專(zhuān)利名稱(chēng)：一種改進(jìn)的多西紫杉醇的半合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的多西紫杉醇的半合成方法，具體地說(shuō)，涉及一種多西紫杉醇側(cè)鏈的合成以及對(duì)母環(huán)10-去乙?；涂ǘ?III(IO-DAB)進(jìn)行修飾，然后母環(huán)與側(cè)鏈發(fā)生縮合從而得到多西紫杉醇。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Taxol)是由紅豆杉屬植物樹(shù)皮或針葉分離提取的一種天然有機(jī)化合物，1963 年，美國(guó)化學(xué)家 Wall (Monre E. Wall)和 Wani (M. C. Wani)首次從太平洋杉(PacificYew)樹(shù)皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實(shí)驗(yàn)中，Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開(kāi)始分離這種活性成份，于1969年確定了紫杉醇為其中的活性成分。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年CJ.Am.Chem. 30(.，1971，93，2325)，他們才同杜克(Duke)大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾(Andre T. McPhail)合作，通過(guò)X-射線(xiàn)分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)-四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇(Taxol)。1972年，Schiff (Nature，1979，277，665)等確認(rèn)了紫杉醇作用于腫瘤細(xì)胞微管蛋白的獨(dú)特藥理機(jī)理；紫杉醇促進(jìn)微管蛋白聚合，中止細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤生長(zhǎng)。1992年，紫杉醇獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，治療對(duì)常規(guī)化療無(wú)效的卵巢癌和乳腺癌。紫杉醇在紅豆杉樹(shù)皮中的含量?jī)H為萬(wàn)分之一，一個(gè)癌癥病人一個(gè)療程的紫杉醇用量需從三至五棵百年生紅豆杉樹(shù)皮中提取獲得，因此，紫杉醇藥物一直短缺且價(jià)格居高不下。并且，紅豆杉屬于珍稀瀕危樹(shù)種，資源稀少，分布稀疏，極少成林，生長(zhǎng)緩慢全世界僅有11種，種群密度小，自身繁殖度低。要獲得足夠的紫杉醇用于臨床用藥和基礎(chǔ)研究，單純依靠從天然植物中提取勢(shì)必給紅豆杉屬植物的生存帶來(lái)極大的威脅。另外，紫杉醇藥制劑采用聚乙氧代蓖麻油作為增溶劑，在臨床應(yīng)用時(shí)易引起過(guò)敏性反應(yīng)。為了擴(kuò)大紫杉醇類(lèi)原料藥來(lái)源，降低臨床用藥費(fèi)用，滿(mǎn)足腫瘤治療的需要，同時(shí)從根本上有效地保護(hù)紅豆杉植物不被滅絕，采用化學(xué)合成手段來(lái)探索和開(kāi)發(fā)高活性低毒的新型紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物勢(shì)在必行。紫杉烷類(lèi)物質(zhì)因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，受多官能團(tuán)和多手性中心等因素的制約，全合成路線(xiàn)復(fù)雜、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前獲取紫杉烷類(lèi)物質(zhì)的最有效的化學(xué)方法。10-去乙?；涂ǘ?III(10-deacetyl baccatin III，簡(jiǎn)稱(chēng)10-DAB)為工業(yè)上提取紫杉醇的一個(gè)副產(chǎn)物，后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，其在紅豆杉枝葉中的含量高達(dá)千分之一，為紫杉醇含量的10倍。1985年，法國(guó)羅納普朗克樂(lè)安公司和法國(guó)國(guó)家自然科學(xué)研究中心，以IO-DAB作為母核骨架，人工半合成了多西紫杉醇(Docetaxol)。多西紫杉醇是一類(lèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的紫杉烷類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與紫杉醇相似，其不同點(diǎn)僅在于紫杉醇母核C-IO上的乙酰氧基被羥基取代，以及C-13側(cè)鏈N上的苯甲?；皇宥⊙豸驶〈?。結(jié)構(gòu)上的特性對(duì)于多西紫杉醇的體外抗微管蛋白活性至關(guān)重要其對(duì)微管結(jié)合部位的親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；在抗瘤活性體外試驗(yàn)中，已證實(shí)多西紫杉醇活性是紫杉醇的I. 3 12倍，且毒副作用小，水溶性增加使其易制成制劑。1995年多西紫杉醇注射劑首次上市后，目前已在40多個(gè)國(guó)家上市使用成為腫瘤治療的一線(xiàn)用藥。2003年多西紫杉醇成藥在全球銷(xiāo)售首次超過(guò)了紫杉醇，多西紫杉醇是目前世界上最優(yōu)良的廣譜抗癌藥品之一，市場(chǎng)需求日益增大。對(duì)多西紫杉醇的合成研究及應(yīng)用研究十分有價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的多西紫杉醇的合成方法，包括如下步驟側(cè)鏈的合成
2.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，所述的步驟I是由(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛在對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡鹽或?qū)妆交撬岽呋瘎l件下反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，所述的合成步驟I，反應(yīng)溶劑為甲苯或二甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
4.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，步驟II是在堿條件下發(fā)生酯水解反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，合成步驟II，所用堿為氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.如權(quán)利要求I所述合成方法，其中多西紫杉醇的合成中，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III和縮合步驟IV中，需要無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)條件，抽真空氮?dú)饣驓鍤庵脫Q，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)。
7.如權(quán)利要求I或6的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，所述的喊是卩比唳或二乙胺等有機(jī)喊。
8.如權(quán)利要求7所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，反應(yīng)溫度為_(kāi)5°C 25°C。
9.如權(quán)利要求8所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護(hù)步驟III中，反應(yīng)介質(zhì)為吡啶或二氯甲烷或DMF，反應(yīng)結(jié)束用水淬滅反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求I所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，縮合步驟IV所述的縮合劑是1，3- 二環(huán)己基碳化二亞胺或碳酸二丙酯，所述的堿是N，N- 二甲基氨基吡啶，其他還可以選用批唳等有機(jī)喊。
11.如權(quán)利要求I所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，步驟V是在甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或稀鹽酸條件下開(kāi)環(huán)得化合物7。
12.如權(quán)利要求I中所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，步驟VII中7-0H和.10-0H的保護(hù)基是通過(guò)用氨或NH4OH或(NH4) 20Ac或NH4Cl在甲醇或四氫呋喃溶劑中處理除去的。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種改進(jìn)的多西紫杉醇的半合成方法。本發(fā)明以10-脫乙?；涂ǘII為起始原料，先通過(guò)將7-位和10-位的羥基保護(hù)，然后在其13-位引入光旋側(cè)鏈合成中間體，最后水解得到目標(biāo)產(chǎn)物多西紫杉醇。側(cè)鏈的合成是由(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛反應(yīng)得到噁唑林中間體，再經(jīng)水解制得。本發(fā)明的制備方法合成步驟簡(jiǎn)單，副反應(yīng)少，產(chǎn)率高，無(wú)異構(gòu)體副產(chǎn)物，雜質(zhì)含量低，高收率高純度，較大幅度地降低了成本，因此能夠促進(jìn)多西紫杉醇的商業(yè)制備。這對(duì)于保護(hù)紅豆杉植物物種及資源、降低腫瘤治療費(fèi)用等，都具有極為重要的意義和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D305/14GK102887876SQ20121003311
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月15日
發(fā)明者陳艷君, 高坤 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院