專利名稱：糖皮質(zhì)激素模擬物、其制備方法、藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素模擬物或配體，制備這些化合物的方法，其在藥物組合物 中的用途，及其在需要治療的患者中，調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體功能、治療由糖皮質(zhì)激素受體功 能所介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或癥狀中的用途，及其他用途。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素為一種皮質(zhì)類固醇，是對免疫系統(tǒng)與多器官系統(tǒng)具有深遠作用的內(nèi)源 激素。通過抑制炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6及TNF，以及抑制花生四烯酸新陳代謝 產(chǎn)物，包括前列腺素與白三烯素，消耗T-淋巴細(xì)胞，并降低粘附分子在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達， 而抑制多種免疫與炎性功能(P. J. Banes, Clin. Sci.，1998，M，第557-572頁；P. J. Banes等 人，Trends Pharmacol, ki.，1993， ，第436-441頁)。除了這些作用之外，糖皮質(zhì)激素會 刺激肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生以及蛋白質(zhì)的分解代謝，在電解質(zhì)與水平衡中扮演角色，減少鈣 吸收及抑制成骨細(xì)胞功能。內(nèi)源糖皮質(zhì)激素的消炎與免疫抑制活性，已激勵合成糖皮質(zhì)激素衍生物的開 發(fā)，包括地塞米松、潑尼松及潑尼松龍(L. Parent，Glucocorticoids, N. J. Goulding與 R. J. Flowers (編著)，Boston =Birkhauser, 2001，第 35-54 頁)。已發(fā)現(xiàn)其可廣泛使用于 治療炎性、免疫及過敏性病癥上，包括風(fēng)濕性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎及強直 性脊柱炎，皮膚病，包括牛皮癬與天皰瘡，過敏性病癥，包括過敏性鼻炎、異位性皮炎及接 觸性皮炎，肺癥狀，包括氣喘與慢性阻塞肺病(COPD)，及其他免疫與炎性疾病，包括節(jié)段 性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫慢性活性肝炎、骨關(guān)節(jié)炎、腱炎及粘 液囊炎(J. Toogood, Glucocorticoids, N. J. Goulding 與 P. J. Flowers (編著)，Boston BirlihauSer，2001，第161-174頁)。其也已被用以幫助預(yù)防器官移植上的排斥。很不幸地，除了糖皮質(zhì)激素的所要治療作用以外，其使用也伴隨許多副作用，其中 一些可為嚴(yán)重且威脅生命的。這些副作用包括流體與電解質(zhì)平衡上的改變、水腫、體重增 加、高血壓、肌肉虛弱、糖尿病的發(fā)展或惡化及骨質(zhì)疏松癥。因此，一種具有減少副作用性 質(zhì)，同時保持有效消炎作用的化合物，是特別期望的，尤其是當(dāng)治療慢性疾病時。糖皮質(zhì)激素的作用是在細(xì)胞水平通過糖皮質(zhì)激素受體所介導(dǎo)(R.H.0akley 與 J. Cidlowski, Glucocorticoids, N. J. Goulding 與 R. J. Flowers(編 著)，Boston 8士1~1^皿8吐，2001，第55-80頁)。糖皮質(zhì)激素受體為結(jié)構(gòu)上相關(guān)的胞內(nèi)受體種類的一 員，當(dāng)與配體偶聯(lián)時，可充作影響基因表達的轉(zhuǎn)錄因子(R.M. Evans，Science, 1988, 240, 第889-895頁)。類固醇受體家族的其他成員，包括鹽皮質(zhì)激素、黃體酮、雌激素及雄激素 受體。除了上述所提及關(guān)于糖皮質(zhì)激素的作用以外，對此受體家族發(fā)生作用的激素，對身 體自我平衡、礦物代謝、壓力反應(yīng)及性特征的發(fā)育，均具有深遠影響。Glucocorticoids, N. J. Goulding 與 R. J. Flowers (編著)，Boston :Birkhauser，2001，這里以其全文引入本文 供參考，以更良好地說明本技術(shù)領(lǐng)域的目前狀態(tài)。已經(jīng)提出了有利消炎作用與不想要副作用的分子機制(例如S. Heck等人， EMBO J, 1994,17,第 4087-4095 頁；H. M. Reichardt 等人，Cell, 1998,93,第 531-541 頁；
12F. Tronche 等人，Curr. Opin. in Genetics and Dev.，1998，8，第 532-538 頁)。許多代謝及 心與血管副作用被認(rèn)為是一種被稱為反式激活過程的結(jié)果。在反式激活作用中，配體結(jié)合 的糖皮質(zhì)激素受體移位至核，接著結(jié)合至副作用有關(guān)聯(lián)基因的啟動子區(qū)域中的糖皮質(zhì)激素 反應(yīng)元素(GRE)，例如，在增加葡萄糖產(chǎn)生的情況中，為丙酮酸磷酸烯醇酯羧激酶(PEPCK)。 其結(jié)果是增加這些基因的轉(zhuǎn)錄速率，據(jù)信最后會產(chǎn)生所觀察到的副作用。消炎作用被認(rèn)為 是由于一種被稱為反式阻抑作用的過程所致。一般而言，反式阻抑作用為一種與DNA結(jié)合 無關(guān)的過程，其是由于抑制NF-kB與AP-I所介導(dǎo)的通路所造成，導(dǎo)致許多炎性與免疫介體 的下調(diào)。此外，據(jù)信許多已觀察到的副作用可能是由于目前已有的糖皮質(zhì)激素與其他類固 醇受體的交叉反應(yīng)性所致，特別是鹽皮質(zhì)激素與黃體酮受體。因此，有可能發(fā)現(xiàn)高度選擇性的糖皮質(zhì)激素受體的配體，在結(jié)合時，可離解反式激 活與反式阻抑途徑，從而提供具有減少副作用的治療劑。用以測定反式激活與反式阻抑的 作用的檢測系統(tǒng)已被描述(例如 C. M. Bamberger 與 H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest.， 2000，迎(增刊3)，第6-9頁)。對于糖皮質(zhì)激素受體的選擇性，可由對于該受體的結(jié)合親和 力與其他類固醇家族受體包括上述所提及受體的結(jié)合親和力比較而測得。糖皮質(zhì)激素也會刺激通過被稱為糖生成過程的肝臟中葡萄糖產(chǎn)生，且據(jù)信此 過程是通過反式激活事件所介導(dǎo)。增加的葡萄糖產(chǎn)生可使II型糖尿病惡化，因此，選 擇性抑制糖皮質(zhì)激素所介導(dǎo)的葡萄糖產(chǎn)生的化合物，在此適應(yīng)征中可具有治療利用性 (J. E. Freidman 等人，J. Biol. Chem.，1997，2這，第 31475-31481 頁)。在科學(xué)與專利文獻中已經(jīng)記載了糖皮質(zhì)激素受體的新配體。例如，PCT國際申請公 開99/33786公開在治療炎性疾病上具有潛在用途的三苯基丙酰胺化合物。PCT國際公開WO 00/66522描述了作為糖皮質(zhì)激素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑的非類固醇化合物，潛在地可用于治 療代謝與炎性疾病。PCT國際公開WO 99/41256記載了潛在地可用于治療免疫、自身免疫及 炎性疾病糖皮質(zhì)激素受體的四環(huán)狀調(diào)節(jié)劑。美國專利5688810記載了作為糖皮質(zhì)激素及其 他類固醇受體的調(diào)節(jié)劑的各種非類固醇化合物。PCT國際公開WO 99/63976記載了潛在地 可用于治療糖尿病的非類固醇、肝臟選擇性糖皮質(zhì)激素拮抗劑。PCT國際公開WO 00/32584 公開了具有消炎活性，并在消炎與代謝作用間具有解離作用的非類固醇化合物。PCT國際公 開TO 98/54159記載了具有混合促孕激素與雄激素活性的非類固醇循環(huán)取代的酰基?；?苯胺類。美國專利4，880，839記載了具有妊娠前活性的酰基?；桨奉悾癊P 253503公 開了具有抗雄激素性質(zhì)的?；；桨奉?。PCT國際公開WO 97/27852記載了為法呢基蛋 白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的抑制劑的酰胺類。在結(jié)合測試中發(fā)現(xiàn)與糖皮質(zhì)激素受體相互作用的化合物，可為激動劑或拮抗劑。 此化合物的激動劑性質(zhì)可在上述反式激活作用或反式阻抑作用檢測中進行評估。由于已有 糖皮質(zhì)激素藥物在炎性與免疫疾病中所證實的活性及其不利副作用下，仍然需要具有勝過 此類固醇受體家族的其他成員的選擇性，以及具有反式激活與反式阻抑活性的解離作用的 新穎糖皮質(zhì)激素受體激動劑。或，可發(fā)現(xiàn)此化合物具有拮抗劑活性。如上述所述，糖皮質(zhì)激 素刺激肝臟中的葡萄糖產(chǎn)生。因糖皮質(zhì)激素過量所引致的增加葡萄糖產(chǎn)生可加重現(xiàn)有的糖 尿病，或觸發(fā)潛在糖尿病。因此，已發(fā)現(xiàn)其為拮抗劑的糖皮質(zhì)激素受體的配體，可用于尤其 是治療或預(yù)防糖尿病。美國專利6，903，215及美國專利申請公布2005/0176706各自的全部內(nèi)容在此引入作為參考。先前，美國專利6，903，215及美國專利申請公布2005/0176706已經(jīng)公開了顯示糖 皮質(zhì)激素選擇性及效能的糖皮質(zhì)激素模擬物。然而，如可為本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解，為了使 化合物成為藥物，其必須維持上述有利的生物學(xué)性質(zhì)，且相較于這些先前公開的糖皮質(zhì)激 素模擬物而言具有改良的類藥物性質(zhì)，包括降低的細(xì)胞色素P450抑制作用(指示藥物_藥 物相互作用潛力)；降低的hERG抑制作用(指示心臟的QT延長)；和/或改良的藥代動力 學(xué)性質(zhì)及物理-化學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明化合物通過維持其有利的生物學(xué)性質(zhì)且顯示在其類藥物性質(zhì)方面有出人 意料的改善而解決此問題。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽:
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽，其中R1為芳基或雜芳基，各自任選獨立地被1、2或3個選自下列的取代基所取代=C1-C5烷 基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5 二烷基氨基羰基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺酰 基、C1-C5 二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、氰基，和C1-C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化為 亞砜或砜；R2為C1-C5烷硫基，各自任選獨立地被1-3個選自下列的取代基所取代鹵素、羥基、氧 代基團、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基，其中硫原子任選地被氧化為亞砜或砜；X為CH ；和Y為N。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽，其中R1為芳基，任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基所取代=C1烷基、C2烷基或C3烷 基、氨基羰基、鹵素，和C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化為亞砜或 砜；R2為C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，各自任選獨立地被1-3個選自下列的取代基所 取代商素、羥基、氧代基團、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基，其中硫原子任選地被氧化為亞 砜或砜；X為CH ；和Y為N。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽，其中R1為苯基，任選被1或2個獨立地選自下列的取代基所取代氨基羰基、甲基、氟、氯、 溴，和C1烷硫基或C2烷硫基，其中硫原子任選地被氧化為亞砜或砜；R2為C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化為亞砜或砜； X為CH ；和 Y為N。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽，其中R1為苯基，任選被1或2個獨立地選自下列的取代基所取代氨基羰基、甲基、氟、氯、 溴，和C1烷硫基或C2烷硫基，其中硫原子任選地被氧化為亞砜或砜； R2為C1烷硫基或C2烷硫基，其中硫原子任選地被氧化為亞砜或砜； X為CH ；和 Y為N。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽，所述化合物選自(R) -4- (5-氯-2，3- 二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2- (5-甲磺?；?IH-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-l，l，l-三氟-4-(2-甲磺?；交?-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-1，1，1_三氟-4-甲基戊-2-醇；.00-4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(5_甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-4-甲基戊-2-醇；.2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基 苯基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；.1，1，1_三氟-4-(3-氟-2-甲磺?；交?-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.00-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2_甲磺?；交?-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.4-(5-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-4-(4-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.4-(2-溴苯基)-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-4-甲基戊-2-醇；.4-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)-1，1，1_三氟-4-甲基戊-2-醇；.2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲 磺?；交?-4-甲基戊-2-醇；(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；1，1，1-三氟-4- (4-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；4-苯并[b]噻吩-7-基-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-4-甲基_2-[5-(丙烷-2-磺?；?_1Η_吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4- (5-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4- (3-氟-2-甲磺?；交?-4-甲基-2- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；2- (5-乙磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4- (3-氟-2-甲 磺?；交?-4-甲基戊-2-醇；2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)_1， 1-二甲基丁基]苯磺酰胺；4-(1,1-二氧代-IH-1λ 6-苯并[b]噻吩-7-基)-1，1，1-三氟-2- (5-甲磺?；?IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；5-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1， 1- 二甲基丁基]-5-甲基苯甲酰胺；4-(1，1-二氧代-1!1-1人6-苯并[b]噻吩-7-基)-2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)-l，l，l-三氟-4-甲基戊-2-醇；5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1- 二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺；4- (5-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；2-[3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1， 1-二甲基丁基]苯磺酰胺；4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；5-甲基-2-{4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡咯 并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]丁基}苯甲酰胺；5-氟-2- {4，4，4-三氟-3-羥基-1，1- 二甲基-3- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基]丁基}苯甲酰胺；·1，1，1-三氟-4- (5-氟-2-甲磺?；交?-4-甲基-2- [5-(丙烷-1-磺酰基)-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；·1，1，1-三氟-4-(2-甲磺?；交?-4-甲基_2-[5-(丙烷-1-磺?；?_1Η_吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；·1，1，1-三氟-4- (3-氟-2-甲磺?；交?-4-甲基-2- [5-(丙烷-1-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；4- (5-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1-三氟-4-甲基-2- [5-(丙烷-1-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基}苯酚；5-氯-2-[3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；5-氯-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；2- [3- (5-乙亞磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1， 1-二甲基丁基]苯甲酰胺；4-溴-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基}苯酚；4-(2-溴-5-氟苯基)-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-4-甲基戊-2-醇；5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[3，2_b]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；00-4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(5_甲磺?；?IH-吡咯并[3，2_b]批啶_2_基甲 基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[3，2_b]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；5-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[3，2_b]吡啶_2_基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；·1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[3，2_b]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[3，2_b]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；和5-氟-2- [ (R) -4，4，4-三氟-3-羥基-3- (2-甲磺?；?5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-6-基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺。
7.權(quán)利要求6的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽，所述化合物選自(R) -4- (5-氯-2，3- 二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2- (5-甲磺?；?IH-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-l，l，l-三氟-4-(2-甲磺?；交?-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-1，1，1_三氟-4-甲基戊-2-醇；00-4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(5_甲磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-4-甲基戊-2-醇；2-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(2-甲磺?；?苯基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；.1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺?；交?-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-l，l，l-三氟-4-(4-氟-2-甲磺?；交?-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-4-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-2-(5_甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(2-溴苯基)-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-4-甲基戊-2-醇；4-(4-氯-2-甲磺?；交?-2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)-1，1，1_三氟-4-甲基戊-2-醇；2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲 磺?；交?-4-甲基戊-2-醇；(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；.1，1，1-三氟-4- (4-氟-2-甲磺?；交?-4-甲基-2- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；4-苯并[b]噻吩-7-基-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-4-甲基戊-2-醇；.1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-4-甲基_2-[5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；.1，1，1-三氟-4- (5-氟-2-甲磺?；交?-4-甲基-2- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；.1，1，1-三氟-4- (3-氟-2-甲磺?；交?-4-甲基-2- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)_1， 1-二甲基丁基]苯磺酰胺；4-(1,1-二氧代-IH-1λ 6-苯并[b]噻吩-7-基)-1，1，1-三氟-2- (5-甲磺酰基-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；5-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1， 1- 二甲基丁基]-5-甲基苯甲酰胺；4-(1，1-二氧代-1!1-1人6-苯并[b]噻吩-7-基)-2-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)-l，l，l-三氟-4-甲基戊-2-醇；5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1- 二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺；4- (5-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1-三氟-4-甲基-2- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1， 1-二甲基丁基]苯磺酰胺；4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；5-甲基-2-{4，4，4-三氟-3-羥基-1，1- 二甲基-3- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡咯 并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]丁基}苯甲酰胺；5-氟-2- {4，4，4-三氟-3-羥基-1，1- 二甲基-3- [5-(丙烷-2-磺?；?-IH-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基]丁基}苯甲酰胺；1，1，1-三氟-4- (5-氟-2-甲磺?；交?-4-甲基-2- [5-(丙烷-1-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-4-甲基_2-[5-(丙烷-1-磺?；?_1Η_吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4- (3-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2- [5-(丙烷-1-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；4- (5-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1-三氟-4-甲基-2- [5-(丙烷-1-磺?；?-IH-吡 咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基}苯酚；5-氯-2-[3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；.5-氯-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；.2- [3- (5-乙亞磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1， 1-二甲基丁基]苯甲酰胺；.4-溴-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基}苯酚；和.4-(2-溴-5-氟苯基)-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-4-甲基戊-2-醇。
8.權(quán)利要求7的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽，所述化合物選自(R)-l，l，l-三氟-4-(2-甲磺?；交?-2-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(2-甲磺?；?苯基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；.1，1，1_三氟-4-(3-氟-2-甲磺?；交?-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.00-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2_甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.1，1，1_三氟-4-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.4-(5-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1_三氟-2-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2，3_c]吡 啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；(R)-4-(4-氯-2-甲磺?；交?-1，1，1-三氟-2-(5_甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；.4-(4-氯-2-甲磺?；交?-2-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲 基)-1，1，1_三氟-4-甲基戊-2-醇；.2-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲 磺?；交?-4-甲基戊-2-醇；(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；.2- (5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4- (3-氟-2-甲 磺?；交?-4-甲基戊-2-醇；.2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)_1， 1-二甲基丁基]苯磺酰胺；.5-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；.2-[3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-5-甲基苯甲酰胺；5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺；(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1- 二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺；4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；2-[3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1， 1-二甲基丁基]苯磺酰胺；4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；5-氯-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；和5-氯-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺。
9.權(quán)利要求8的式⑴化合物，其選自(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1- 二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺；(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；5-氟-2- [ (R) -4，4，4-三氟-3-羥基-3- (5-甲磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；和(R)-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(5-甲磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]批啶_2_基甲 基)-1，1_ 二甲基丁基]苯甲酰胺。
10.權(quán)利要求8的式(I)化合物，其選自(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1- 二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶體；(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶體；(R)-2-[3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_2_基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥 基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺異煙酰胺共晶體；5-氟-2- [ (R) -4，4，4-三氟-3-羥基-3- (5-甲磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶體；和5-氟-2- [ (R) -4，4，4-三氟-3-羥基-3- (5-甲磺酰基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基 甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶體。
11.化合物，其由式(I)化合物或其互變異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體與適宜的酸反應(yīng)獲得其中R1為芳基或雜芳基，各自任選獨立地被1、2或3個選自下列的取代基所取代=C1-C5烷 基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5 二烷基氨基羰基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺酰 基、C1-C5 二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、氰基，和C1-C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化為 亞砜或砜；R2為C1-C5烷硫基，任選獨立地被1、2或3個選自下列的取代基所取代鹵素、羥基、氧 代基團、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基，其中硫原子任選地被氧化為亞砜或砜；X為CH或N ；禾口Y為CH或N，其中X和Y不同時為CH。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述適宜的酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺 酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸，例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、 天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二 葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙 磺酸(羥乙基磺酸)、乳酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲 磺酸、萘磺酸、煙堿酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、 特戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、酒石酸、對甲苯磺酸 或十一烷酸。
13.藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1至12中任一項的化合物或其互變異構(gòu)體、 前藥、共晶體或其鹽以及可藥用賦形劑或載體。
14.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽在制備調(diào) 節(jié)患者的糖皮質(zhì)激素受體功能的藥物組合物中的用途。
15.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽在制備用 于治療有此治療需要的患者的糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或癥狀的藥物組合 物中的用途。
16.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽在制備用 于治療有此治療需要的患者的選自下列的疾病狀態(tài)或癥狀的藥物組合物中的用途11型 糖尿病、肥胖癥、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經(jīng)性疾病、腎上腺與垂體腫瘤，以及青光 眼。
17.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽在制備用 于治療有此治療需要的患者的以炎性、過敏性或增生性過程為特征的疾病的藥物組合物中 的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病選自(i)肺??；(ii)風(fēng)濕性疾病/自身免疫性 疾病/關(guān)節(jié)疾?。?iii)過敏性疾?。?iv)脈管炎疾??；(ν)皮膚??；(vi)腎臟疾??；(vii) 肝臟疾??；(viii)胃腸疾病；(ix)直腸疾??；(χ)眼睛疾?。?xi)耳、鼻及咽喉(ENT)區(qū)的 疾?。?xii)神經(jīng)性疾?。?xiii)血液疾?。?xiv)腫瘤疾??；(xv)內(nèi)分泌疾?。?xvi)器官 與組織移植及移植物抗宿主疾??；(xvii)嚴(yán)重休克狀態(tài)；(xviii)替代療法；及(xix)炎性 起源的疼痛。
19.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽及可藥用 糖皮質(zhì)激素在制備用于治療有此治療需要的患者的糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的疾病狀 態(tài)或癥狀的藥物組合物中的用途。
20.一種制備(6-乙磺?；?4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，該方法包括(a)將5-硝基-2-氯吡啶與乙硫醇鈉反應(yīng)，獲得2-乙基硫基-5-硝基吡啶；(b)將該2-乙基硫基-5-硝基吡啶氫化，獲得6-乙基硫基吡啶-3-基胺；(c)將該6-乙基硫基吡啶-3-基胺與焦碳酸二叔丁酯反應(yīng)，獲得(6-乙基硫基吡 啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；(d)將正丁基鋰逐滴添加至該(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯及N，N，N'， N'-四甲基乙二胺于適宜溶劑中的溶液中；(e)將于適宜溶劑中的碘逐滴添加至步驟(d)的溶液中，然后后處理，獲得(6-乙基硫 基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；和(f)將該(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、NaIO4和氯化釕(III)于 適宜溶劑中混合，接著攪拌，后處理，獲得(6-乙磺?；?4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁
21.(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
22.(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
23.一種制備(6-甲磺?；?4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，該方法包括(a)將5-硝基-2-氯吡啶與甲硫醇鈉反應(yīng)，獲得2-甲基硫基-5-硝基吡啶；(b)將該2-甲基硫基-5-硝基吡啶氫化，獲得6-甲基硫基吡啶-3-基胺；(c)將該6-甲基硫基吡啶-3-基胺與焦碳酸二叔丁酯反應(yīng)，獲得(6-甲基硫基吡 啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；(d)將正丁基鋰逐滴添加至該(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯及N，N，N'， N'-四甲基乙二胺于適宜溶劑中的溶液中；(e)將于適宜溶劑中的碘逐滴添加至步驟(d)的溶液中，然后后處理，獲得(6-甲基硫 基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；和(f)將該(6-甲基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、NaIO4和氯化釕(III)于 適宜溶劑中混合，接著攪拌，后處理，獲得(6-甲磺?；?4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁
24.(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
25.(6-甲基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、前藥、共晶體或其鹽，其中R1、R2、X和Y如本文中所定義；包含此類化合物的藥物組合物，以及調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體功能的方法，以及使用這些化合物治療患者的糖皮質(zhì)激素受體功能所介導(dǎo)的或以炎性、過敏性或增生性過程為特征的疾病狀態(tài)或癥狀的方法。
文檔編號C07D471/04GK102112476SQ200980130309
公開日2011年6月29日 申請日期2009年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者丹尼爾.庫茲米奇, 喬納森.T.里夫斯, 克里斯琴.哈肯, 劉蘋蓉, 戴維.湯姆森, 托德.博薩納克, 李志賓, 李維浩, 約翰.洛德, 邁克爾.J.伯克, 金秀真, 雷加什卡.貝塔格里, 霍西恩.拉扎維 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司