專利名稱：一種降血脂藥物及其關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種合成條件優(yōu)化的依澤替米貝(式I)的制備方法，以及關(guān)鍵中間體的精制純化方法。同時(shí)本發(fā)明還涉及提高關(guān)鍵中間體不對(duì)稱還原構(gòu)型的選擇性，以及ー種常壓催化加氫脫芐基保護(hù)基的方法。
權(quán)利要求
1.一種制備化合物8的方法，其主要特征在于利用化合物7和7’(內(nèi)酰胺開環(huán)產(chǎn)生的雜質(zhì))的堿性存在差異，采用逐次分批酸化將化合物7準(zhǔn)確酸化成8游離出來，而雜質(zhì)V仍以單鈉鹽或雙鈉鹽形式殘留在水中。
2.如權(quán)利要求I所述的化合物8的制備方法，其特征在于選用的酸為無機(jī)酸鹽酸、硫酸或磷酸中的一種或幾種的混合物。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物8的制備方法，其特征在于選用的酸為有機(jī)酸對(duì)甲基苯磺酸、乙酸或丙酸中的一種或幾種的混合物。
4.一種制備化合物9的方法，其特征在于高純度的化合物8溶解于二氯甲烷中，在催化量的DMF作用下與氯化亞砜或草酰氯反應(yīng)得到酰氯化合物，再與格氏試劑溴化對(duì)氟苯基鎂在氯化鋅和四(三苯基膦)鈀存在下在惰性溶劑中偶聯(lián)得到芳香酮化合物9。惰性溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯及其混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物9的制備方法，其特征在于惰性溶劑為二氯甲烷。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物9的制備方法，其特征在于惰性溶劑為四氫呋喃。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物9的制備方法，其特征在于將粗品油狀物通過晶種誘導(dǎo)在低級(jí)醇甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一種或幾種的混合物中進(jìn)行精制。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物9的制備方法，其特征在于將粗品油狀物通過晶種誘導(dǎo)在甲醇中精制。
9.一種制備化合物10的方法，其主要特征在于化合物9與還原劑硼烷二甲硫醚在催化量的三氟乙酸酐存在下于惰性溶劑中對(duì)化合物9中羰基進(jìn)行不對(duì)稱還原，高選擇性地得到高純度化合物10。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物10的制備方法，其主要特征選用的惰性反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯乙烷，氯仿，二氯甲烷、甲苯或二甲苯中一種或幾種混合物。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物10的制備方法，其主要特征選用的惰性反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物10的制備方法，其主要特征選用的惰性反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
13.如權(quán)利要求9所述的化合物10的制備方法，其特征在于將反應(yīng)后得到的粗品油狀物用溶劑精制得到高純度晶體，精制溶劑選用乙酸乙酯、四氫呋喃/正己烷混合溶劑、乙酸乙酯/正己烷混合溶劑或乙醇/正己烷混合溶劑。
14.一種制備依澤替米貝的方法，其主要特征在于化合物10在適宜溶劑中使用氫氧化鈀/碳常壓下氫化還原脫芐基保護(hù)基。
15.如權(quán)利要求14所述的方法制備依澤替米貝，氫氧化鈀/碳的用量相對(duì)于化合物10為 10-20% O
16.如權(quán)利要求14所述的方法制備依澤替米貝，其特征在于加入適量乙酸催化。
17.如權(quán)利要求14所述的方法制備依澤替米貝，其特征在于反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或氯仿。
18.如權(quán)利要求14所述的方法制備依澤替米貝，其特征在于反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。
19.如權(quán)利要求14所述的方法制備依澤替米貝，其特征在于反應(yīng)溫度為10-30°C。
20.如權(quán)利要求14所述的方法制備依澤替米貝，其特征在于所得粗品選用甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一種或幾種與水的混合物進(jìn)行重結(jié)晶。
21.如權(quán)利要求20所述的方法制備依澤替米貝，所得粗品選用異丙醇、甲醇中的一種或幾種與水的混合物進(jìn)行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用于工業(yè)化生產(chǎn)的一種降血脂藥物及其關(guān)鍵中間體的制備方法。本發(fā)明涉及一種降血脂藥物的制備方法，以及關(guān)鍵中間體的精制純化方法。同時(shí)本發(fā)明還涉及提高關(guān)鍵中間體不對(duì)稱還原構(gòu)型的選擇性，以及一種常壓催化加氫脫芐基保護(hù)基的方法。
文檔編號(hào)C07D205/08GK102675177SQ20111017657
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月28日
發(fā)明者孫光祥, 殷學(xué)治, 王兵 申請(qǐng)人:常州制藥廠有限公司