǎn)率的標題化合物(0.057 g)。 m.p.l79-181。C。力NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.81, 8.59，8.12， 7.78-7.50， 7.37， 7.21-7.13， 6.93， 4.83， 4.17-3.66， 3.37。 13C NMR(75MHz， CDC13) 5 167.6， 163.3， 160.0， 156.5, 149.0， 145.3， 137.0， 134.2，132.4， 129.5， 127.2， 122,5， 121.9， 112.3， 46.4， 44.6， 44.4， 41.3。 MS (ES+)附々471 (M+l)。
實施例30.1
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2誦苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)酰胺按照實施例30的方法，只是根據(jù)如下步驟的需要進行變化，用
1702-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙胺代替吡啶-2-基甲基胺反應(yīng)，得到標題化合物的白色粉末(99%)。 m.p. 162-164。C。 ifi[ NMR (300 MHz,CDC13) S 8.02， 7,89, 7.72， 7.64-7.51， 7.34， 6.97， 6.72-6.63， 5.89，4.10-3.63， 3.34-3.31， 2.81。 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 167.6， 163，159.9, 147.7， 146.1， 145.2， 134.2， 132.4， 132.3， 129.5, 127.2, 127.1， 126.9，126.8， 126.7， 121.6， 112.4， 109.0， 108.4， 100.8， 46.3， 44.5， 44.4, 41.2，40.8， 35.5。 MS (ES+)附々528.2 (M+1)。
實施例31
6-[4-(2-三氟甲基硫代苯甲酰基)哌嗪-1-基卜噠嗪-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺的合成
A. 將4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-l-羧酸叔丁酯(3.58 g， 10.0mmol)和Lawesson，s試劑(2.12 g， 5.2 mmol)在甲苯中的混合物加熱至回流4h，然后濃縮。用快速柱色譜法純化剩余物，得到4-(2-三氟曱基硫代苯曱?；?哌溱-l-羧酸叔丁酯(2.87 g， 76%)。 'H NMR (300MHz， CDC13) ( 7.64, 7.54， 7.42， 7.21， 4.53-4.45， 4.27-4.19， 3.71-3.25，1.42。
B. 室溫攪拌4-(2-三氟甲基硫代苯曱?；?哌嗪-l-羧酸叔丁酯(2.1 g， 5.61 mmol)的二氯甲烷和三氟乙酸(30 mL， 2:1)溶液過夜，蒸發(fā)去除溶劑。將剩余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，濃縮得到哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲硫酮(1.47 g, 5.36 mmol)，它不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
C. 將哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲硫酮(1.1 g， 4.0 mmol)、 6-氯歧溱-3-羧酸(2-環(huán)丙基乙基)酰胺(0.98 g， 3.98 mmol)、 K2C03 (0.83g， 6.0 mmol)和n-Bu4NI (0.010 g)在二噁烷(10 mL)中的混合物加熱至回流21h，然后濃縮。用柱色鐠法純化剩余物，從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶得到76%產(chǎn)率的標題化合物(1.42 g)。 m.p. 117-120 °C。 ^NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.05-7.93， 7.65， 7.55， 7.44， 7.24， 6.98，4.61-4.40， 3.98-3.40， 1.51-1.47， 0.73-0.64， 0.44-0.35， 0.07-0.01。 13CNMR (75MHz， CDC13) 5 197,0， 162.8， 159.6， 145.6， 140.2， 132.4， 128.8，127.2， 127.0， 126.9， 125.5， 124.8， 124.4， 124.0， 121.8， 112.5， 50.4， 47.6，44.2， 43.6， 40.0， 39.6， 34.4， 8.6， 4.2。 MS (ES+)附々464.0 (M+l)。
實施例32用上述合成方法合成下列化合物
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌溱-l-基噠嗪-3-羧酸(2-苯氧基乙基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸[3-(4-氟苯基)丙基l酰胺；
l-[l-(4-氟苯基)乙基I-3-(6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基I噠溱-3-基}脲；
ip^4-氟苯基)丙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠溱-3-基}脲；
3-環(huán)戊基-A^6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-基}丙
酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸苯乙酰胺；6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(5-三氟甲基吡咬-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(4-氨基甲?；?br> 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(3-氨基甲?；?br> 6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸間甲苯基酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸對甲苯基酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸鄰甲苯基酰胺；6-4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-丙基苯基)酰
胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基1-噠嗪-3-羧酸(4-丙基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-l-基噠嗪-3-羧酸(4-異丙基苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-異丙基苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-氯-苯基)酰
胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(2-氰基-3-氟苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(2，4-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(2，5-二曱基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2，6-二曱基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2，3-二甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(3，5-二甲基苯基)酰胺；
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(3，4-二曱基-苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(4-乙基-苯基)
酰胺；
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-乙基-苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(3-氟-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-氟-4-甲基苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌喚-1-基噠溱-3-羧酸(4-氟-2-曱基苯 基)酰胺；
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基1噠嗪-3-羧酸(2-氟-5-甲基苯 基)酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-氟-5-曱基苯 基)酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-氟-苯基)酰
胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(2-氟-苯基)酰
胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(4-氟-苯基)酰
胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2，4-二氟苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2，5-二氟苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(3，4_二氟苯基)
^!^";
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2，3-二氟苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2，6-二氟苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(7〃-嘌呤-6-基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸吡嗪-2-基酰
胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸2，3 二氫化茚 6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(l好-四唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(2好-[1，2，4三哇-3誦基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(3-甲基-異噁唑-5-基)酰胺；
6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(5-甲基-異噁唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基l噠嗪-3-羧酸(liZ-吡唑-l基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(5-甲基-lH-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸嘧啶-2-基酰
胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3_羧酸吡嗪_2-基酰
胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3_羧酸(4-甲基-嘧啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(2-氧代-2，3-二
氫嘧啶-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸(6-氧代-l，6-二
氬嘧咬-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-氧代-1，3-二氮雜雙環(huán)[3丄0己-3-烯-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪_3_羧酸(5-氧代-4，5-二
氬-liZ-吡唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸[1,3，引噻二唑
6-4-(2-三氟甲基苯甲跣基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸噻唑-2_基酰
胺；
1756-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基I噠嗪-3-羧酸2,3 二氫化茚 -5-基酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基-苯曱?；?哌溱-l-基噠溱-3-羧酸吡啶-2-基酰
胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌溱-l-基]噠溱-3-羧酸吡啶-3-基酰
胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基1噠溱-3-羧酸吡啶_4-基酰
胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(6-氧代-l，6-二 氫l，3，5三溱-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(4-氰基-苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-氰基-苯基)
酰胺；
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(3-氰基-苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(5-氰基-吡啶 -2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基l噠嗪-3-羧酸(4，6-二甲基嘧 咬-2-基)酰胺；
6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-氯-吡啶-4-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(lH-吲哚-6-基)-酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(1樂吲哚-4-基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基鈦溱-3-羧酸(l好-吲唑-5-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌喚-l-基噠嗪-3-羧酸(l好-吲唑一-基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌溱-1-基1噠嗪-3-羧酸(4-曱基-噻唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(5-硫代-4,5-二氫-l仔-[l,2，4三唑-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(liZ-苯并咪唑-2-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(6-甲基歧溱-3-基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(6-曱氧基噠嗪-3->^)醜胺5
6-4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(3-氯-苯基)酰
胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-氯-2-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-氯-3-甲基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2，5-二氯苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-氯-5-甲基苯基)酰胺；
6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-氯-6-曱基苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(4-氯-2-甲基苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(4-氯-3-甲基苯 基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嚷-1-基噠溱-3-羧酸(3-氯-4-甲基苯 基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羧酸(2-氯-4-甲基苯 基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基噠溱-3-羧酸(2-氯-5-氟苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基1噠溱-3-羧酸(5-氯-2-氟苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2，5-二氟苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-l-基噠溱-3-羧酸(2，6-二氯苯基)
酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2-三氟甲基苯 基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基l噠嗪-3-羧酸(4-三氟甲基苯
6-4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-l-基l噠嗪-3-羧酸(3-三氟甲基苯 基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基噠*-3-羧酸苯基酰胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌溱-1-基噠溱-3-羧酸(5-氯-2-曱氧基 苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(2，5-二曱氧基 苯基)酰胺；
6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-氯-4-甲氧基 苯基)酰胺；
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(4-甲氧基苯基)
酰胺6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(2-甲氧基苯基)
酰胺-，
6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羧酸(3-甲氧基苯基)
酰胺；
4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1噠嗪-3-羰基}氨基)-苯曱酸甲酯；
4-({6-4-(2-三氟甲基苯曱?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羰基}氨基)-苯
甲酸；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基1噠嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸甲酯；
2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基噠嗪-3-羰基}氨基)-苯
曱酸；
6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基噠嗪-3-羧酸(3，4-二氯苯基)
酰胺；
1-[1-(4-氟苯基)乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基卜噠喚-3-基}脲。
實施例33
使用小鼠肝微粒體測量試驗化合物的硬脂酰-輔酶A
去飽和酶抑制活性使用SCD酶和Brownlie等人的PCT公開專利申請WO 01/62954中描述的微粒體試驗方法，容易完成本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。
小鼠肝微粒體的制備
在輕度氟烷(15%礦物油溶液)麻醉下，將用高碳水化合物、低脂肪飲食喂養(yǎng)的雄性ICR小鼠在高度酶活性階段放血處死。立即用冷0.9% NaCl溶液沖洗肝臟，稱重，并用剪刀絞碎。除非特別說明，所有的操作都在4。C下進行。使用4槳Potter-Elvehjem組織勻漿器，
179在含0.25 M蔗糖、62 mM磷酸鉀緩沖液(pH 7.0)、 0.15 M KCI、 1.5 mM N-乙酰半胱氨酸、5 mM MgCl2和0.1 mM EDTA的溶液中(1:3 w/v) 寸吏肝臟均質(zhì)化。組織均漿在10,400 x g下離心分離20 min，除去線粒 體和細胞碎片。通過三層干酪包布過濾上清液，在105,000 x g下離心 60 min。用小玻璃/特氟隆均漿器將微粒體粒狀沉淀輕輕地再懸浮于相 同的均漿溶液中，并在-70。C下保存。酶評價線粒體污染物的缺乏。 用牛血清白蛋白作為標準物測量蛋白濃度。
小鼠肝微粒體與試驗化合物一起孵育
將2 mg微粒體蛋白加到在1.5 ml均漿溶液中含最終濃度33.3 HM的0.20 nCi底物脂肪酸(l-"C棕櫚酸)、含42 mM NaF、 0.33 mM 尼克酰胺、1.6mMATP、 l.OmMNADH、 0.1 mM輔酶A和10 jiM 試驗化合物濃度的預孵育試管中啟動反應(yīng)。使試管產(chǎn)生劇烈旋渦，經(jīng) 過15分鐘振搖水浴(37。C)孵育以后，停止反應(yīng)，分析脂肪酸。
如下分析脂肪酸用10% KOH皂化反應(yīng)混合物，得到游離脂 肪酸，用BF3的曱醇溶液進一步甲基化。通過高效液相色譜法(HPLC) 分析脂肪酸甲酯，它使用Hewlett Packard 1090、裝配有205 nm 二極 管陣列檢測器的Series II色譜法儀、含固體閃爍熔管的放射性同位素 檢測器(171型，Beckman， CA)(對140檢測有97%效率)和連接到含 pBondapak C-18 (Beckman)植入物的預柱上的反相ODS (C-18) Beckman柱(250 mm x 4.6 mm i.d.; 5 fim豐立^圣)。用$危速為1 mL/min 的乙腈/水(95:5 v:v)無梯度地分離脂肪酸甲酯，通過與可信的標準物 對比，鑒定脂肪酸甲酯?？商娲?，可通過毛細管氣相色譜法(GC)或 薄層色譜法(TLC)分析脂肪酸曱酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道對該測定法進行各種變化，可以用于測定試 驗化合物對微粒體硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的抑制作用。
當在該試驗中進行測試時，本發(fā)明的典型化合物顯示出了作為 SCD抑制劑的活性。該活性是用在試驗化合物的需要濃度下所保留的 % SCD酶活性來定義的。頭頭 fe A 頭
本說明書中提及的和/或申請數(shù)據(jù)表中所列的所有美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物都被全文f 1入本文作為參考。
從上述說明書中可以理解的是，盡管出于例證的目的，本文中已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實施方案，但仍可作出不偏離本發(fā)明的精神和范圍的各種修改。因此，除了附加的權(quán)利要求以外，本發(fā)明不受限制。
權(quán)利要求
1.抑制人硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的方法，該方法包括將hSCD源與式(I)化合物、它的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、它的藥學上可接受的鹽、它的藥物組合物或它的前藥接觸其中x和y各自獨立地是1、2或3，條件是x和y不都為1；W是-C(O)N(R1)-；-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；V是-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H；各R1獨立地選自氫；任選被一個或多個選自鹵素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基和羥基的取代基取代的C2-C6烷基；R1a選自氫、C1-C6烷基和環(huán)烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或全部可相互稠合；R3選自C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或全部可相互稠合；R4和R5獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自獨立地選自氫或C1-C3烷基；或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，條件是當V是-C(O)-時，R7和R7a一起，或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自獨立地選自氫或C1-C3烷基；或R6、R6a、R7和R7a之一與R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亞烷基橋，而剩余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自獨立地選自氫或C1-C3烷基；R10是氫或C1-C3烷基；以及各R12獨立地選自氫或C1-C6烷基。
2.式(I)化合物、它的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、它的藥學上可接受的鹽、它的藥物組合物或它的前藥在制備藥物中的用途，該藥物用于治療哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導的疾病或病況，其中x和y各自獨立地是l、 2或3，條件是x和y不都為l;W是-C(O)N(的-;-C(0)N[C(0)Rla-、-N^CXO),1)-或-翠"C(0)-;V是-C(O)-、 -C(S)4-C(R10)H;各W獨立地選自氫；任選被一個或多個選自卣素、甲基或三氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基和羥基的取代基取代的CrC6烷基；R"選自氫、d-C6烷基和環(huán)烷基；R2選自d-Cu烷基、Crd2鏈烯基、Crd2羥基烷基、CVd2羥基鏈烯基、d-Cu烷氧基、CVCu烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、Q-d2雜環(huán)基、C3-Cu雜環(huán)基烷基、d-Cu雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或全部可相互稠合；R3選自C廣d2烷基、Crd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、Crd2羥基鏈烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、CVd2雜環(huán)基、CVQ2雜環(huán)基烷基、d-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或議3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或全部可相互稠合；W和R5各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氛基、硝基或-N(R12)25R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R9a各自獨立地選自氫或d-Cs烷基；或R6和R6a—起，或R7和R7a—起，或R8和—起或R9和R9a—起是氧代基，條件是當V是-C(O)-時，R7和R7a—起，或R8和R"—起不形成氧代基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 R9和R9a之一形成亞烷基橋；R"是氫或CVC3烷基；以及各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
3. 權(quán)利要求2的用途，其中所述哺乳動物是人。
4. 權(quán)利要求3的用途，其中所述疾病或病況選自II型糖尿病、葡萄糖耐量異常、胰島素抵抗、肥胖癥、脂肪肝、痤瘡、非酒精性脂肪肝炎、血脂異常和代謝綜合征，以及這些疾病的任何組合。
5. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是II型糖尿病。
6. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是肥胖癥。
7. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是代謝綜合征。
8. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是脂肪肝。
9. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是非酒精性脂肪肝炎。
10. 式(II)化合物、包括它的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、它的藥學上可接受的鹽、它的藥物組合物或它的前藥R4 .R5 R6a R6 R7R2——W~\">——NN=N、y,9a'、K一一R93 R8其中x和y各自獨立地是l、 2或3，條件是x和y不都為l;W選自-(:(0)]^(1^1)畫和-]^(111)<:(0)-;各Ri獨立地選自氫；任選被一個或多個選自鹵素、甲基或三氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基和羥基的取代基取代的CVC6烷基；R2選自CVd2烷基、<:3-<:12鏈烯基、C7-Cu羥基烷基、CrCu烷氧基烷基、C3-d2鞋基鏈烯基、CVd2環(huán)烷基、Od2環(huán)烷基烷基、c13-c19芳烷基、c3-c12雜環(huán)基烷基和c3-c12雜芳基烷基；或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中， 一些或者所有的環(huán)可相互稠合；R3選自C3-d2烷基、C3-Cn2鏈烯基、Qj-d2羥基烷基、Crd2羥基鏈烯基、C3-d2烷氧基、C3-d2烷氧基烷基、Crd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、Crd2芳烷基、C:rCn雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C5-C12雜芳基和<:3-<:12雜芳基烷基；或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中， 一些或者所有的環(huán)可相互稠合;R"和R5各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟曱基;以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和R9a各自獨立地選自氬或C廣C3烷基；或R6和R6a —起，或R9和R9a —起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氳或d-C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 119和1193之——起形成亞烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中w選自-<:(0) (議1)-和醫(yī)]\[(111)(:(0)誦；各R1獨立地選自氫或d-C6烷基；R2選自O(shè)d2烷基、Crd2鏈烯基、C -d2羥基烷基、Q-d2烷氧基烷基、CVd2羥基鏈烯基、C3-d2環(huán)烷基、Crd2環(huán)烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基烷基和C3-C12雜芳基烷基；各W任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)OR11、 d-C6三鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；R3選自Qrd2烷基、CVd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、Qrd2羥基鏈烯基、C3-d2烷氧基、CVd2烷氧基烷基、Cyd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C7-C12芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C5-C12雜芳基和CVd2雜芳基烷基；各R3任選被一個或多個選自下列的取代基取代CrC6烷基、C廣C6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氣基、d-C6烷氧基、d-C6烷基磺?；?、卣素、氛基、硝基、羥基、誦舉12)2、國C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基;以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氬或C廣C3烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、芳基或芳烷基；以及各R"獨立地選自氬或d-C6烷基。
12. 權(quán)利要求ll的化合物，其中W是國N(R"C(0)-;W是氫；R"是Crd2環(huán)烷基烷基；RS是CVQ2烷基或C3-d2鏈烯基，各自任選被一個或多個卣素基團取代；W和R5各自是氫；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氫。
13. 權(quán)利要求11的化合物，其中W是漏N(的C(0)-;R1是氫；112是0<:12環(huán)烷基烷基；R3是任選被一個或多個選自羥基、CVC6三卣代烷基或d-C6 烷基的取代基取代的CVd2環(huán)烷基； R"和RS各自是氫；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氫。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中 W是-翠bC(0)-; RZ是CVd2環(huán)烷基烷基，和Rs是任選被一個或多個卣素基團取代的QrCn羥基烷基; 114和115各自是氫；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自是氬。
15.權(quán)利要求11的化合物， W是-N(的C(0)-; R"是氫；RZ是CrCu環(huán)烷基烷基； R3是Cyd2烷氧基； R"和RS各自是氫；以及 R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R其中:、R9和R9a各自是氫。
16.權(quán)利要求ll的化合物，其中W是-N(的C(0)國；W是氫；W是Crd2環(huán)烷基烷基；RS是任選被一個或多個獨立選自卣素或d-C6三卣代烷基的取代 基取代的C7-C12芳烷基；R"和R5各自是氫；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、議9和1193各自是氫。
17. 權(quán)利要求11的化合物，其中 W是-N(R^C(0)畫；W是氫；RZ是Crd2環(huán)烷基烷基；RS是C3-d2雜環(huán)基或Cs-d2雜芳基，各自任選被一個或多個獨 立選自卣素、d-C6烷基、d-C6三卣代烷基或芳烷基的取代基取代； W和R5各自是氫；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氫。
18. 權(quán)利要求10的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療 哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導的疾病或病況。
19. 藥物組合物，它包含藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的 權(quán)利要求10的化合物。
20. 式(III)化合物、它的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體， 它的藥學上可接受的鹽，它的藥物組合物或它的前藥其中x和y各自獨立地是l、 2或3,條件是x和y不都為l; A是氧或硫；W選自畫C(0)N(Ri)-和-N(I^)C(0)-;各Ri獨立地選自氬；任選被一個或多個選自囟素、甲基或三氟 甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基 和羥基的取代基取代的CVC6烷基；R2選自d-Cn烷基、CVd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、d-C6烷氧基、C3-Cu烷氧基烷基、Crd2環(huán)烷基、C4-C12 環(huán)烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、Od2雜環(huán)基烷基、d-Cu雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中， 一些或者所有的環(huán)可相互稠合； R"是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氰基、硝基、羥基、d-C6烷基、d-C6三囟代烷基、C廣C6三卣代烷氧基、CrC6烷基磺?；?、-N(R")2、畫OC(O)R11 、 -C(O)OR11 、 -S(0)2N(R")2、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基，條件是RS不是被任選取代的噻吩基取代的苯基；W和R5各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基； R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氬或C1-C3 ^^^^5或W和R"—起，或W和R"—起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氬或d-C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 119和11981之一形成亞烷基 橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自 氫或d-C3烷基；以及各R"獨立地選自氬、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中 A是氧或硫；W選自-<:(0)]\(111)-和畫]^(111)<:(0)誦； 各R1獨立地選自氫或d-C6烷基；R2選自d-Cu烷基、CVd2鏈烯基、CVd2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、d-C6烷氧基、C3-Cu烷氧基烷基、Cs-d2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、CrCn芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、<:3《12雜環(huán)基烷 基、d-Cu雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；各RM壬選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氛基、氧 代、硫代、d-C3烷基、-OR11 、誦C(O)R11 、國OC(O)R11 、國C(O)OR11 、 -C(O)N (R12)2、 -N(R12)2、 d-C6三囟代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；Rs是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氛基、硝基、羥基、C廣C6烷基、d-C6三卣代烷基、C廣C6三卣代烷氧基、d-C6烷基磺?；?、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R12)2、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)烷基；R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基;R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或 C廣C3烷基；或R6和R6a —起，或R9和R9a —起是氧代基，而剩余的R6 、 R6a 、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基;以及各R12獨立地選自氫或CrC6烷基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中 A是氣或硫； W是-N(的C(O)國； W是氫、曱基或乙基；R"和RS獨立地選自氫、氟、氯、曱基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和1198各自獨立地選自氫或
23. 權(quán)利要求22的化合物，其中R2是任選被一個或多個選自-OR11 、 d-C3烷基或芳基的取代基取 代的Od2環(huán)烷基烷基；Rs是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基囟素、氰基、硝基、羥基、d-C6烷基、d-C6三卣代烷基、C廣C6三卣代烷氧基、d-C6烷基磺?；?、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (1112)2和環(huán)烷基；各R"獨立地選自氫、Q-C6烷基、QrC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基；以及各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
24. 權(quán)利要求23的化合物，它是6-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲?；?-[1 ，41 二氮雜環(huán)庚烷-l-基卜噠嗪 -3-羧酸(2-環(huán)丙基-乙基)-酰胺。
25. 權(quán)利要求22的化合物，其中 A是氧；W是CVd2烷基或CVd2鏈烯基，各自任選被一個或多個選自 下列的取代基取代囟素、芳氧基、-C(O)R11 、 -OC(O)R11 或-C(O)OR";Rs是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氛基、硝基、羥基、d-C6烷基、C廣C6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧 基、d-C6烷基磺?；?、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R")2和環(huán)烷基；各R11獨立地選自氫、d-Q烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基， 其任選被一個或多個囟素基團取代；以及 各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
26. 權(quán)利要求22的化合物，其中A是氧；RZ是CVCu羥基烷基、Crd2羥基鏈烯基，各自任選被一個或多個鹵素基團取代；Rs是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氛 基、硝基、羥基、d-Q烷基、d-Q三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧 基、C廣C6烷基磺?；?、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R")2和環(huán)烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳烷基或芳基， 其任選被一個或多個卣素基團取代；以及 各R"獨立地選自氫或d-C6烷基。
27. 權(quán)利要求22的化合物，其中 A是氧；RS是CVd2芳烷基，其中，C7-d2芳烷基的芳基部分任選被一個或多個獨立選自鹵素、C廣C3烷基、-OR11、 -C(O)OR"、 C廣C6三卣代 烷基、環(huán)烷基和芳基的取代基取代，C7-C12芳烷基的烷基部分任選被 一個或多個獨立選自鹵素、-01111和-0<:(0)1111的取代基取代；Rs是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氛 基、硝基、羥基、d-Q烷基、d-C6三卣代烷基、C廣C6三卣代烷氧 基、d-C6烷基磺?；?、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R12)2和環(huán)烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基，其任選被一個或多個卣素基團取代；以及 各R12獨立地選自氬或d-C6烷基。
28. 權(quán)利要求22的化合物，其中 A是氣；R2是d-C6烷氧基或C3-C12烷氧基烷基，各自任選被一個或多個 選自卣素或CVC6環(huán)烷基的取代基取代；W是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氰基、硝基、羥基、C廣C6烷基、d-C6三鹵代烷基、C廣C6三鹵代烷氧基、d-C6烷基磺?；?N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R,2和環(huán)烷基；各RU獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基，其任選被一個或多個卣素基團取代；以及 各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
29. 權(quán)利要求22的化合物，其中 a是氧；R2是任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代的芳基卣 素、氰基、C廣C3烷基、-OR11、畫C(O)R11、 -OC(O)R11、畫C(O) OR11、 -C(0)N(R12)2、 C廣C6三鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、 雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；W是任選被C廣C6三囟代烷基或C廣C6三卣代烷氧基取代的苯基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳烷基或芳基，其任選被一個或多個卣素基團取代；以及 各R"獨立地選自氫或d-C6烷基。
30. 權(quán)利要求22的化合物，其中 a是氧；R"是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的d-Cu雜芳基: 鹵素、氰基、氧代、硫代、C廣C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)r11、 -c(o)or11、 -<:(0)]\(1112)2和<:1誦<:6三卣代烷基；R"是任選被C廣C6三卣代烷基或d-C6三卣代烷氧基取代的苯基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳烷基或芳基，其任選被一個或多個卣素基團取代；以及各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
31. 權(quán)利要求30的化合物，其中，d-Cu雜芳基選自吡啶基、嘌 呤基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑基、四唑基、三 唑基、異噁唑基、吡唑基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基和噠嗪基。
32. 權(quán)利要求22的化合物，其中 A是氧；RZ是CVd2雜環(huán)基、C3-Cu雜環(huán)基烷基或CVd2雜芳基烷基，各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氰基、氧代、 硫代、C廣C3烷基、-OR11 、畫C(O)R11 、 -OC(O)R11 、畫C(O) OR11 、 -C(0)N(R12)2和d畫C6三卣代烷基；RS是任選被囟素、C廣C6三卣代烷基或d-C6三卣代烷氧基取代的苯基；各RU獨立地選自氬、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳烷基或芳基， 其任選被一個或多個卣素基團取代；以及 各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
33. 權(quán)利要求21的化合物，其中 A是氧；W是-C(0)翠b畫； W是氫、曱基或乙基；W和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、曱基、甲氧基和三氟甲基;以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和R9a各自獨立地選自氬或
34. 權(quán)利要求33的化合物，其中W是CVd2環(huán)烷基或CVd2環(huán)烷基烷基，各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代-OR11、 d-C3烷基、d-C6三卣代烷基或芳基；R3是任選被一個或多個選自卣素、C廠C6三g代烷基和d-C6三卣代烷氧基的取代基取代的苯基；以及各R"獨立地選自氬、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
35. 權(quán)利要求33的化合物，其中R2是d-d2烷基、Crd2鏈烯基、d-C6烷氧基或C3-Cu烷氧基烷基，各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氰基、 氧代、硫代、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、畫OC(O)R11、 -C(O) OR11、 -C(0)N(R12)2、 -N(R12)2、 C廣C6三卣代烷基、環(huán)烷基和芳基；Rs是任選被面素、CVC6三面代烷基或CVC6三面代烷氧基取代 的苯基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、QrC6環(huán)烷基、芳烷基或芳基， 其任選被一個或多個S素基團取代；以及 各R12獨立地選自氫或d-Q烷基。
36. 權(quán)利要求33的化合物，其中W是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C7-C12芳烷基: 鹵素、氰基、氧代、硫代、C!-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O) R11、 -C(O)OR11、 -C(0)N(R12)2、 -N(R12)2、 C廣C6三卣代烷基、環(huán)烷基和芳基；RS是任選被卣素、C廣C6三卣代烷基或d-C6三卣代烷氧基取代的苯基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、<:3-<:6環(huán)烷基、芳烷基或芳基，其任選被一個或多個卣素基團取代；以及 各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
37. 權(quán)利要求23的化合物，其中A是氧；W是誦N(Ri)C(0)國；W是氫、甲基或乙基；W是環(huán)丙基乙基或環(huán)丙基甲基；W是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯 R"和RS各自是氫；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氫。
38.權(quán)利要求25的化合物，其中 A是氧；W是誦翠i)C(0)-; W是氫、甲基或乙基； R2是任選被畫C(0)ORU取代的C廣C6烷基；R3是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自是氫；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自是氫；以及 R"是氫、甲基、乙基或l，l-二甲基乙基。
39.權(quán)利要求27的化合物，其中 A是氧；W是國N(的C(0)-; W是氫、曱基或乙基；112是2-苯乙基或3-苯基丙基，其中，苯基任選被一個或多個獨 立選自氯、氟或-OR11的取代基取代；R3是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R4和R5各自是氫；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R'a各自是氫；以及 R"是氫、甲基、乙基或l，l-二曱基乙基。
40. 權(quán)利要求34的化合物，其中 A是氧；W是-C(0),、-; W是氫、甲基或乙基；W是環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基曱基或環(huán)戊基乙基；R3是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R"和R5各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自是氬。
41. 權(quán)利要求35的化合物，其中 A是氧；W是畫C(0)N(R"-; W是氫、曱基或乙基； R"是d-C6烷基；W是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代的苯基；R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自是氬。
42.權(quán)利要求36的化合物，其中: A是氧；W是-C(0)N(R工)國； W是氫、甲基或乙基；R2是3-苯基丙基；W是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟曱基的取代基取代的苯基；W和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自是氫。
43. 權(quán)利要求20的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療 哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導的疾病或病況。
44. 藥物組合物，它包含藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的 權(quán)利要求20的化合物。
45. 式(IV)化合物、它的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體， 它的藥學上可接受的鹽，它的藥物組合物或它的前藥r4 r5 r6a、 F6 r7r1 ~~/ (二 'x / w , x,r7a.0r1 n~f 、)——n n~~^ (iv)\'n~^ n=n (\fR3、r8a/\ 八'y 其中x和y各自獨立地是l、 2或3，條件是x和y不都為l;各W獨立地選自氫；任選被一個或多個選自卣素、甲基或三氟 甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自甲氧基 和鞋基的取代基取代的CVC6烷基；R2選自C廣d2烷基、C2國d2鏈烯基、Crd2羥基烷基、C2-C12 羥基鏈烯基、CVd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、Od2環(huán)烷基烷基、 C3-d2雜環(huán)基、CVd2雜環(huán)基烷基、芳基、CVd2芳烷基、CrCu雜芳基和CVd2雜芳基烷基；或W是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或全部可相互稠合；R3選自d-d2烷基、Crd2鏈烯基、Crd2羥基烷基、C2-C12羥 基鏈烯基、d-Cn烷氧基、Crd2烷氧基烷基、Cyd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、C3-Cu雜環(huán)基、Crd2雜環(huán)基烷基、d-Cu雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或113是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán) 烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述環(huán)的一些或全部可相互稠合； R'和R5各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自獨立地選自氫或或R6和R6a —起，或R9和R9a —起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 119和1193之——起形成亞 烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自獨立地 選自氫或d-C3烷基。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中 各W是氫或d-C6烷基；R2選自CVd2烷基、CVd2鏈烯基、C3誦d2羥基烷基、C3-C12 羥基鏈烯基、CVd2烷氧基烷基、Q-d2環(huán)烷基、Crd2環(huán)烷基烷基、(Vd2雜環(huán)基、C3-d2雜環(huán)基烷基、芳基、C -d2芳烷基、d-Cu雜芳基和CVd2雜芳基烷基；各W任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氧代、硫 代、C廣C3烷基、-OR11、 -C(O)OR11、 d-C6三卣代烷基、環(huán)烷基、雜 環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；R3選自CVd2烷基、Crd2鏈烯基、C3-d2羥基烷基、C3-C12羥基鏈烯基、CVd2烷氧基、Crd2烷氧基烷基、Crd2環(huán)烷基、C4-C12 環(huán)烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、C3-C,2雜環(huán)基、CVd2雜環(huán)基烷基、d-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；其中，以上各R3基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代C廣C6烷基、C廣C6三S代烷基、d-C6三面代烷氧基、d-C6烷氧基、d-c6烷基磺酰基、卣素、氛基、硝基、羥基、-N(R12)2、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；W和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基； R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；或R6和R6a —起，或R7和R7a —起是氧代基，而剩余的R6 、 R6a 、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a獨立地選自氫或C廣C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 R9和R9a之一形成亞烷基 橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a獨立地選自氫或Cl-C3坑基;各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、QrC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基；以及各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
47. 權(quán)利要求46的化合物，其中R2是C3-C12環(huán)烷基或CrCn環(huán)烷基烷基，各自任選被一個或多 個選自-OR11、 d-C3垸基或芳基的取代基取代；R3是任選被一個或多個選自卣素、d-C6三離代烷基和CVC6三 卣代烷氧基的取代基取代的苯基；以及各RU獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
48. 權(quán)利要求46的化合物，其中W是任選被一個或多個選自卣素、-OR"或d-C3烷基的取代基取代的C7-C12芳烷基；W是任選被一個或多個選自囟素、C廣C6三卣代烷基和C廣C6三卣代烷氧基的取代基取代的苯基；以及各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
49. 權(quán)利要求46的化合物，其中W是任選被一個或多個選自鹵素、-OR"或d-C3烷基的取代基 取代的芳基；R3是任選被一個或多個選自卣素、C廣Q三卣代烷基和d-C6三 囟代烷氧基的取代基取代的苯基；以及各R"獨立地選自氬、C,-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
50. 權(quán)利要求46的化合物，其中R2是Crd2烷基、CVd2羥基烷基或<:3-(:12烷氧基烷基，各自 任選被一個或多個選自卣素、-01111或-<:(0)01111的取代基取代；R3是任選被一個或多個選自卣素、CVC6三卣代烷基和d-Q三 囟代烷氧基的取代基取代的苯基；以及各RU獨立地選自氫、d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
51. 權(quán)利要求48的化合物，其中 各W是氫、曱基或乙基； rz是笨甲基；R3是任選被一個或多個選自氟、氯和三氟曱基的取代基取代的苯基；R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、曱基、曱氧基和三氟曱基；以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 r9和R9a各自是氫。
52. 權(quán)利要求50的化合物，其中各W是氫、甲基或乙基； R2是戊基；Rs是苯基，任選被一個或多個選自氟、氯和三氟甲基的取代基取代；R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基;以及R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氫。
53. 權(quán)利要求45的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療 哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導的疾病或病況。
54. 藥物組合物，它包含藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的 權(quán)利要求45的化合物。
55. 式(Va)化合物、它的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體， 它的藥學上可接受的鹽，它的藥物組合物或它的前藥<formula>formula see original document page 23</formula>其中x和y各自獨立地是l、 2或3，條件是x和y不都為l;W是-C(0)N(Rb-; -1\(111)(:(0)]\(111)-或-]\(111)(:(0)-;各W獨立地選自氫；任選被一個或多個選自鹵素、甲基或三氟 甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自曱氧基 和羥基的取代基取代的CVC6烷基；R2選自CVd2烷基、Crd2鏈烯基、C廠d2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、d-C12 雜芳基和CVd2雜芳基烷基；R3選自d-Cu烷基、Crd2鏈烯基、Crd2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、C3-d2雜環(huán)基、Crd2雜環(huán)基烷 基、d-d2雜芳基和C3-d2雜芳基烷基；R"和R5各自獨立地選自氫、氟、氯、曱基、甲氧基、三氟曱基、 氰基、硝基或-N(R")2;R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和1193各自獨立地選自氫或 d-C3烷基；或R6和R6a—起，或R7和R7a—起，或R8和—起，或R9和R9a —起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和 R9a各自獨立地選自氫或d-C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 119和1198之——起形成亞 烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自獨立地 選自氫或d-C3烷基；R"是氫或d-C3烷基；以及各R12獨立地選自氬或d-C6烷基；然而條件是R2不可能是吡噢基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑基。
56.權(quán)利要求55的化合物，其中 W是-N(F^)C(0)-; 各W是氫或d-C6烷基；R2選自Crd2烷基、Crd2鏈烯基、C廠d2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、d-d2烷氧基、Crd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、d-C12 雜芳基和CVd2雜芳基烷基；各RM壬選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氛基、 氧代、硫代、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、 -C(O) OR11、 -C(0)N(R12)`2、 -N(R12)2、 C廣C6三鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán) 基、芳基、雜芳基和雜芳基環(huán)烷基；R3選自d-d2烷基、C2-d2鏈烯基、C2國Cu幾基烷基、C2-C12 羥基鏈烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧基烷基、CVd2環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、c7-c12芳烷基、c3-c12雜環(huán)基、c3-c12雜環(huán)基烷基、d-Cu雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；各Rs任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、氰基、硝基、羥基、d-C6烷基、C廠C6三面代烷基、d-C6三卣代烷氧基、C廣C6烷基磺?；?N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R12)2、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)烷基；R"和RS各自獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、 氛基、硝基或-N(R12)」R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R9a各自獨立地選自氬或Ci-C3 ^t^^;R"是氫或d-C3烷基；各R"獨立地選自氫、d-C6烷基、Q-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基；以及各R12獨立地選自氬或CVC6烷基。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中R"是CVd2環(huán)烷基或Crd2環(huán)烷基烷基，各自任選被一個或多 個選自卣素、d-C6三卣代烷基、-OR11、 d-C3烷基或芳基的取代基 取代；RS是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基卣素、氛基、硝基、羥基、C廣C6烷基、d-C6三卣代烷基、C廣C6三離代烷氣基、C廣C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R")2和環(huán)烷基；各RU獨立地選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或芳烷基；以及各R12獨立地選自氫或d-C6烷基。
58. 權(quán)利要求55的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療 哺乳動物中由硬脂跣-輔酶A去飽和酶介導的疾病或病況。
59. 藥物組合物，它包含藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的 權(quán)利要求55的化合物。
60. 式(Vb)化合物、它的立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、 它的藥學上可接受的鹽、它的藥物組合物或它的前藥其中x和y各自獨立地是l、 2或3，條件是x和y不都為l;W是-C(0)N(RV; -]\(111)(:(0)~(議1)-或-]\(111)<:(0)-;各W獨立地選自氫；任選被一個或多個選自卣素、甲基或三氟 甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任選被一個或多個選自曱氧基 和烷基的取代基取代的CVC6烷基；R2選自d-Cu烷基、C2-Cu鏈烯基、CVd2羥基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、CrCu烷氧基、CVd2烷氧基烷基、Q-d2環(huán)烷基、C4-C12 環(huán)烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、C3-Cu雜環(huán)基、CVd2雜環(huán)基烷基、d-Cu雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R3選自CVd2烷基、CVd2鏈烯基、C2-Cn幾基烷基、C2-C12羥基鏈烯基、Crd2烷氧基或C2-Cu烷氧基烷基R"和RS獨立地選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰 基、硝基或-N(R12)」R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和R9a各自獨立地選自氫或或R6和R6a—起，或W和1173—起，或R8和1^一起，或R9和R9a —起是氧代基，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和 R9a各自獨立地選自氬或d-Q烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一與R8、 R8a、 R9和R9a之一一起形成亞 烷基橋，而剩余的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自獨立地 選自氫或d-C3烷基；R"是氫或C廠C3烷基；以及各R"獨立地選自氫或d-C6烷基。
61. 權(quán)利要求60的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療 哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導的疾病或病況。
62. 藥物組合物，它包含藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的 權(quán)利要求60的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及噠嗪衍生物及其作為治療劑的用途。本發(fā)明還公開了治療哺乳動物、優(yōu)選人中SCD-介導的疾病或病況的方法，其中該方法包括對有治療需求的哺乳動物施用式(I)化合物，其中，x、y、W、V、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹和R^9a如本申請中定義。還公開了包含式(I)化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D403/00GK101669952SQ20091017347
公開日2010年3月17日 申請日期2004年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者H·W·戈施文德, M·D·溫瑟爾, M·W·赫拉得, M·查菲弗, M·阿布里歐, N·查卡, R·卡姆博耶, S·司維利多弗, S·壽德胡里, V·柯杜穆魯, V·萊納, 侯端杰, 傅建民, 劉世峰, 孫森根, 孫紹毅, 張載輝, 李文寶, 馳 涂 申請人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司