專利名稱：結(jié)晶型富馬酸喹硫平及其藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶型富馬酸喹硫平的一種新的制備方法，以及用根據(jù)所述方法獲得的結(jié)晶型富馬酸喹硫平制備的制劑。
背景技術(shù)：
喹硫平是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與氯氮平相似，屬于二苯二氮卓類衍生物，既保留了氯氮平的療效特點(diǎn)，又克服了氯氮平可能引起的粒細(xì)胞缺乏、肥胖、抗膽堿能等不良反應(yīng)?，F(xiàn)以SEROQUEL (思瑞康)為商品名上市，作為單一療法或是作為鋰劑或雙丙戊酸鈉的輔助療法用于精神分裂癥的治療，和與I型雙向性障礙有關(guān)的急性狂躁性發(fā)作的治療。喹硫平化學(xué)名:11-{4-[2-(2-(羥乙氧基)乙基-1-哌嗪])二苯并[b，f][l，4] 硫氮雜卓} · 1/2富馬酸鹽。藥物溶解性和溶解速度是藥物在體內(nèi)起效的關(guān)鍵影響因素。而結(jié)晶溶劑和方法往往會(huì)對(duì)藥物的溶解性和溶解速度產(chǎn)品較大影響，現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的富馬酸喹硫平通常采用乙醇結(jié)晶，所得的富馬酸喹硫平溶于DMF，微溶于乙醇，極微溶于二氯甲烷，在水中幾乎不溶。US4879288中提到了喹硫平的鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽等喹硫平的可藥用鹽， 其中富馬酸鹽就是從乙醇中結(jié)晶出來(lái)的。中國(guó)專利CN101676275公開(kāi)了用二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，特別提到
了用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶獲得結(jié)晶型富馬酸喹硫平的方法。W02004078735公開(kāi)了多種溶劑結(jié)晶方法，包括丙酮、甲基叔丁基醚、甲醇氯仿混合
溶液等。US20030216376公開(kāi)了富馬酸喹硫平的多晶型，包括Form I和Form II，提到的結(jié)晶溶劑有二甲亞砜、1-甲基_2吡咯烷酮、二甲基乙酰胺等溶劑。上述文獻(xiàn)公開(kāi)的結(jié)晶方法均使用了各種有機(jī)溶劑，不利于保護(hù)環(huán)境和節(jié)約生產(chǎn)成本。W003080065公開(kāi)了富馬酸喹硫平的多晶型，提到了多種結(jié)晶溶劑，包括用水結(jié)晶的方法，但其富馬酸喹硫平與水的比例為1 15，且需要加熱回流過(guò)程。該方法用水量較大，能耗較高，不利于節(jié)約資源和降低生產(chǎn)成本。已有一些公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道了富馬酸喹硫平制劑制備方法，例如CN1219879A實(shí)施例12，采用微晶纖維素、乳糖、磷酸二氫鈣作為填充劑，采用濕法制粒工藝制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種獲得結(jié)晶型富馬酸喹硫平的方法，包括以下步驟a)將富馬酸喹硫平與水混合得到混合物A ；b)加熱混合物A使富馬酸喹硫平完全溶解，獲得澄清溶液B ；c)攪拌狀態(tài)下冷卻溶液B析出結(jié)晶型富馬酸喹硫平C ；
d)進(jìn)一步的，干燥結(jié)晶型富馬酸喹硫平C。根據(jù)本發(fā)明提供 的方法，混合物A中富馬酸喹硫平與水的質(zhì)量比為1 3 1 8， 優(yōu)選為1 4 1 6。根據(jù)本發(fā)明提供的方法，加熱混合物A得到澄清溶液B的溫度為40 100°C，優(yōu)選為55 95°C，更優(yōu)選為80 95°C。由于富馬酸喹硫平在水中的溶解度隨溫度升高而增大，當(dāng)富馬酸喹硫平與水的質(zhì)量比為1 3時(shí)，至少需要加熱到95°C才能使富馬酸喹硫平完全溶解，可以預(yù)見(jiàn)，隨著用水量的增加，獲得澄清溶液的溫度會(huì)逐漸降低。在工業(yè)化生產(chǎn)中，可以根據(jù)設(shè)備性能，水資源和能源消耗的總成本，選擇最優(yōu)的生產(chǎn)方案。這在本發(fā)明的啟示下，是不需要經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)就能夠?qū)崿F(xiàn)的。根據(jù)本發(fā)明提供的方法，可以采用過(guò)濾的方式收集冷卻析出的結(jié)晶型富馬酸喹硫平，然后再將結(jié)晶進(jìn)行干燥，例如在60°C的條件下干燥4小時(shí)，得到富馬酸喹硫平結(jié)晶，干燥失重彡1.0%。根據(jù)本發(fā)明提供的方法，采用水做溶劑，克服了采用有機(jī)溶劑帶來(lái)的環(huán)境污染和高成本，并且按照本發(fā)明提供的方法只需要采用3 8倍質(zhì)量的水做溶劑，而按照專利 US4879288中提到的方法則需要大約16倍質(zhì)量的乙醇進(jìn)行結(jié)晶，W003080065公開(kāi)的水結(jié)晶工藝需要15倍質(zhì)量的水，并且需要加熱回流，相比較而言，本發(fā)明提供的方法有顯著的成本和產(chǎn)量?jī)?yōu)勢(shì)。XRD圖譜(見(jiàn)附圖1)顯示，根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的富馬酸喹硫平結(jié)晶的晶型與 US20030216376公開(kāi)的有機(jī)溶劑結(jié)晶的Form I基本一致。另外根據(jù)本發(fā)明的方法獲得富馬酸喹硫平結(jié)晶在制劑中具有很好的溶出特性。因此，本發(fā)明還提供一種富馬酸喹硫平藥物組合物，含有有效劑量的根據(jù)本發(fā)明所述方法制備的結(jié)晶型富馬酸喹硫平，和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明所述的富馬酸喹硫平藥物組合物，其劑型優(yōu)選片劑和膠囊，更優(yōu)選的是片劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以根據(jù)本發(fā)明方法獲得的結(jié)晶型富馬酸喹硫平制備的富馬酸喹硫平片，具有很好的溶出特性，特別是采用乳糖和微晶纖維素作為填充劑時(shí)，其溶出速率很快，在水中15min溶出度大于85%。進(jìn)一步的研究表明，填充劑中乳糖和微晶纖維素的比例接近1 1(例如10 9 9 10)時(shí)，片劑在水中的溶出速率可以達(dá)到IOmin溶出度大于85%的程度，能有效的提高產(chǎn)品的生物利用度。因此進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種富馬酸喹硫平片，含有有效量的根據(jù)本發(fā)明方法獲得的結(jié)晶型富馬酸喹硫平，乳糖，微晶纖維素，及其他藥學(xué)上可接受的載體，其中乳糖與微晶纖維素的比例為10 9 9 10。本發(fā)明還提供了一種得到富馬酸喹硫平片的制備方法，采用本發(fā)明中提到水結(jié)晶的富馬酸喹硫平和輔料混合、制粒，加入潤(rùn)滑劑進(jìn)行壓片得到富馬酸喹硫平片溶出速度特別的快，例如IOmin內(nèi)達(dá)到85%以上。


附圖1 結(jié)晶型富馬酸喹硫平的XRD圖譜。
具體實(shí)施例方式通過(guò)以下具體實(shí)施例，可幫助閱讀者更好的理解本發(fā)明，但以下例子不能被理解為用于限定本發(fā)明。實(shí)施例1
取5g富馬酸喹硫平，加入15g水，攪拌混合得混合物，加熱到95°C，混合物變澄清溶液，攪拌冷卻，溶液比較粘稠，需要用機(jī)械攪拌，富馬酸喹硫平緩慢析出，減壓過(guò)濾得到富馬酸喹硫平晶體。經(jīng)干燥后稱重，收率98%。經(jīng)過(guò)HPLC分析，結(jié)晶后含量99. 1 %，有關(guān)物質(zhì)< 0. 2%。實(shí)施例2取5g富馬酸喹硫平，加入20g水，攪拌混合得混合物，加熱到92°C，混合物變澄清溶液。攪拌冷卻，富馬酸喹硫平緩慢析出，減壓過(guò)濾得到富馬酸喹硫平晶體。經(jīng)干燥后稱重， 收率93%。經(jīng)過(guò)HPLC分析，結(jié)晶后含量99.6%，有關(guān)物質(zhì)< 0. 1%。結(jié)晶后有關(guān)物質(zhì)沒(méi)有變化。實(shí)施例3取5g富馬酸喹硫平，加入30g水，攪拌混合得混合物，加熱到85°C，混合物變澄清溶液。攪拌冷卻，富馬酸喹硫平緩慢析出，減壓過(guò)濾得到富馬酸喹硫平晶體。經(jīng)干燥后稱重， 收率96%。經(jīng)過(guò)HPLC分析，結(jié)晶后含量99. 7%，有關(guān)物質(zhì)< 0. 。結(jié)晶后有關(guān)物質(zhì)沒(méi)有變化。通過(guò)上述實(shí)施例，發(fā)現(xiàn)，隨著用水量的增加，獲得富馬酸喹硫平水溶液所需要的溫度就越低，如果減少用水量，需要較高的溫度才能得到富馬酸喹硫平溶液。實(shí)施例4取5g富馬酸喹硫平，加入40g水，攪拌混合得混合物，加熱到80°C，混合物變澄清溶液。攪拌冷卻，富馬酸喹硫平緩慢析出，減壓過(guò)濾得到富馬酸喹硫平晶體。經(jīng)干燥后稱重， 收率90%。實(shí)施例5取5g富馬酸喹硫平，加入60g水，攪拌混合得混合物，加熱到75°C，混合物變澄清溶液。攪拌冷卻，富馬酸喹硫平緩慢析出，減壓過(guò)濾得到富馬酸喹硫平晶體。經(jīng)干燥后稱重， 收率86%。經(jīng)過(guò)HPLC分析，結(jié)晶后含量99. 7%，有關(guān)物質(zhì)< 0. 。結(jié)晶后有關(guān)物質(zhì)沒(méi)有變化。熔點(diǎn) 170. 1 172. 50C用X射線衍射對(duì)結(jié)晶進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)這種晶型與美國(guó)專利US20030216376所報(bào)道的FormI相似。見(jiàn)附圖1。實(shí)施例6根據(jù)以下處方制備富馬酸喹硫平片，表格 權(quán)利要求
1.一種獲得結(jié)晶型富馬酸喹硫平的方法，包括如下步驟a)將富馬酸喹硫平與水混合得到混合物A;b)加熱混合物A使富馬酸喹硫平完全溶解，獲得澄清溶液B；c)攪拌狀態(tài)下冷卻溶液B析出結(jié)晶型富馬酸喹硫平C；d)進(jìn)一步的，干燥結(jié)晶型富馬酸喹硫平C;其特征在于，混合物A中富馬酸喹硫平與水的質(zhì)量比為1 3 1 8。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于富馬酸喹硫平與水的重量比為1 4 1 6。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b的加熱溫度為55 95°C。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于加熱溫度為80 95°C。
5.一種富馬酸酸喹硫平片，含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 4任意一條所述方法獲得的結(jié)晶型富馬酸喹硫平，乳糖，微晶纖維素，及其他藥學(xué)上可接受的載體，其特征在于乳糖與微晶纖維素的比例為10 9 9 10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種獲得富馬酸喹硫平結(jié)晶的方法，具體的以水作為溶劑，采用加熱溶解，冷卻結(jié)晶的方式獲得結(jié)晶型富馬酸喹硫平，本發(fā)明還公開(kāi)了采用所述方法獲得的結(jié)晶型富馬酸喹硫平制備的制劑。采用本發(fā)明中提到水結(jié)晶的富馬酸喹硫平和輔料混合、制粒，加入潤(rùn)滑劑進(jìn)行壓片得到富馬酸喹硫平片溶出速度特別的快，能有效的提高產(chǎn)品的生物利用度。
文檔編號(hào)C07C57/15GK102206195SQ20111007807
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者彭俊清, 李巧霞, 王紅蓮, 胡功允, 葛光華, 黃龍梅 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司