專利名稱：一種具有鎮(zhèn)痛和抗炎活性的化合物，其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人工合成的化合物，及其制備方法和應(yīng)用，特別涉及一種對(duì)2-(4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)-4，5- 二氫咪唑-I-基氧)乙酸的羧基進(jìn)行修飾而得到的化合物、本發(fā)明還涉及其制備方法以及它們?cè)谥苽渥鳛殒?zhèn)痛劑和抗炎劑藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
疼痛不僅是許多疾病的并合癥，而且自身已經(jīng)被看作是一類疾病。從疾病層面上講，由各種各樣的疼痛造成的生活質(zhì)量下降波及了最大量的人群。由于有效的鎮(zhèn)痛劑往往與依賴性相聯(lián)系，所以發(fā)明新的無依賴性的鎮(zhèn)痛劑具有重要價(jià)值。發(fā)明人曾經(jīng)指出咪唑母核具有鎮(zhèn)痛活性。咪唑母核的氨基酸衍生物應(yīng)該具有相似性。按照這種構(gòu)想，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)咪唑母核的氨基酸衍生物確實(shí)具有鎮(zhèn)痛活性且具有抗炎活性。于是，發(fā)明人提出本發(fā)明?！ぐl(fā)明內(nèi)容·本發(fā)明的所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是，提供具有通式I的R1為芐基代表的化合物5a_s或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種具有通式I的化合物或其可藥用鹽
2.—種具有通式I的化合物或其可藥用鹽
3.一種制備權(quán)利要求I所述的化合物的方法，其特征在于包括以下步驟 (1)2-硝基丙烷在6. OM氫氧化鈉中滴加Br2，加入乙醇在84°C反應(yīng)制備2，3-二甲基-2, 3- 二硝基丁燒； (2)2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷在四氫呋喃和水中在9°C與鋅粉混合后，2小時(shí)內(nèi)滴加氯化銨和水，于10°C攪拌I小時(shí)然后保存在4°C 16小時(shí)。用四氫呋喃和乙醚提取制備2，3- 二輕胺基_2, 3- 二甲基丁燒； (3)2，3- 二羥胺基-2，3- 二甲基丁烷和3-硝基苯甲醛室溫反應(yīng)16小時(shí)得到4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)咪唑-I，3-二醇； (4)4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)四氫咪唑_1，3- 二醇與無水硫酸鎂在四氫呋喃中于80°C反應(yīng)24小時(shí)制備4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)-4，5- 二氫咪唑-I-醇； (5)在NaOH存在下溴乙酸乙酯與4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-4，5-二氫咪唑-I-醇反應(yīng)制備乙基-2- (4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)_4，5- 二氫咪唑_1_基氧)乙酸； (6)乙基-2-(4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-4，5-二氫咪唑-I-基氧)乙酸在甲醇和2. OM氫氧化鈉中于(TC反應(yīng)制備2- (4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)_4，5- 二氫咪唑-I-基氧)乙酸；(7)在DCC、HOBt和NMM存在下將2-(4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-4，5-二氫咪唑-I-基氧)乙酸與氨基酸芐酯偶聯(lián)，制備2- (4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)_4，5-二氫咪唑-I-基氧)乙酰氨基酸芐酯，即得。
4.一種制備權(quán)利要求2所述的化合物的方法，其特征在于包括以下步驟 (1)2-硝基丙烷在6. OM氫氧化鈉中滴加Br2，加入乙醇在84°C反應(yīng)制備2，3-二甲基-2, 3- 二硝基丁燒； (2)2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷在四氫呋喃和水中在9°C與鋅粉混合后，2小時(shí)內(nèi)滴加氯化銨和水，于10°C攪拌I小時(shí)然后保存在4°C 16小時(shí)。用四氫呋喃和乙醚提取制備2，3- 二輕胺基_2, 3- 二甲基丁燒； (3)2，3- 二羥胺基-2，3- 二甲基丁烷和3-硝基苯甲醛室溫反應(yīng)16小時(shí)得到4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)咪唑-I，3-二醇； (4)4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)四氫咪唑_1，3- 二醇與無水硫酸鎂在四氫呋喃中于80°C反應(yīng)24小時(shí)制備4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)-4，5- 二氫咪唑-I-醇； (5)在NaOH存在下溴乙酸乙酯與4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-4，5-二氫咪唑-I-醇反應(yīng)制備乙基-2- (4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)_4，5- 二氫咪唑_1_基氧)乙酸； (6)乙基-2-(4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-4，5-二氫咪唑-I-基氧)乙酸在甲醇和2. OM氫氧化鈉中于(TC反應(yīng)制備2- (4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)_4，5- 二氫咪唑-I-基氧)乙酸； (7)在DCC、HOBt和NMM存在下將2-(4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-4，5-二氫咪唑-I-基氧)乙酸與氨基酸芐酯偶聯(lián)，制備2- (4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)_4，5- 二氫咪唑-I-基氧)乙酰氨基酸芐酯； (8)在甲醇和2.OM氫氧化鈉中脫去2- (4，4，5，5-四甲基-2- (3-硝基苯基)_4，5- 二氫咪唑-I-基氧)乙酰氨基酸芐酯中的芐基制備2-(4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基苯基)_4，5-二氫咪唑-I-基氧)乙酰氨基酸，即得。
5.一種用于制備治療疼痛和炎癥藥物的組合物，由有效量的權(quán)利要求I所述的化合物或其可藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
6.一種用于制備治療疼痛和炎癥藥物的組合物，由有效量的權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
7.權(quán)利要求I所述的化合物在制備鎮(zhèn)痛和抗炎藥物中的用途。
8.權(quán)利要求2所述的化合物在制備鎮(zhèn)痛和抗炎藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有通式I的化合物其制備方法以及它們作為鎮(zhèn)痛劑和抗炎劑的應(yīng)用。通式I中當(dāng)R1為芐基時(shí)，通式I代表化合物為5a-s。通式I中當(dāng)R1為氫時(shí)，通式I代表化合物為6a-s。本發(fā)明采用小鼠甩尾模型評(píng)價(jià)了本發(fā)明的化合物的鎮(zhèn)痛活性，采用二甲苯耳后致炎模型評(píng)價(jià)了本發(fā)明的化合物的抗炎活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽具有優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛和抗炎活性，可應(yīng)用于制備鎮(zhèn)痛和抗炎藥物的生產(chǎn)中。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102887859SQ20111013006
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者趙明, 彭師奇, 梅升輝 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)