專利名稱：氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種合成氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的新方法。
背景技術(shù)：
氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，多種藥物的母核中間體，并且在國(guó)內(nèi)外很多醫(yī)藥中間體的合成中有廣泛的應(yīng)用，具有很大的市場(chǎng)。《生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊》(Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters)2008 年18期公開了一種氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，是以氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮為起始原料，與苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺在六甲基二硅胺基鋰作用下得到3，6- 二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯，再與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯作用，得到氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯，總收率達(dá)27. 296，，純度>98. 1%。但該文獻(xiàn)中采用的苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺為原料成本較高，給氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成增加了成本，并且收率較低。同時(shí)，該方法的后處理過(guò)程采用柱層析的方法，成本高，周期長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供一種合成氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的新方法。本發(fā)明合成氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的方法，包括以下工藝步驟
(1)氮-4-吡啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺的合成
將4-氨基吡啶與三乙胺以1:3 1:5的摩爾比溶解在二氯甲烷中，于(T5°C緩慢加入 4-氨基吡啶摩爾量2. 2 3倍的三氟甲磺酸酐，室溫?cái)嚢鑿V2小時(shí)，冷卻至(T5°C，溶液用水， 飽和食鹽水洗滌，二氯甲烷層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干，得到粗品氮-4-吡啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺，用正己烷重結(jié)晶得到純品。其中，二氯甲烷為干燥過(guò)的二氯甲烷，其用量為4-氨基吡啶質(zhì)量的1(Γ20倍。(2) 3，6- 二氫_4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 QH)_吡啶甲酸叔丁酯的合成將氮-4-吡啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺溶于四氫呋喃中，在-6(T-7(TC，將該溶液加
入到二異丙胺、氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和正丁基鋰的四氫呋喃中，升溫至室溫，攪拌 IO^ieh ；再加入飽和氯化銨水溶液，攪拌1(Γ30分鐘，分層；有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸去溶劑，得到3，6- 二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-ι (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯粗品；粗品溶于乙酸乙酯，并用硅膠過(guò)濾，蒸干，得到3，6-二氫_4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯純品。
二異丙胺的用量為氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩爾量的廣1. 5倍。正丁基鋰的用量為氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩爾量的廣1. 5倍。氮-4-吡啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺摩爾量的用量為氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩爾量的廣1. 5倍。上述溶劑四氫呋喃為干燥過(guò)的四氫呋喃。(3)氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成
在氮?dú)獗Ｗo(hù)的環(huán)境中，將3，6- 二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯、乙酸鉀、[1，1’_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀以1: (Γ1.5): (2 3): (0.05 0. 1)的摩爾比混合于二氧六環(huán)中，加熱到8(T10(TC，攪拌10 16h ； 冷卻至室溫，用10(Γ200目硅膠過(guò)濾，蒸干溶劑，用正己烷重結(jié)晶得到純品氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。其具體合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，包括以下工藝步驟(1)氮-4-吡啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺的合成將4-氨基吡啶與三乙胺以1:3 1:5的摩爾比溶解在二氯甲烷中，于(T5°C緩慢加入 4-氨基吡啶摩爾量2. 2 3倍的三氟甲磺酸酐，室溫?cái)嚢鑿V2小時(shí)，冷卻至(T5°C，溶液用水， 飽和食鹽水洗滌，二氯甲烷層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干，得到粗品氮-4-吡啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺，用正己烷重結(jié)晶得到純品；(2)3，6- 二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成將氮-4-吡啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺溶于四氫呋喃中，在-6(T-7(TC，將該溶液加入到二異丙胺、氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和正丁基鋰的四氫呋喃溶液中，升溫至室溫，攪拌 IO^ieh ；再加入飽和氯化銨水溶液，攪拌1(Γ30分鐘，分層；有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸去溶劑，得到3，6- 二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-ι (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯粗品；粗品溶于乙酸乙酯，并用硅膠過(guò)濾，蒸干，得到3，6-二氫_4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯純品；所述二異丙胺的用量為氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩爾量的廣1. 5倍；所述正丁基鋰的用量為氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩爾量的廣1. 5倍；所述氮-4-吡啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺摩爾量的用量為氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩爾量的廣1. 5倍；上述溶劑四氫呋喃為干燥過(guò)的四氫呋喃；(3)氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)的環(huán)境中，將3，6- 二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯、乙酸鉀、[1，1’_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀以1: (Γ1. 5): (2 3): (0. 05 0. 1)的摩爾比混合于二氧六環(huán)中，加熱至IJ 8(TlO(TC，攪拌10 16h ； 冷卻至室溫，用10(Γ200目硅膠過(guò)濾，蒸干溶劑，用正己烷重結(jié)晶得到純品氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。
2.如權(quán)利要求1所述氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于步驟(1)中二氯甲烷的用量為4-氨基吡啶質(zhì)量的1(Γ20倍。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的新方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法以氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，4-氨基吡啶，三氟甲磺酸酐，正丁基鋰，雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯，三乙胺，二異丙胺，乙酸鉀為原料，以二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)為溶劑，以[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀為催化劑，通過(guò)三步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯，并經(jīng)液相色譜、核磁譜圖、質(zhì)譜進(jìn)行數(shù)據(jù)表征。本發(fā)明生產(chǎn)周期短，合成成本低，合成工藝安全可靠，后處理方法簡(jiǎn)單便捷；產(chǎn)品的收率高(為51～58%)，產(chǎn)品純度高(為98.2~99.6%)。
文檔編號(hào)C07F5/02GK102153579SQ20111004298
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月23日
發(fā)明者鐘炎軍, 陳林 申請(qǐng)人:蘭州米諾生物科技有限公司