專(zhuān)利名稱：脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，具體涉及一種通過(guò)3-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-QR，4S，5R)-1，3-惡唑烷-5-羧酸4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1 β -羥基-9-氧-7 β，10 β - 二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯脫保護(hù)制備4 α -乙酰氧基_2 α -苯甲酰氧基_5 β，20-環(huán)氧基_1 β -羥基_7 β， 10 β - 二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基J2R，3S)_3_叔丁氧基羰基氨基_2_羥基-3-苯基丙酸酯的方法，屬于治療前列腺癌藥物技術(shù)領(lǐng)域。4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20_環(huán)氧基-1β-羥基_7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-QR，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基_2_羥基-3-苯基丙酸酯(2)是一種治療晚期前列腺癌的有效藥物。專(zhuān)利CN 1179776Α公開(kāi)了此化合物的一種制備方法，即在在酸性條件下通過(guò)3-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-QR，4S，5R)-1， 3-惡唑烷-5-羧酸4 α -乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基_5 β，20-環(huán)氧_1 β -羥基_9_氧_7 β， 10β_二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯(1)脫去保護(hù)基，但該制備方法會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成， 從而降低反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度。專(zhuān)利CN 1179776Α反應(yīng)路線如下 上述化合物(1)為3-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧基苯基-4_苯基421 ，45，510-1， 3-惡唑烷-5-羧酸4 α -乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基_5 β，20-環(huán)氧_1 β -羥基_9_氧_7 β， 10 β-二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯，化合物⑵為4 α-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β， 20-環(huán)氧基-1 β -羥基-7 β ,10 β -二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-(跗，3S)-3-叔
丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯。本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處，提供一種操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)的通過(guò)上式反應(yīng)式所述化合物(1)脫去保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物O)的方法。按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，步驟如下(1)酸活化硅膠取酸溶于甲醇中，配置成濃度為0.01 lOOmol/L酸的甲醇溶液，加入適量100 800目硅膠，其中酸與硅膠的質(zhì)量比為1 100 100 1，室溫下充分
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
3攪拌1 池，旋蒸至干，即制得酸活化硅膠；(2)脫保護(hù)基反應(yīng)取步驟⑴制得的酸活化硅膠溶于有機(jī)溶劑中，其中酸活化硅膠與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1 100 100 1，加入化合物3-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-QR，4S，5R)-1，3-惡唑烷_(kāi)5_羧酸4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基_5 β， 20-環(huán)氧-1 β -羥基-9-氧-7 β，10 β - 二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯，酸活化硅膠與所述化合物質(zhì)量之比為1 100 10 1，在溫度-20 100°C下不斷攪拌反應(yīng)15分鐘至48 小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)，將所得反應(yīng)液抽濾，得到抽濾液和酸活化硅膠，抽濾液濃縮至干，經(jīng)硅膠柱層析后即得產(chǎn)品二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基_5 β，20-環(huán)氧基-1 β -羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-QR，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯。步驟(1)中所述酸為甲苯磺酸，樟腦磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸或濃硫酸。步驟(1)中所述硅膠為200 300目。步驟⑵中所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃。步驟⑵中所述反應(yīng)時(shí)間為1 池。步驟( 抽濾所得酸活化硅膠能重復(fù)使用。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明通過(guò)對(duì)3-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基42R，4S，5R)-1，3-惡唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1 β -羥基-9-氧-7 β，10 β - 二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯在酸性條件下脫去保護(hù)基制備一種二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物，其操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，在反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度。


圖140-乙酰氧基-2(1-苯甲酰氧基-50，20-環(huán)氧基-10-羥基-70，1(^-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-QR，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基_2_羥基-3-苯基丙酸酯的核磁共振圖譜。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將對(duì)甲苯磺酸(5. Og, 26. 3mmol)溶于甲醇500mL中，加入200-300目硅膠100. Og
后，室溫下充分?jǐn)嚢?小時(shí)，旋蒸至干，得到酸活化硅膠。將所制備酸活化硅膠12. OOg溶于甲醇500mL中，加入化合物(1) (10. 00g， 10. 5mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾液濃縮至干得到二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物( 粗產(chǎn)品，經(jīng)200-300目硅膠柱柱層析(石油醚乙酸乙酯=1 1) 得到二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物(2) (8. 58g，10. 3mmol)，收率97. 8%，純度95. 6%。實(shí)施例2 將樟腦磺酸(6. Ig, 26. 3mmol)溶于甲醇500mL中，加入200-300目硅膠100. Og后，
室溫下充分?jǐn)嚢?小時(shí)，旋蒸至干，得到酸活化硅膠。 將所制備酸活化硅膠12. OOg溶于甲醇500mL中，加入化合物(1) (20. OOg,
421. Ommol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾液濃縮至干得到二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物( 粗產(chǎn)品，經(jīng)200-300目硅膠柱柱層析(石油醚乙酸乙酯=1 1) 得到二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物(2) (17. Ig, 20. 5讓01)，收率97.5(%，純度96.5(%。實(shí)施例3將濃硫酸(2. 6g，26. 3mmol)溶于甲醇500mL中，加入200-300目硅膠100. Og后，
室溫下充分?jǐn)嚢?小時(shí)，旋蒸至干，得到酸活化硅膠。將所制備酸活化硅膠12. OOg溶于甲醇500mL中，加入化合物(1) (10. OOg, 10. 5mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾液濃縮至干得到二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物( 粗產(chǎn)品，經(jīng)200-300目硅膠柱柱層析(石油醚乙酸乙酯=1 1) 得到二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物(2) (8. 58g，10. 3mmol)，收率97. 7%，純度95. 8%。將所得產(chǎn)品進(jìn)行核磁共振測(cè)試。核磁共振譜如圖1所示=1H-NMR^KMHz ⑶Cl3 ；化學(xué)位移δρρπι;耦合常數(shù)J Hz) 1. 22(s，6H) ；1.37(s，9H) ；1.65(s，2H) ；1.66(s，3H) ； 1. 76 (dd, J = 16. 2，1H) ；1. 86(s, 3H) ；2.09(m，2H) ；2.37(s，3H) ；2. 65 (dd，J = 16. 2，1H) ；3.30(s，3H) ；3.45(s，3H) ；3.83 (m， 2H) ；4. 12 (d，J = 8，1H) ；4. 29 (d，J = 8，1H) ；4. 63 (s, 1H) ；4. 80 (s, 1H) ；4. 95 (d, J = 12. 8， 1H) ；5. 26 (bs, 1H) ；5. 44 (d, J = 12. 4，1H) ；5. 62 (d, J = 8，1H) ；6. 19 (t，J = 10，1H)； 7. 24-7. 64 (mt,8H) ；8. 08 (d, J = 10，2H)。
權(quán)利要求
1.脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，其特征是步驟如下(1)酸活化硅膠取酸溶于甲醇中，配置成濃度為0.01 lOOmol/L酸的甲醇溶液，加入適量100 800目硅膠，其中酸與硅膠的質(zhì)量比為1 100 100 1，室溫下充分?jǐn)嚢?1 3h，旋蒸至干，即制得酸活化硅膠；(2)脫保護(hù)基反應(yīng)取步驟(1)制得的酸活化硅膠溶于有機(jī)溶劑中，其中酸活化硅膠與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1 100 100 1，加入化合物3-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基42R，4S，5R)-1，3-惡唑烷_(kāi)5_羧酸4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基_5 β， 20-環(huán)氧-1 β -羥基-9-氧-7 β，10 β - 二甲氧基-11-紫衫烯-13 α酯，酸活化硅膠與所述化合物質(zhì)量之比為1 100 10 1，在溫度-20 100°C下不斷攪拌反應(yīng)15分鐘至48 小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)，將所得反應(yīng)液抽濾，得到抽濾液和酸活化硅膠，抽濾液濃縮至干，經(jīng)硅膠柱層析后即得產(chǎn)品二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物4 α -乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基_5 β，20-環(huán)氧基-1 β -羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基-QR，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，其特征是步驟(1)中所述酸為甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或濃硫酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，其特征是步驟(1)中所述硅膠為200 300目。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，其特征是步驟O)中所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，其特征是步驟⑵中所述反應(yīng)時(shí)間為1 池。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，其特征是步驟( 抽濾所得酸活化硅膠能重復(fù)使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種脫保護(hù)基制備二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物的方法，屬于治療前列腺癌藥物技術(shù)領(lǐng)域。先取酸溶于甲醇中，加入100～800目硅膠，室溫下充分?jǐn)嚢?，旋蒸至干，即制得酸活化硅膠；再取酸活化硅膠按溶于有機(jī)溶劑中，加入化合物3-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-惡唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫衫烯-13α酯，不斷攪拌反應(yīng)，將所得反應(yīng)液抽濾，抽濾液濃縮至干，經(jīng)硅膠柱層析后即得產(chǎn)品二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物。本發(fā)明在酸性條件下脫去保護(hù)基制備一種二甲氧基紫杉烷類(lèi)化合物，其操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，在反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度。
文檔編號(hào)C07D305/14GK102424672SQ20111032283
公開(kāi)日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月20日
發(fā)明者徐信保, 李隆, 王瓊, 鄭偉, 陳磊 申請(qǐng)人:江蘇紅豆杉生物科技有限公司