專利名稱：一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備有機合成中間體的方法，特別是一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法。
背景技術：
手性甘油醇縮丙酮的核心結構為1，3_ 二氧雜環(huán)戊烷，可用作溶劑，主要用于油脂、染料、纖維素衍生物、聚合物溶劑、涂料、粘合劑、蠟和氯系化合物，也用作三氯乙烷的穩(wěn)定劑，感光液、顯影液的組分；用作鋰一次性電池的電解液，絲綢整理劑，封口膠等。而手性甘油醇縮丙酮本身，作為重要的有機合成中間體，廣泛應用于食品醫(yī)藥及化工行業(yè)。它可以用來合成一些手性藥物和具有光學活性的天然產(chǎn)物的重要前體，可以作為一種廉價的手性誘導單體用于手性分子的合成。如可以用于制備降糖藥物的重要活性中間體，可以糾正高血糖和高血脂等代謝紊亂，促使糖、蛋白質和脂肪的正常代謝，緩解高血糖等代謝紊亂所引起的癥狀等。因此，開發(fā)一種高效益，低成本的手性甘油醇縮丙酮合成工藝具有重要意義?，F(xiàn)階段，制備此類化合物的方法主要有以下幾種1、用路易斯酸無水SiCl2作為催化脫水劑，D-甘露醇或L-甘露醇與丙酮縮合得到二異亞丙基縮合物，再用NaIO4氧化斷鍵制備手性甘油醛縮丙酮，最后用NaBH4還原得到手性甘油醇縮丙酮。此方法對反應條件要求苛刻，且氧化收率只有20 30%，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。請參考US2004/M1722、用吡啶作堿，兩分子乙酐縮合得到二乙?；偻ㄟ^氫鈉還原、芐基取代得到消旋的二乙?；衔?，用酶拆分的方法得到二乙酰基手性化合物，最后通過Pd/c脫芐、二甲氧基丙烯合環(huán)、水解得到手性甘油醇縮丙酮。此方法步驟太長，且用到一些較昂貴和敏感的物料(氫鈉、豬胰脂肪酶、Pd/c)，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。請參考Suemune，Hiroshi ； Mizuhara, Yukako ；Akita, Hiroyuki ；Sakai, Kiyoshi ；Chemical and Pharmaceutical Bulletin ； 1986 ；vol. 34(8) ；3440-34443、以D-蘋果酸或L-蘋果酸為原料，經(jīng)酯化后，再通過硼烷二甲硫醚和硼氫化鈉還原得到二醇，二醇在PPTS催化作用下與二甲氧基丙烯反應合環(huán)得到縮酮，然后用四氫鋁鋰還原酯得手性甘油醇縮丙酮。此方法用到了劇毒品硼烷二甲硫醚和對水敏感的化合物硼氫化鈉及四氫鋁鋰，反應條件苛刻，操作復雜，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。請參考Robinson， R.Anthony ；Clark, J. Stephen ；Holmes, Andrew B ；Journal of the American Chemical Society ； 1993 ；vol.115(22) ；10400-1040
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，選用已經(jīng)在市場上商業(yè)化或者容易制備的手性環(huán)氧氯丙烷為初始原料，經(jīng)縮合、取代、水解得到手性甘油醇縮丙酮，反應過程參見圖2 ；該方法原料易得，反應純度和收率較高，工藝穩(wěn)定，操作簡單，環(huán)境友好，適用于規(guī)?；a(chǎn)，為制備手性甘油醇縮丙酮提供了一種很好的思路和方法。
本發(fā)明的技術方案一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，具體制備步驟如下
(I)縮合在丙酮和路易斯酸存在的條件下，將體系降溫-40 30°C，滴加主原料手性環(huán)氧氯丙烷，滴畢，于-40 30°C保溫反應；反應完全后，回溫至5 30°C，加飽和堿性溶液終止反應，萃取、分液、濃縮得到手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮；
其中，主原料手性環(huán)氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為I : I. 5 6.0;主原料手性環(huán)氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為I : 0.01 1.0 ;主原料手性環(huán)氧氯丙烷與堿的摩爾比為 I 0. I I. 0 ;
(2)取代在極性溶劑和手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮存在的條件下，加入鹵化物、RC00X，其中R為H、C2 C3的烷烴、對氯苯基或對硝基苯基，X為K或Na，升溫至130 150°C反應；反應完全后，加水和酯類溶劑萃取、分液、濃縮得到手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物；
其中，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/2 8ml ;手性3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與鹵化物的摩爾比為I : I 6 ;手性3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與RCOOX的摩爾比為I : I 6;手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/5 15ml ;手性3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為lg/5 20ml ；
(3)水解在非極性溶劑和手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物存在的條件下，加入 20%的無機堿溶液,保溫20 40°C反應；反應完全后，分液、萃取、濃縮、精懼得到終產(chǎn)品手性甘油醇縮丙酮；
其中，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lg/0. 5 6ml ; 手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機堿的摩爾比為I : I 6。
上述所說的步驟(I)中主原料手性環(huán)氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為I : 2 5，主原料手性環(huán)氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為I : 0.05 0.5，主原料手性環(huán)氧氯丙烷與堿的摩爾比為I : 0.2 0.8;所說的步驟⑵中手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/3 7ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與鹵化物的摩爾比為I : I 4，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與RCOOX的摩爾比為I : I 4，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/6 12ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為 lg/6 15ml ;所說的手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lkg/0. 5 5L，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機堿的摩爾比為I : I 5。
上述步驟(I)中所說的路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物、三氯化鐵或五氯化鈮；所說的堿性溶液為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、氫氧化鉀溶液或碳酸鉀溶液。
上述步驟(2)中所說的極性溶劑為二甲基亞砜，N，N_二甲基甲酰胺，丙酮、N，N_二甲基乙酰胺或乙腈；所說的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯；所說的鹵化物為溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉或碘化鉀；
上述步驟(3)中所說的非極性溶劑為丙酮、苯、甲苯、四氯化碳或1，2-二氯乙烷; 所說的無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣。
上述所說的步驟(I)中主原料手性環(huán)氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為I : 3 5，手性環(huán)氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為I : 0.08 0.0. 3，主原料手性環(huán)氧氯丙烷與堿的摩爾比為1 0.2 0.6;所說的步驟(2)中手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/4 6ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與鹵化物的摩爾比為1 1 3，手
性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮的摩爾比為1 1 3，手性3-氯-1，2-丙二醇縮
丙酮與水的用量比為lg/7 10ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為 lg/8 12ml ；所說的步驟C3)中手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為 lg/Ι :3ml，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機堿的摩爾比為1 1 3。上述步驟(1)中所說的路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物或三氯化鐵； 所說的堿性溶液為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液或碳酸氫鉀溶液。上述步驟( 中所說的極性溶劑為二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰胺或N，N_二甲基乙酰胺；酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所說的鹵化物為溴化鈉或溴化鉀。上述步驟(3)中所說的非極性溶劑為丙酮、甲苯或1，2-二氯乙烷；所說的無機堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉。上述步驟(1)中所說的路易斯酸為三氟化硼乙醚絡合物，所說的堿性溶液為碳酸氫鈉溶液；步驟⑵中所說的極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，所說的酯類溶劑為乙酸乙酯， 鹵化物為溴化鈉；步驟(3)中所說的非極性溶劑為甲苯，所說的無機堿為氫氧化鈉。本發(fā)明的優(yōu)越性1、本發(fā)明步驟(2)采用鹵化物和卩—豸—^^乍為取代氯的試劑，得
到了純度較高的酯；2、本發(fā)明步驟C3)采用20%無機堿作為水解劑，加快了反應的速度，提高了反應的收率，其中步驟(1)的收率為89 95%，步驟(2)的收率為50 60%，步驟 (3)的收率為85 94% ；3、本發(fā)明所用原料均為商業(yè)化的原料或者易制備的原料，可以滿足規(guī)模化生產(chǎn)的需要；4、本發(fā)明產(chǎn)品純度較高，大于95%，工藝穩(wěn)定，三廢較少，環(huán)境友好， 操作簡單，經(jīng)過了中試驗證，具備規(guī)?；a(chǎn)的能力；


圖1 制備手性甘油醇縮丙酮的方法的化學反應步驟流程圖。圖2 制備手性甘油醇縮丙酮的方法的化學反應過程流程圖。結合圖1和圖2可以更加直觀的理解上述發(fā)明的技術方案。
具體實施例方式對于實施方式中出現(xiàn)的區(qū)間范圍，是由于在一次試驗中溫度隨反應過程的進行會出現(xiàn)一定的浮動實施例1 (1)制備(S)-3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮
權利要求
1.一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，具體制備步驟如下(1)縮合在丙酮和路易斯酸存在的條件下，將體系降溫-40 30°C，滴加主原料手性環(huán)氧氯丙烷，滴畢，于-40 30°C保溫反應；反應完全后，回溫至5 30°C，加飽和堿性溶液終止反應，萃取、分液、濃縮得到手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮；其中，主原料手性環(huán)氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為1 1.5 6.0;主原料手性環(huán)氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為1 0.01 1.0;主原料手性環(huán)氧氯丙烷與堿的摩爾比為 1 0. 1 1. 0 ；(2)取代在極性溶劑和手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮存在的條件下，加入鹵化物、 RC00X，其中R為H、C2 C3的烷烴、對氯苯基或對硝基苯基，X為K或Na，升溫至130 150°C反應；反應完全后，加水和酯類溶劑萃取、分液、濃縮得到手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物；其中，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/2 8ml ；手性 3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與鹵化物的摩爾比為1 1 6;手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與RCOOX的摩爾比為1 1 6;手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/5 15ml ；手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為lg/5 20ml ；(3)水解在非極性溶劑和手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物存在的條件下，加入20% 的無機堿溶液，保溫20 40°C反應；反應完全后，分液、萃取、濃縮、精餾得到終產(chǎn)品手性甘油醇縮丙酮；其中，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lg/0. 5 6ml ；手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機堿的摩爾比為1 1 6。
2.根據(jù)權利要求1所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于所說的步驟 (1)中主原料手性環(huán)氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為1 2 5，主原料手性環(huán)氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為1 0. 05 0. 5，主原料手性環(huán)氧氯丙烷與堿的摩爾比為1 0. 2 0. 8 ； 所說的步驟(2)中手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/3 7ml，手性 3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與鹵化物的摩爾比為1 1 4，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與RCOOX的摩爾比為1 1 4，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/6 12ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為lg/6 15ml ；所說的手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lkg/0. 5 5L，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機堿的摩爾比為1 1 5。
3.根據(jù)權利要求1所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于步驟(1)中所說的路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物、三氯化鐵或五氯化鈮；所說的堿性溶液為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、氫氧化鉀溶液或碳酸鉀溶液。
4.根據(jù)權利要求1所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于步驟O)中所說的極性溶劑為二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈；所說的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯；所說的鹵化物為溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉或碘化鉀；
5.根據(jù)權利要求1所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于步驟(3)中所說的非極性溶劑為丙酮、苯、甲苯、四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷；所說的無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈣。
6.根據(jù)權利要求I或2所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于所說的步驟(I)中主原料手性環(huán)氧氯丙烷與丙酮的摩爾比為I : 3 5，手性環(huán)氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為I : 0.08 0.0. 3，主原料手性環(huán)氧氯丙烷與堿的摩爾比為I : 0.2 0.6; 所說的步驟(2)中手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與極性溶劑的用量比為lg/4 6ml，手性 3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與鹵化物的摩爾比為I : I 3，手性3-氯-I，2-丙二醇縮丙酮與卜^以的摩爾比為1 : I 3，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與水的用量比為lg/7 10ml，手性3-氯-1，2-丙二醇縮丙酮與酯類溶劑的用量比為lg/8 12ml ;所說的步驟(3) 中手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與非極性溶劑的用量比為lg/1 3ml，手性甘油醇縮丙酮的酯類化合物與無機堿的摩爾比為I : I 3。
7.根據(jù)權利要求I或3所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于步驟(1)中所說的路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼乙醚絡合物或三氯化鐵；所說的堿性溶液為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液或碳酸氫鉀溶液。
8.根據(jù)權利要求I或4所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于步驟(2)中所說的極性溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所說的鹵化物為溴化鈉或溴化鉀。
9.根據(jù)權利要求I或5所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于步驟(3)中所說的非極性溶劑為丙酮、甲苯或1，2-二氯乙烷；所說的無機堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
10.根據(jù)權利要求I所說的一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，其特征在于步驟(I)中所說的路易斯酸為三氟化硼乙醚絡合物，所說的堿性溶液為碳酸氫鈉溶液；步驟(2)中所說的極性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺，所說的酯類溶劑為乙酸乙酯，鹵化物為溴化鈉；步驟(3)中所說的非極性溶劑為甲苯，所說的無機堿為氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備手性甘油醇縮丙酮的方法，選用已經(jīng)在市場上商業(yè)化或者容易制備的手性環(huán)氧氯丙烷為初始原料，經(jīng)縮合、取代、水解制備得手性甘油醇縮丙酮，該方法原料易得，反應純度收率較高，工藝穩(wěn)定，操作簡單，環(huán)境友好，經(jīng)過了中試驗證，適用于規(guī)?；a(chǎn)，為制備手性甘油醇縮丙酮提供了一種新的思路和方法。
文檔編號C07D317/20GK102532089SQ201110435269
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權日2011年12月22日
發(fā)明者洪浩, 王金亮, 韋建 申請人:凱萊英醫(yī)藥化學(阜新)技術有限公司, 凱萊英醫(yī)藥集團(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司