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具有抗腫瘤活性的類莪術(shù)內(nèi)酯衍生物及其制備方法

文檔序號:3489707閱讀:430來源:國知局
專利名稱:具有抗腫瘤活性的類莪術(shù)內(nèi)酯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的類莪術(shù)內(nèi)酯衍生物及其制備方法,其制備方法涉及 一種新的倍半萜類化合物的結(jié)構(gòu)修飾改造的新方法,即利用生物轉(zhuǎn)化或化學(xué)轉(zhuǎn)化法或兩者 相結(jié)合獲得新的化合物,結(jié)構(gòu)修飾涉及到母核結(jié)構(gòu)由吉馬烷型到螺內(nèi)酯型的轉(zhuǎn)變。
背景技術(shù)
中藥莪術(shù)為姜科姜黃屬植物蓬莪術(shù)(Curcumaphaeocaulis Val.)、廣西莪術(shù) (Curcumakwangs i ens i s S.G.Lee et C. F. Liang)禾口溫郁金(Curcuma wenyujin Y H. Chen et C. ling)的干燥根莖。莪術(shù)油為中藥莪術(shù)中提取出的揮發(fā)油組分,莪術(shù)油具有抗腫瘤 (Sun et al.,2009 ;Wu et al. ,2000)、抗氧化(Loc et al.,2008 ;Mau et al.,2003)、抗菌 (Lai et al. ,2004 ;Wilson et al. ,2005)等藥理作用。近來研究表明莪術(shù)油具有抗H5W 亞型禽流感病毒的作用。(黃亞東et al. ,2009)中藥莪術(shù)中的主要活性成分包括倍半萜 類,姜黃素類等,而倍半萜類是其中主要活性成分之一,到目前為止,已經(jīng)分離得到80多種 此類化合物。(Matsuda et al.,2001a ;Matsuda et al.,2001b ;劉曉宇 et al. ,2007 ;張金 梅,2006)根據(jù)結(jié)構(gòu)骨架可以分為吉馬烷型、愈創(chuàng)木烷型、蒈烷型、桉烷型、沒藥烷型、欖香烷 型、蒼耳烷型、杜松烷型、螺內(nèi)酯型、蛇麻烷型、拉松烷型等類型?,F(xiàn)代藥理及臨床研究表明 莪術(shù)中的多種倍半萜類化合物具有抗腫瘤、抗血栓和抑制D-galactosamine/LPS誘導(dǎo)的肝 損傷等多種藥理活性。(Lee, 2006 ;Matsuda et al·,2001b)莪術(shù)二酮(Curdione)是從莪術(shù)油中分離得到的主要活性成分之一。研究發(fā)現(xiàn)莪 術(shù)二酮能夠抑制D-半乳糖胺(D-galactosamin)/脂多糖(Iipopolysaccharide)誘導(dǎo)的急 性肝損傷。(Matsuda,2001 ;Matsuda et al.,1998)最近研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)二酮能夠抑制環(huán)氧化 酶2基因mRNA的表達,(Oh et al.,2007)還能夠降低CYP3A4的蛋白表達水平。(Hou et al.,2010)但是莪術(shù)二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其水溶性低,易溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮等有 機溶劑的特性,而不溶于水,也就限制了其應(yīng)用??茖W(xué)家嘗試對其進行結(jié)構(gòu)修飾,以增強其 水溶性,或?qū)ζ溥M行衍生化,以開發(fā)具有其他生物活性的藥物。利用多種真菌及植物細胞能 夠轉(zhuǎn)化莪術(shù)二酮得到多種羥基化及環(huán)氧化的莪術(shù)二酮。(Asakawa et al. , 1991 ;Horiike et al.,1997 ;Ma et al.,2006 ;Maet al.,2007 ;Ma et al.,2005)莪術(shù)內(nèi)酯(Curcumalactone) 是一種螺內(nèi)酯型倍半萜類化合物,其并非天然存在的化合物,而是在莪術(shù)藥材中提取揮發(fā) 油過程中由莪術(shù)二酮轉(zhuǎn)變生成的化合物,并發(fā)現(xiàn)莪術(shù)二酮在鹽酸的作用下轉(zhuǎn)變成為莪術(shù)內(nèi) 酯,其立體結(jié)構(gòu)通過X射線單晶衍射的方法得到確證。(GAO et al.,1986 ;胡皆漢et al., 1986)莪術(shù)內(nèi)酯同樣不溶于水,易溶于乙醇、氯仿丙酮等有機溶劑,與莪術(shù)二酮不同的是莪 術(shù)內(nèi)酯包含4個手性中心。近些年,生物轉(zhuǎn)化逐漸成為有機合成反應(yīng)中,特別是在不對稱合成和手性化合物 拆分中經(jīng)常用到的一種重要工具。與傳統(tǒng)的化學(xué)合成相比,生物轉(zhuǎn)化具有高度的立體選擇 性和區(qū)域選擇性,特別是在非活潑碳原子上立體選擇性的官能化是較難通過普通的有機化 學(xué)方法實現(xiàn)的。(Lamare and Furstoss, 1990)因此,生物轉(zhuǎn)化的方法在對生物活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造及精細化工中制備手性中間體的過程中有著廣泛的應(yīng)用。(David,2008 ; Duetz et al. ,2001)倍半萜類化合物是天然產(chǎn)物中數(shù)量較多的一種,廣泛存在于多種芳香油中。研究 發(fā)現(xiàn)很多倍半萜類具有抗菌、抗病毒及抗腫瘤等活性,因此科學(xué)家們系統(tǒng)的進行了大量的 篩選以找到具有新的有生物活性倍半萜類物質(zhì),并在原有結(jié)構(gòu)上進行結(jié)構(gòu)修飾獲得多種衍 生物,進行進一步篩選。而生物轉(zhuǎn)化通??梢栽跍睾蜅l件下對天然化合物進行結(jié)構(gòu)修飾,另 外還可以相對容易的將一些含量豐富容易得到的萜類官能化,從而成為潛在的手性助劑或 不對稱合成中的手性單元。(Azerad,2000)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有抗腫瘤活性的類莪術(shù)內(nèi)酯衍生物本發(fā)明所述的類莪術(shù)內(nèi)酯衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
具有結(jié)構(gòu)式為通式I A的類莪術(shù)內(nèi)酯型化合物所述化合物選自如下化合物中的一種4位甲基為β構(gòu)型,C 5位為R型,C 1為β構(gòu)型,R1、R2為氫,C 7位為β構(gòu)型異丙基;4位甲基為β構(gòu)型,C 5位為R型,C 1為β構(gòu)型,R1為羥基、R2為氫或羥基,C 7位為α或β構(gòu)型異丙基或C 7與C 11之間為雙鍵;4位甲基為β構(gòu)型,C 5位為R型,C 1為β構(gòu)型,R1為氫、R2為羥基,C 7位為α或β構(gòu)型異丙基或C 7與C 11之間為雙鍵;4位甲基為β構(gòu)型,C 5位為R型,C 1為α構(gòu)型,R1、R2為氫,C 7位為α或β構(gòu)型異丙基;4位甲基為β構(gòu)型,C 5位為R型,C 1為α構(gòu)型,R1、R2為氫或羥基,C 7位為β構(gòu)型異丙基或C 7與C 11之間為雙鍵;4位甲基為β構(gòu)型,C 5位為S型,C 1為α或β構(gòu)型,R1、R2為氫或羥基,C 7位為α或β構(gòu)型異丙基或C 7與C 11之間為雙鍵;4位甲基為α構(gòu)型,C 5位為S或R型,C 1為α或β構(gòu)型,R1、R2為氫或羥基,C 7位為α或β構(gòu)型異丙基或C 7與C 11之間為雙鍵。FSA00000209038400011.tif
2.具有結(jié)構(gòu)式為通式I-B的類莪術(shù)內(nèi)酯型化合物I-B
3.具有結(jié)構(gòu)式為通式I-C的類莪術(shù)內(nèi)酯型化合物4位甲基為α或β構(gòu)型,C-5位為R或S型,C-I為α或β構(gòu)型,RpR2為氫或羥基, C-7位為α或β構(gòu)型異丙基或C-7與C-Il之間為雙鍵或為環(huán)氧鍵。
4.權(quán)利要求1 3任何一項中化合物的禮、R2>R3> R4還可以各自獨立為F、Cl、Br、 I、-NO2, -OR、-COR、-SO3H,其中R為-NH2或帶有取代基的氨基、或1_10個碳的飽和的或不 飽和的烴基。
5.權(quán)利要求1 4任何一項所述化合物的藥學(xué)上可以接受的鹽。
6.權(quán)利要求1 5任何一項所述化合物內(nèi)酯鍵斷開后,原有的酯鍵中C-5位取代基成 為為羥基或-OR,C-8位為-COOH或-C0R,R為-NH2或烷氧基或帶有取代基的氨基、或1_10 個碳的飽和的或不飽和的烴基。
7.權(quán)利要求6所述化合物的藥學(xué)上可以接受的鹽。
8.權(quán)利要求1 5任何一項所述化合物的制備方法,,其特征在于,利用生物轉(zhuǎn)化法制 備,主要步驟為(1)將生物進行常規(guī)培養(yǎng),獲得其生物組織,直接或制備其粗酶液作為生物催化劑,以 通式II中R5、R6各自為氫所限定的化合物為底物,加入到生物轉(zhuǎn)化體系中,底物終濃度為 0. 001 100g/L,轉(zhuǎn)化溫度為15 50°C,轉(zhuǎn)化反應(yīng)時間為0. 1 144小時;(2)反應(yīng)結(jié)束后,除去反應(yīng)體系中的生物組織或酶,剩余反應(yīng)液經(jīng)有機溶劑萃取,濃縮后獲得生物轉(zhuǎn)化粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到權(quán)利要求1 5中所述化合物。
9.權(quán)利要求1 5任何一項所述化合物,可通過生物轉(zhuǎn)化與化學(xué)轉(zhuǎn)化相結(jié)合的方法制 備,其特征在于,主要步驟為(1)將生物常規(guī)培養(yǎng),獲得其生物組織,直接或制備其粗酶液作為生物催化劑,以通 式II中R5、R6各自為氫所限定的化合物為底物,加入到生物轉(zhuǎn)化體系中,底物終濃度為 0. 001 100g/L,轉(zhuǎn)化溫度為15 50°C,轉(zhuǎn)化反應(yīng)時間為0. 1 144小時;(2)反應(yīng)結(jié)束后,除去反應(yīng)體系中的生物組織或酶,剩余反應(yīng)液經(jīng)有機溶劑萃取,濃縮 后獲得生物轉(zhuǎn)化粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到轉(zhuǎn)化中間產(chǎn)物。(3)步驟(2)中獲得的化合物溶解于適當?shù)娜軇┲校孜锝K濃度為0.001 100g/L,加 入質(zhì)子酸或路易斯酸使其成為酸性環(huán)境,反應(yīng)溫度為-50 20(TC,反應(yīng)時間0. 1 96小 時;(4)經(jīng)過柱層析或重結(jié)晶等方法分離得到權(quán)利要求1 5中所述化合物。
10.權(quán)利要求1 5任何一項所述化合物,可通過生物轉(zhuǎn)化與化學(xué)轉(zhuǎn)化相結(jié)合的方法制 備,其特征在于,主要步驟為(1)在適當?shù)娜軇┲屑尤胭|(zhì)子酸或路易斯酸使其成為酸性環(huán)境,以通式II中R5、R6各 自為氫所限定的化合物為底物,加入到步驟1中的溶劑中底物終濃度為0. 001 100g/L,反 應(yīng)溫度為-50 200°C,反應(yīng)時間0. 1 96小時;(2)經(jīng)過柱層析或重結(jié)晶等方法分離得到化學(xué)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物;(3)將生物進行常規(guī)培養(yǎng),獲得其生物組織,直接或制備其粗酶液作為生物催化劑;(4)以步驟(2)中得到的化合物為底物,加入到生物轉(zhuǎn)化體系中,底物終濃度為 0. 001 100g/L,轉(zhuǎn)化溫度為15 50°C,轉(zhuǎn)化反應(yīng)時間為0. 1 144小時;(5)反應(yīng)結(jié)束后,除去反應(yīng)體系中的生物組織或酶,剩余反應(yīng)液經(jīng)有機溶劑萃取,濃縮 后獲得生物轉(zhuǎn)化粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到權(quán)利要求1 3所述化合物。
11.權(quán)利要求8 10任何一項所述轉(zhuǎn)化法,其特征在于,步驟(1)所述底物還可以為 通式II中R5、R6均為羥基或-OR所限定的化合物為底物,R為-NH2或帶有取代基的氨基、 或1-10個碳的飽和的或不飽和的烴基;或為通式II中R5、R6其一為羥基或-0R,另一為氫 所限定的化合物為底物,R為-NH2或帶有取代基的氨基、或1-10個碳的飽和的或不飽和的 經(jīng)基。
12.權(quán)利要求8 10任何一項所述化合物的制備方法,利用生物轉(zhuǎn)化法制備的過程中 所用的生物催化劑,其特征在于,所選生物包括但不限于真菌中的酵母屬(Saccharomyces)、根霉屬(Rhizopus)、青霉屬(Penicillium)、 毛霉屬(Mucor)、曲霉屬(Aspergillus)、鏈格孢菌屬(Alternaria)和小克銀漢霉 (Cunninghamella);細菌中的腸桿菌屬(Enterobacter)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、芽孢桿菌屬 (Bacillus);植物中的忍冬屬(Lonicera)和姜黃屬(Curcuma)。
13.權(quán)利要求1 5所述化合物,可通過化學(xué)轉(zhuǎn)化法制備,其特征在于,主要步驟為(1)在適當?shù)娜軇┲屑尤胭|(zhì)子酸或路易斯酸使其成為酸性環(huán)境;(2)以通式II*R5、R6其一為羥基或-0R、另一為氫所限定的化合物底物,加入到步驟1 中的溶劑中底物終濃度為0. 001 100g/L,反應(yīng)溫度為-50 200°C,反應(yīng)時間0. 1 144小時,R的限定如上定義;(3)經(jīng)過柱層析或重結(jié)晶等方法分離得到權(quán)利要求1 3中所述化合物。
14.權(quán)利要求13所述制備方法,其特征在于,所選底物還可以為以下化合物 通式II中(1)4位甲基為β構(gòu)型,C-7位為β構(gòu)型異丙基,R5、R6各自為氫;(2)4位甲基為α構(gòu)型,C-7位為α或β構(gòu)型異丙基,R5、R6各自為氫;(3)4位甲基為α構(gòu)型,C-7與C-Il之間為雙鍵,R5、R6各自為氫;(4)4位甲基為α或β構(gòu)型,C-7位為α或β構(gòu)型異丙基或C_7與C_ll之間為雙 鍵,R5、R6均為羥基或-OR所限定的化合物,R為-NH2或帶有取代基的氨基、或1-10個碳的 飽和的或不飽和的烴基。
15.權(quán)利要求1 7任何一項所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具有抗腫瘤活性的類莪術(shù)內(nèi)酯衍生物及其制備方法,所述的類莪術(shù)內(nèi)酯及其氧代衍生物的結(jié)構(gòu),如通式(I)所示化合物具有螺內(nèi)酯型母核結(jié)構(gòu),還公開了這類化合物的制備方法,其中利用到生物轉(zhuǎn)化方法,發(fā)明還公開了制備過程中如通式(II)所示的中間體。本發(fā)明制備的化合物具有抗腫瘤活性。
文檔編號C07D407/04GK101948456SQ20101023972
公開日2011年1月19日 申請日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者萬曉輝, 吳英良, 徐慰倬, 游松, 秦斌, 賈嫻, 銀月, 陳奕南, 馬小雙 申請人:沈陽藥科大學(xué)
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