專利名稱：吲哚衍生物、其制備方法以及包含這些吲哚衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及新的吲哚化合物、其制備方法和包含這些吲哚化合物的藥物組合物。本申請(qǐng)的化合物是新化合物，它們具有褪黑激素能受體方面的重要的藥理學(xué)性質(zhì)。
背景技術(shù)：
在最近的十年中，許多研究都揭示了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在大量的病理生理學(xué)現(xiàn)象和生理節(jié)律的控制中扮演著重要的角色，但是由于褪黑激素代謝迅速，所以褪黑激素具有相當(dāng)短的半衰期。因此，人們對(duì)于獲得代謝更穩(wěn)定的臨床褪黑激素類似物的可能性具有巨大的興趣，這些化合物具有激動(dòng)劑或拮抗劑特性，并且治療效果被認(rèn)為比激素本身更好。褪黑激素能系統(tǒng)配體除了在生理節(jié)律失調(diào)方面(J. Neurosurg. 1985，63, pp. 321-341)和睡眠障礙方面(Psychopharmacology, 1990,100, pp. 222-226)具有有益作用外，它們還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，尤其是抗焦慮和抗精神病的性質(zhì)(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，互(3-4)，pp.洸4_272)，并且還具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)(Pharmacopsychiat. ,1987,20, pp. 222-223)，還用于治療帕金森氏癥(J. Neurosurg. 1985，M，PP. 321-341)和阿茨海默氏病(Brain Research, 1990,528, pp. 170-174)。這些化合物還在下列方面具有活性一些特定的癌癥(Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164—165)，排卵(Science 1987,227, pp. 714-720)，糖尿病(Clinical Endocrinology, 1986,24, PP. ；359_364)，還可用于肥胖的治療(International Journal of Eating Disorders，1996，M(4)，pp. 443—446)。這些作用通過特殊的褪黑激素受體媒介而實(shí)現(xiàn)。分子生物學(xué)研究顯示，存在很多能夠結(jié)合激素的受體亞型(Trends Pharmacol. Sci.，1995,16,p. 50)，這使得不同動(dòng)物種屬 (包括哺乳動(dòng)物)的這些受體中的某些的定位和鑒定成為可能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物除了是新的外，它們還顯示出很強(qiáng)的褪黑激素受體親和力。更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽其中
2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，其中R代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基。
3.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽， 所述化合物為N-[3-羥基-2-(5甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
4.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，所述化合物為 N-[(2R)-3-羥基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
5.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，所述化合物為 N-[(2S)-3-羥基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
6.制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，該方法的特征在于以式(II)化合物作為起始原料使式(II)化合物與3-硝基丙烯酸乙酯發(fā)生Michael加成反應(yīng)，獲得式(III)化合物在式RC0-0-C0R的酸酐的存在下，其中R如式(I)中所定義，使式(III)化合物經(jīng)過催化氫化還原，得到式(IV)化合物其中R如上文所定義，
7.藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，用于制備治療褪黑激素能系統(tǒng)失調(diào)疾病的藥物。
9.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，用于制備治療睡眠障礙、壓力、焦慮、重度抑郁或季節(jié)性情感失調(diào)、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚恐發(fā)作、憂郁癥、食欲障礙、肥胖、失眠、精神失常、癲癇癥、糖尿病、帕金森氏癥、老年癡呆、正常或病理學(xué)衰老相關(guān)的多種不適、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默氏病、腦循環(huán)中的障礙或性功能紊亂的藥物，作為抑制排卵劑或免疫調(diào)節(jié)劑，或制備用于治療癌癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開式(I)化合物，在式(I)中，R代表烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。
文檔編號(hào)C07D209/20GK102224138SQ200980147323
公開日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月25日
發(fā)明者D-H·凱格納德, F·蘇澤耐特, G·吉?jiǎng)诿诽? M·斯佩丁, M·讓蒂, P·德拉格朗熱 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室