專利名稱：丹參酮衍生物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明提供用于治療心腦血管的藥物丹參 酮衍生物及其制備和用途---丹參酮II A磺酸鈉水合物及其制備方法和用途。本發(fā)明還涉 及本發(fā)明丹參酮II A磺酸鈉水合物的制備和在制備心腦血管病預(yù)防和治療的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丹參酮II A(tanshinone II Α)是從我國(guó)中藥丹參中提取得到的。丹參酮II A磺酸 鈉是由丹參酮II A(Tanshinone II A)(化學(xué)學(xué)報(bào)，1978，3 :199-206)，經(jīng)磺化后得到的，藥物 的水溶性強(qiáng)，療效比丹參酮II A強(qiáng)。丹參酮II A磺酸鈉能明顯抑制高鉀引起的鈣內(nèi)流增加， 與傳統(tǒng)的鈣拮抗劑維拉帕米有相似的作用。丹參酮II A磺酸鈉通過對(duì)KATP、KCa的鉀通道 開放和鈣通道阻滯的協(xié)同或聯(lián)合作用，可明顯減少血管平滑肌上的自發(fā)電活動(dòng)，引起血管 舒張，在心血管疾病的治療中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。到目前為止，國(guó)內(nèi)外公開的文獻(xiàn)僅報(bào)道 了丹參酮 II A 磺酸鈉(Tanshinone II A Sulfonate sodium, C19H17NaO6S,分子量396. 39)， 尚沒有報(bào)道丹參酮II A磺酸鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人在研究中令人意外地發(fā)現(xiàn)，含有結(jié)晶水的丹參酮II A磺酸鈉(即， 丹參酮II A磺酸鈉水合物)的引濕性遠(yuǎn)低于不含結(jié)晶水的丹參酮II A磺酸鈉，并且含有結(jié) 晶水的丹參酮II A磺酸鈉比不含結(jié)晶水的丹參酮II A磺酸鈉更能穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和 運(yùn)輸，并在室溫下具有良好的水溶性，更易于制成水溶性的制劑。此外，與丹參酮II A磺酸 鈉無水物相比，本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可 操作性?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的發(fā)明人完成了本發(fā)明。
一方面，本發(fā)明提供丹參酮II A磺酸鈉結(jié)晶水合物，其分子式為C19H17NaO6S ·ηΗ20， 其中η = 0. 5 4. 0。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供丹參酮II A磺酸鈉水合物，其分子式為 C19H17NaO6S · ηΗ20，其中 η = 0. 5 3. 0 或 η = 0. 5 2. 5。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供丹參酮II A磺酸鈉水合物，其中η = 2. 5。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供丹參酮II A磺酸鈉水合物，其中η = 1. 5。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供丹參酮II A磺酸鈉水合物，其中η = 0. 5。
本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物可具有不同的晶型，例如，從甲醇-水、乙 醇-水或丙酮-水為結(jié)晶或重結(jié)晶體系而制備出來的丹參酮II A磺酸鈉0. 5、1. 5,2. 5,3. 5 水合物的χ-射線粉末衍射圖譜可以有所不同。
另一方面，本發(fā)明提供具有粉末X射線衍射特征的丹參酮II A磺酸鈉1.5水合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，利用粉末X射線衍射法測(cè)量，在衍射角2 θ (3-80° )測(cè)量范圍 內(nèi)，本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉0.5水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應(yīng)的特征值約 3. 7,7. 6,9. 0,9. 6，15. 3,22. 0,26. 0,27. 6,29. 8。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，利用粉末X射線衍射法測(cè)量，在衍射角2 θ (3-80° )測(cè)量范 圍內(nèi)，本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉1. 5水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應(yīng)的特 征值約 3. 7,6. 2,7. 3,8. 8,9. 2，11. 5，14. 7，15. 4，17，17. 7,20. 6,21. 2,25. 9，27. 1,27. 6， 29. 4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，利用粉末X射線衍射法測(cè)量，在衍射角2 θ (3-80° )測(cè)量 范圍內(nèi)，本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉2. 5水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應(yīng)的 特征值約 3. 7,4. 3,6. 2,7. 3,8. 8,9. 3，11. 5，14. 7，15. 4，17，17. 7,21. 2,25. 9,27. 3,27. 6， 29. 4。
再一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明丹參酮II A磺酸鈉結(jié)晶水合物的制備方法，該方法 包括
方法A 將丹參酮II A于反應(yīng)容器中，加醋酸、醋酐、丙酸、丙酸酐、C1-C6低取代鹵 代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯乙烷中的一種或者數(shù)種，攪拌，加醋酸、醋酐、丙 酸、丙酸酐中的一種或者數(shù)種的硫酸或發(fā)煙硫酸或氯磺酸的溶液，滴加完畢后，在30°C以下 攪拌0. l_6h，將反應(yīng)物慢慢倒入水中，加氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉一種或數(shù)種的 溶液(優(yōu)選其飽和溶液)，待沉淀充分析出，過濾，沉淀物用飽和氯化鈉溶液或飽和硫酸鈉 溶液洗一次或數(shù)次，再用水或C1-C6低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇的一種或數(shù)種洗一 次或數(shù)次，過濾，用無水乙醇回流除去殘存的氯化鈉，濃縮，所得的固體用水、C1-C6低分子 醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇等，C3-C6低級(jí)酮，其中包括丙酮、丁酮、異己酮等，C2-C8的低級(jí) 酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等，C1-C6低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿等，C2-C6低級(jí)醚，包括乙醚、甲乙醚、異丙醚等，C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷 烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環(huán)己烷等，芳香烴，其中包括苯，甲苯等中的一種或幾種，進(jìn) 行結(jié)晶，放置，冷卻，待結(jié)晶析出，過濾，干燥，得丹參酮II A磺酸鈉結(jié)晶水合物，這種結(jié)晶過 程進(jìn)行一次或數(shù)次，以便獲得純化更高的產(chǎn)物；或者
方法B 將丹參酮II A于反應(yīng)容器中，加醋酸、醋酐、丙酸、丙酸酐、C1-C6低取代鹵 代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯乙烷中的一種或者數(shù)種，攪拌，加C1-C6低取代 鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯乙烷等中的一種或者數(shù)種的氯磺酸溶液，滴加 完畢后，在30°C以下攪拌0. l-6h，將反應(yīng)物慢慢倒入水中，分離有機(jī)層，所得的水溶液層中 加氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉一種或數(shù)種的飽和溶液，放置，待沉淀充分析出，過 濾，沉淀物用飽和氯化鈉溶液或飽和硫酸鈉溶液洗一次或數(shù)次，再用水或C1-C6低分子醇， 包括甲醇、乙醇、異丙醇等的一種或數(shù)種洗一次或數(shù)次，所得的固體用水、C1-C6低分子醇， 包括甲醇、乙醇、異丙醇等，C3-C6低級(jí)酮，其中包括丙酮、丁酮、異己酮等，C2-C8的低級(jí)酯， 其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等，C1-C6低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、 氯仿等，C2-C6低級(jí)醚，包括乙醚、甲乙醚、異丙醚等，C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴， 包括戊烷、正己烷、石油醚、環(huán)己烷等，芳香烴，其中包括苯，甲苯等中的一種或幾種，進(jìn)行結(jié) 晶，放置，冷卻，待結(jié)晶析出充分，過濾，干燥，得丹參酮II A磺酸鈉結(jié)晶水合物，這種結(jié)晶過 程可進(jìn)行一次或數(shù)次。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制備丹參酮II A磺酸鈉水合物所用的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑優(yōu)選 是水、甲醇、乙醇、異丙醇，丙酮、丁酮、異己酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、石油醚和苯中的一種或幾種。
本發(fā)明的產(chǎn)物的干燥方式可以為在不同溫度(如20-100°C)、干燥時(shí)間(1小時(shí)到 數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環(huán)境條 件下、或使用常壓或減壓的方式對(duì)最后的產(chǎn)物進(jìn)行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在60°C或以內(nèi)。
再一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物，以 及藥學(xué)上可接受的載體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物被制備成注射用凍干粉針制劑、無菌分 裝粉針制劑、大輸液制劑、小水針注射劑以及經(jīng)胃腸道給藥的制劑等制劑。
用于經(jīng)腸道給藥制劑包括片劑、膠囊、顆粒劑，其中可含有藥學(xué)上可接受的填充 劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學(xué) 上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羥丙基纖維素、表面活性劑；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖 維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑 和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂 等；藥學(xué)上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。
本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物可以被制備成凍干粉針制劑，例如通過如下方 法制備取丹參酮II A磺酸鈉水合物，可以加藥學(xué)上可接受的助溶劑、凍干支持劑或輔形 劑、穩(wěn)定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié)PH為3. 5 8. 5， 加活性碳0. 005 0. 5 % (W/V)攪拌15 45min，過濾，補(bǔ)水，無菌過濾，按5 80mg/瓶 (以主藥計(jì))分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。
本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物還可以被制備成小容量注射液，例如通過如下 方法制備丹參酮II A磺酸鈉水合物加注射用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，例如藥學(xué)上可 接受的PH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的抗氧劑、惰性氣體，過濾、除菌制成滅菌小容量注射液， 其PH值在3. 5 8. 5之間。
所述藥學(xué)上可接受的凍干支持劑或輔形劑可以含有乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、右旋糖酐、氨基酸或其鹽(包括甘氨酸、?；撬?、精氨酸等)、磷酸二氫鈉、磷酸 氫二鈉、去氧膽酸鈉等的一種或幾種。
所述藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿 或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙 酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二 酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、三羥基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、 2-氨基-2-(羥甲基)1，3_丙二醇胺、1，2_己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽， 多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、氨基酸 及氨基酸鹽等中的一種或者幾種。
所述藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦 亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙 酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸 鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對(duì)苯酚、2，5_ 二羥基苯甲酸、2，5_ 二羥基苯甲酸鹽、苯酚或5其衍生物、水楊酸或其鹽；氨基酸以及其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞 血酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N-二(2-羥乙基)甘氨酸、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、葡糖 基-環(huán)糊精(G1-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精 (2-ΗΡ- β -CYD)、3-羥丙基 β -環(huán)糊精(3-ΗΡ- β -CYD)、磺丁醚-β -環(huán)糊精(SBE- β -CD)，如 (SBE7- β -⑶)、SBE4- β -⑶等中的一種或者幾種。
所述藥學(xué)上可接受的助溶劑可以是葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、煙酰胺、N-甲 基葡萄胺、N-乙基葡萄胺、磷酸及藥學(xué)上可接受的磷酸鹽(可以是磷酸二氫鈉、磷酸氫二 鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鉀等)、乳酸、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、多羥基羧酸及藥用鹽(如葡 萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸等或其藥用鹽)、氨基酸及氨基酸 鹽(可以是鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸等)、鹽酸、硫酸、酒石酸、吐溫20-80、泊洛沙姆(包 括泊洛沙姆124，188，237，338，407等)、聚乙二醇200-2000、乙醇、乙二醇、丙三醇、葡糖 基-環(huán)糊精(G1-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精 (2-ΗΡ- β -CYD)、3_ 羥丙基 β -環(huán)糊精(3-ΗΡ- β -CYD)、磺丁醚-β -環(huán)糊精(SBE- β -CD)，如 (SBE7-β -⑶)、SBE4-β -⑶等、以及水等中的一種或者幾種。
所述藥學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉(zhuǎn) 化糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉等中的一種或幾種。
本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物可作為鈣拮抗劑用于預(yù)防或治療人和哺乳動(dòng) 物的冠心病、心絞痛、心肌梗死，心律失常、缺血性腦病，包括腦血栓、腦栓塞；末梢循環(huán)障礙 疾病如各種動(dòng)脈閉塞癥、脈管炎、糖尿病引起的微循環(huán)障礙、高血壓、高脂血癥等疾病。
再一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物在制備藥物中的用途， 所述藥物用于治療或預(yù)防人和哺乳動(dòng)物的冠心病、心絞痛、心肌梗死、心律失常、缺血性腦 疾病、末梢循環(huán)障礙疾病，包括各種動(dòng)脈閉塞癥、脈管炎、糖尿病引起的微循環(huán)障礙、高血壓 或高脂血癥。
可替代地，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物預(yù)防或治療上述疾 病的方法，其包括將預(yù)防或治療有效量的本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物給予有此需要 的受試者。
用量用法一般情況下，于成人，肌內(nèi)注射5-80mg/次，一日1_2次。靜脈注射 5-80mg/次，以25%葡萄糖注射液20ml稀釋。靜脈滴注5_80mg，以5%葡萄糖注射液或 0.9%氯化鈉注射液250 500ml稀釋，一日1_2次。兒童減半量以上使用。經(jīng)胃腸道給藥 用量用法10 70kg體重的人或動(dòng)物，一般情況下10 200mg/天，分1_3次給藥；兒童減 半量以上使用。
參照中國(guó)藥典(2005版)要求進(jìn)行的引濕性試驗(yàn)證明，本發(fā)明的丹參酮II A磺酸 鈉水合物比丹參酮II A磺酸鈉無水物要低得多。
另外，參照中國(guó)藥典(2005版)要求進(jìn)行的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)證明，本發(fā)明的丹參酮 II A磺酸鈉結(jié)晶水合物比丹參酮II A磺酸鈉無水物具有更好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，因此能更長(zhǎng)期 地穩(wěn)定存儲(chǔ)。
本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物為紅色或磚紅色或棕紅色結(jié)晶性粉末。不同 于丹參酮II A磺酸鈉無水物因潮解導(dǎo)致在處理時(shí)要隔絕空氣防止粘連等，本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉結(jié)晶水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制 劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速 發(fā)揮其作用。


圖1為丹參酮II A磺酸鈉2. 5水合物的熱分析圖譜。
圖2為丹參酮II A磺酸鈉1. 5水合物的熱分析圖譜。
圖3為丹參酮II A磺酸鈉0. 5水合物的熱分析圖譜。
具體實(shí)施方式
熱分析方法
測(cè)試條件Setaram公司ktsys 16，NETZSCH STA449C，樣品量5mg左右，升溫速 度10K/min，N2流速50ml/min，溫度一般為室溫 400°C左右。
令人意外的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DTA或者TG-DSC)圖譜的 失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出丹參酮II A磺酸鈉的結(jié)晶水合物，如其 0. 5水合物、1. 5,2. 5水合物等。
粉末X衍射法
在武漢理工大學(xué)材料測(cè)試中心利用D/MX- III A X射線衍射儀，衍射角2 θ，掃描范 圍3-80°，測(cè)定了丹參酮II A磺酸鈉水合物的粉末X射線衍射圖。
引濕試驗(yàn)
將丹參酮II A磺酸鈉水合物和丹參酮II A磺酸鈉無水物樣品，取丹參酮II A磺酸 鈉無水物和本發(fā)明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25°C、相對(duì)濕度為 75%，分別于試驗(yàn)0小時(shí)和48小時(shí)取樣，計(jì)算引濕增重的百分率。結(jié)果顯示，丹參酮II A磺 酸鈉無水物引濕性比本發(fā)明的丹參酮II A磺酸鈉水合物高得多。
表1.引濕試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.丹參酮衍生物，其特征在于丹參酮衍生物為丹參酮IIA磺酸鈉水合物，其分子式為 C19H17NaO6S · ηΗ20，其中 η = 0. 5 4. 0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉水合物，其中η = 2. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉水合物，其中η = 1. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉水合物，其中η = 0. 5。
5.制備權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的丹參酮IIA磺酸鈉水合物的方法，該方法包括方法A 將丹參酮II A于反應(yīng)容器中，加醋酸、醋酐、丙酸、丙酸酐和C1-C6低取代鹵代烴中的一種或者數(shù)種，攪拌，加醋酸、醋酐、丙酸和丙酸酐中的一種或者數(shù)種在硫酸或發(fā)煙 硫酸或氯磺酸中的溶液，滴加完畢后，在30°C以下攪拌0. 1-6小時(shí)，將反應(yīng)物慢慢倒入水 中，加氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉一種或數(shù)種的溶液，待沉淀充分析出，過濾，沉 淀物用飽和氯化鈉溶液或飽和硫酸鈉溶液洗一次或數(shù)次，再用水或C1-C6低分子醇或其組 合洗一次或數(shù)次，過濾，所得的固體用水、C1-C6低分子醇、C3-C6低級(jí)酮、C2-C8低級(jí)酯、 C1-C6低取代鹵代烴、C2-C6低級(jí)醚和芳香烴中的一種或幾種進(jìn)行結(jié)晶，冷卻，放置，待結(jié)晶 析出，過濾，干燥，得丹參酮II A磺酸鈉結(jié)晶水合物，純化產(chǎn)物；或者方法B:將丹參酮II A于反應(yīng)容器中，加醋酸、醋酐、丙酸、丙酸酐和C1-C6低取代鹵代 烴中的一種或者數(shù)種，攪拌，加一種或者數(shù)種C1-C6低取代鹵代烴的氯磺酸溶液，滴加完畢 后，在30°C以下攪拌0. 1-6小時(shí)，將反應(yīng)物慢慢倒入水中，分離有機(jī)層，所得的水溶液層中 加氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉一種或數(shù)種的飽和溶液，放置，待沉淀充分析出，過 濾，沉淀物用飽和氯化鈉溶液或飽和硫酸鈉溶液洗一次或數(shù)次，再用水或C1-C6低分子醇 或其組合洗一次或數(shù)次，所得的固體用水、C1-C6低分子醇、C3-C6低級(jí)酮、C2-C8的低級(jí)酯、 C1-C6低取代鹵代烴、C2-C6低級(jí)醚和芳香烴中的一種或幾種進(jìn)行結(jié)晶，放置，冷卻，待結(jié)晶 析出充分，過濾，干燥，得丹參酮II A磺酸鈉結(jié)晶水合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述結(jié)晶用溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇，丙 酮、丁酮、異己酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚和苯中的一種或幾種。
7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的丹參酮IIA磺酸鈉水合物，以及藥 學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中該藥物組合物被制備成注射用凍干粉針制 劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液制劑、小水針注射劑及經(jīng)胃腸道給藥的制劑。
9.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的丹參酮IIA磺酸鈉水合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于治療或預(yù)防人和哺乳動(dòng)物的冠心病、心絞痛、心肌梗死、心律失常、缺血性腦疾病、 末梢循環(huán)障礙疾病，包括各種動(dòng)脈閉塞癥、脈管炎、糖尿病引起的微循環(huán)障礙、高血壓或高 脂血癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及丹參酮衍生物及其制備和用途，該衍生物具有較好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，適用于制備對(duì)制備人和動(dòng)物的冠心病、心絞痛、心肌梗死，心律失常、缺血性腦病、末梢循環(huán)障礙疾病如各種動(dòng)脈閉塞癥、脈管炎、糖尿病引起的微循環(huán)障礙、高血壓、高脂血癥等疾病等的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07J73/00GK102040644SQ20101054180
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2010年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月3日
發(fā)明者劉力 申請(qǐng)人:劉力