專利名稱：由雙烯醇酮醋酸酯合成黃體酮的工藝方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學藥物的合成方法，具體是由雙烯醇酮醋酸酯合成黃 體酮的工藝方法。㈡現(xiàn)有技術目前，生產黃體酮的傳統(tǒng)工藝，是以雙烯醇酮醋酸酯為原料，經氫化、 濃縮、水解、濃縮結晶、過濾、水洗、干燥，即得孕烯醇酮；再進行沃氏氧化、沖餾、甩干，再用 石油醚浸泡進行預處理，再次甩干，得黃體酮粗品，首先進行第一次精制用乙醇溶解，用活 性炭脫色，過濾，濃縮，冷卻，結晶，甩濾，然后進行第二次精制，用乙醇將濾餅進行加熱溶 解，過濾，濃縮，冷卻，結晶，甩濾，得黃體酮精品，進行分析檢測，若合格，則可直接入庫；若 不合格，則需進行第三次精制，再次用乙醇將其加熱溶解，冷卻結晶，方可得黃體酮精品。上 述工藝中在對雙烯醇酮醋酸酯進行氫化反應時，采用乙醇作為溶劑，利用活性鎳作為催化 劑，在34-36°C溫度條件下反應3. 5小時；后來有的生產廠家將溫度提高到50士3°C，反應 5小時；在水解工序時，將氫化液中的乙醇濃縮近干，加入甲醇將氫化物進行溶解，加入碳 酸鉀溶液，在回流狀態(tài)進行水解，溫度大約為60-65°C，即采用高溫的方式進行水解；這種 氫化水解反應條件會產生諸多不利結果，即氫化反應溫度高、反應時間長，易產生副反應， 將雙烯醇酮醋酸酯中5號位的雙鍵也氫化飽和了，從而形成雜質，影響產品品質；在水解工 序中需更換溶劑，將氫化反應中所用的乙醇蒸餾濃縮干，然后加入甲醇作為溶劑，操作程序 復雜，溶劑消耗量大，并使用價格較高的堿(碳酸鉀)進行水解，生產的中間體孕烯醇酮收率 低，成本高，從而導致黃體酮的收率低成本高。精制過程中需先對黃體酮粗品進行預處理， 然后經過二次或三次精制方可得到合格的黃體酮產品，程序煩瑣，產品收率低，溶劑消耗 大。多年來，各生產廠家都是利用上述工藝從原料雙烯醇酮醋酸酯生產黃體酮，產品 收率一直在60-65%，為了提高黃體酮的收率與產品質量，有人從不同角度提出和進行過工 藝改進，但至今產品收率未超過65%，且產品質量尚不能令人滿意，這主要表現(xiàn)為主雜質偏
尚ο如何提高黃體酮的收率和產品質量，是國內有關單位很關注的問題，而且許多單 位都在研究，但都未獲得滿意的結果。曰

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是提供一種經改進的由雙烯醇酮醋酸酯合成黃體酮 的工藝方法；本方法通過對氫化水解反應、氧化反應、精制工序幾個關鍵步驟中相關工藝條 件進行改進，使黃體酮收率比
國內先進水平65%提高了 4個百分點，使收率達到69%，主雜質在0. 3%以下，生產成本 大幅度下降。本發(fā)明方法的工藝步驟如下 a、氫化水解
先在氫化罐中加入乙醇總量2/9的乙醇溶液，在氮氣保護下投入活性鎳，再將雙烯醇 酮醋酸酯與余量的乙醇混合后抽入氫化罐中，將罐內溫度升至60士5°C，溶解30分鐘以上， 用氫氣將罐內空氣置換干凈，再降溫，控制溫度在10-15°C之間通氫反應2-3小時，沉降，將 上清液抽入水解反應罐，將溫度控制在15_20°C之間，滴加氫氧化鈉的飽和溶液，滴加完畢，保溫在1.5-2小時，用冰醋酸回調至PH = 7.0，進行減壓濃縮，回收乙醇，直至把乙醇濃縮近 干，出料，冷卻至5°C以下離心甩干，用溫水洗至無明顯泡沬，再離心甩干，送入烘箱烘干，即 得孕烯醇酮；上述原料之間的重量份比為雙烯醇酮醋酸酯乙醇活性鎳氫氧化鈉飽和溶 液=1:30:2:0. 2 ；
b、沃氏氧化
在沃氏氧化反應罐內先放入甲苯，加熱脫水，冷卻至95-105 ，再加入環(huán)己酮和孕烯醇 酮，攪拌溶解后再次脫水，降溫至90°C以下，投入異丙醇鋁，于110-115°C反應2小時，冷卻 至80°C，加2. 5%冷稀硫酸，靜置分層，分去水層，甲苯層用水洗至中性，然后進行水汽沖餾， 將甲苯蒸出，剩余物離心甩干，即得黃體酮粗品；
C、精制
將乙醇抽入脫色罐中，再投入黃體酮粗品，加熱回流溶解，再投入活性氧化鋁與活性 白土，加熱回流60分鐘，趁熱過濾到結晶罐中進行濃縮，冷卻至5°C以下，離心甩干，在 70-75°C烘干，即得含量達到99. 3%以上的黃體酮精品。本發(fā)明通過對現(xiàn)有工藝中氫化水解、氧化、精制等步驟中的關鍵工藝條件進行改 進，與現(xiàn)有技術相比具有下述特點
①將氫化反應溫度降低至10-15°C，采用低溫的方法進行氫化反應。低溫氫化可增強氫 化反應的選擇性，使其只氫化飽和雙烯醇酮醋酸酯中16號位的雙鍵，不氫化5號位的雙鍵， 降減少副反應的發(fā)生，提高產品的含量；根據(jù)PV = nRT公式，降低溫度T，增加n，即可以提 高反應罐中氫氣的濃度，有利于提高反應速度，根據(jù)我們的生產實踐經驗，反應2-2. 5小時 即可完成。比其它的高溫氫化工藝的反應時間大為縮短，提高了生產效率；
②在水解反應中，于15-20°C條件下在氫化液中直接滴加飽和的氫氧化鈉水溶液進行 水解，不需將氫化液中的乙醇濃縮蒸餾置換出來，無需加入甲醇溶劑，由于無需置換溶劑 品種，直接在氫化液中進行水解，從而簡化了操作程序，縮短了生產時間，提高了生產效率， 減少了溶劑消耗。采用價格低廉的氫氧化鈉(2300元/噸)替代價格較高的碳酸鉀(10400 元/噸)，采用低溫水解的方法，降低了能源消耗，減少了溶劑的揮發(fā)損耗；使生產成本大幅 減低；③精制工藝中將原來的一次預處理加二次或三次精制，簡化為一次精制，大大降低于 溶劑的消耗，簡化了生產工序，提高了產品收率，亦降低了生產成本。
具體實施例方式
實施例1
a、氫化水解
先在氫化罐中加入200L乙醇，在氮氣保護下投入活性鎳60kg，再將雙烯醇酮醋酸酯 30kg與乙醇700L的混合液抽入氫化罐，將罐內溫度升至60士5°C，溶解30分鐘以上，用氫 氣將罐內空氣置換干凈，再降溫，控制溫度在10-15°C之間通氫反應2-2. 5小時，沉降，上清 液抽入水解反應罐，將溫度控制在15-20°C之間，滴加氫氧化鈉的飽和溶液Wcg，滴加完畢， 保溫1. 5-2小時，用冰醋酸回調至PH = 7. 0，進行減壓濃縮，回收乙醇，直至把乙醇濃縮近 干，出料，冷卻至5°C以下，離心甩干，用溫水洗至無明顯泡沬，再離心甩干，送入烘箱烘干， 即得孕烯醇酮約25. 5kg ；
b、沃氏氧化在沃氏氧化反應罐內先放入甲苯14L，加熱脫水，冷卻至95-105°C，再加入環(huán)己酮125L 和孕烯醇酮50kg (兩批合并氧化)，攪拌溶解后再次脫水，降溫至90°C以下，投入異丙醇鋁 10kg，于110-115°C反應2小時，冷卻至80°C，加入2. 5%的冷稀硫酸3. 75L，靜置分層，分去 水層，甲苯層用水洗至中性，然后進行水汽沖餾，將甲苯蒸出，剩余物離心甩干，即得黃體酮 粗品98kg ； C、精制
將乙醇300L抽入脫色罐中，再投入黃體酮粗品98kg，加熱回流溶解，再投入活性氧化 鋁及活性白土各^g，加熱回流60分鐘，趁熱過濾到結晶罐中進行濃縮，冷卻至5°C以下，離 心甩干，在70-75°C烘干，即得含量達到99. 3%以上的黃體酮精品約83kg。
表1是工藝改進前后生產黃體酮主要經濟指標對照情況
權利要求
1.由雙烯醇酮醋酸酯合成黃體酮的工藝方法，其特征在于包括下述工藝步驟 a、氫化水解先在氫化罐中加入乙醇總量2/9的乙醇溶液，在氮氣保護下投入活性鎳，再將雙烯醇 酮醋酸酯與余量的乙醇混合后抽入氫化罐中，將罐內溫度升至60士5°C，溶解30分鐘以上， 用氫氣將罐內空氣置換干凈，再降溫，控制溫度在10-15°C之間通氫反應2-3小時，沉降，將 上清液抽入水解反應罐，將溫度控制在15_20°C之間，滴加氫氧化鈉的飽和溶液，滴加完畢， 保溫在1. 5-2小時，用冰醋酸回調至PH= 7. 0，進行減壓濃縮，回收乙醇，直至把乙醇濃縮近 干，出料，冷卻至5°C以下離心甩干，用溫水洗至無明顯泡沬，再離心甩干，送入烘箱烘干，即 得孕烯醇酮；上述原料之間的重量份比為雙烯醇酮醋酸酯乙醇活性鎳氫氧化鈉飽和溶 液=1:30:2:0. 2 ； b、沃氏氧化在沃氏氧化反應罐內先放入甲苯，加熱脫水，冷卻至95-105 ，再加入環(huán)己酮和孕烯醇 酮，攪拌溶解后再次脫水，降溫至90°C以下，投入異丙醇鋁，于110-115°C反應2小時，冷卻 至80°C，加2. 5%冷稀硫酸，靜置分層，分去水層，甲苯層用水洗至中性，然后進行水汽沖餾， 將甲苯蒸出，剩余物離心甩干，即得黃體酮粗品； C、精制將乙醇抽入脫色罐中，再投入黃體酮粗品，加熱回流溶解，再投入活性氧化鋁與活性 白土，加熱回流60分鐘，趁熱過濾到結晶罐中進行濃縮，冷卻至5°C以下，離心甩干，在 70-75°C烘干，即得含量達到99. 3%以上的黃體酮精品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由雙烯醇酮醋酸酯合成黃體酮的工藝方法，該方法一是在氫化反應過程中，采用低溫氫化，氫化反應過程中溫度控制在10-15℃，氫化反應時間2-3小時；二是將氫化液直接采用氫氧化鈉在低溫下水解，水解溫度控制在15-20℃，水解反應時間為1.5-2小時；三是在沃氏氧化物水汽沖餾完畢，離心甩干，即得黃體酮粗品，再將粗品溶于溫熱的乙醇中，加入活性氧化鋁與活性白土，加熱回流，過濾，濾液冷卻后甩干，干燥，即得精品黃體酮，產品含量達到99.3%以上；本發(fā)明經改進后使黃體酮收率比國內先進水平65%提高了4個百分點，收率達到69%，主雜質在0.3%以下，生產成本大幅度下降。
文檔編號C07J7/00GK102060901SQ201110007898
公開日2011年5月18日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權日2011年1月14日
發(fā)明者牛南鋼 申請人:湖北芳通藥業(yè)股份有限公司