專利名稱：7-氯-6-苯磺酰氨基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜*的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種用于治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂相關(guān)癥狀的5-HT2。受體激動劑7-鹵代-6-取代氨基_2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜類衍生物的制備方法，更具體地說，涉及7-氯-6-苯磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜及其相應(yīng)中間體化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
7-鹵代-6-取代氨基-2，3，4，5_四氫-1H-苯并[d]氮雜類衍生物是神經(jīng)遞質(zhì)血清素(5-羥色胺，5-HT)的受體激動劑。5-HT具有5-HT2等至少七種受體的異源群體，因而產(chǎn)生了豐富的藥理學(xué)性質(zhì)。5-HT2。是血清素5-HT2的一種亞型，它的受體已經(jīng)被分離和檢定(Julius et.al.U.S.4985352)。缺乏5_HT2。受體會引起與神經(jīng)系統(tǒng)紊亂相關(guān)的癥狀，如:癲癇、進(jìn)食障礙、強(qiáng)迫癥、抑郁癥等。高親合性的5-HT2。受體激動劑能為因缺乏5-HT2。受體而產(chǎn)生的障礙提供有效治療，如取代的2，3，4，5_四氫-1H-苯并[d]氮雜可以作為α腎上腺素和/或多巴胺調(diào)節(jié)劑，用于治療心血管疾病(Frishman, Kotob, Journal of ClinicalPharmacology , 39:7-16 (1999))和精神分裂癥及帕金森病(Seeman, Van Tol, Trendsin pharmacological Sciences, 15: 264-270(1994)))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜為原料，經(jīng)過七步，簡便、高效地得到了具有高生物活性的化合物7-氯-6-苯磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜。具體而言，本發(fā)明，一種制備7-氯-6-苯磺酰氨基-2，3，4，5_四氫_1Η_苯并[d]氮雜的方法，其特征在于，通過以下合成路線，制備式(VD)的7-氯-6-苯磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜:
權(quán)利要求
1.一種制備式(VD)結(jié)構(gòu)的7-氯-6-苯磺酰氨基_2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜 的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述惰性氣體為氮氣或者氬氣，反應(yīng)溶劑為市售化學(xué)純經(jīng)過無水處理的極性或非極性試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中所述的反應(yīng)溶劑選自濃鹽酸、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、石油醚、二氧六環(huán)、異丙醇、吡啶、三乙胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚a中，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃，三溴化硼與原料摩爾比選自1:1-6:1，反應(yīng)溫度為-10-10° C，反應(yīng)時間為1-8小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚b中，溶劑選自苯、甲苯、二甲苯，反應(yīng)所用催化劑為二異丁胺，催化劑與原料摩爾比選自0.0Ol:1-0.1:1，反應(yīng)溫度為室溫至100° C，反應(yīng)時間為1-3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚c中，溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷，反應(yīng)縛酸劑選自三乙胺、吡啶、碳酸鉀，三氟甲磺酸酐與原料摩爾比選自1:1-5:1，反應(yīng)溫度為-10°C至室溫，反應(yīng)時間為1-24小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚d中，溶劑選自苯、甲苯、二甲苯，反應(yīng)溫度為室溫至120°C，二苯甲酮亞胺與原料摩爾比選自1:1-5: 1，碳酸銫與原料摩爾比選自1:1-10:1，1，I’-聯(lián)萘-2，2’-雙二苯膦與原料摩爾比選自0.1:1-0.6:1，雙(二亞芐基丙酮)鈀與原料摩爾比選自0.1:1-0.5:1，反應(yīng)時間為0-20小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚e中，酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸，堿可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為0-24小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚f中，溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷，堿性催化劑選自吡啶、三乙胺，苯磺酰氯與原料摩爾比選自1:1-2:1，反應(yīng)溫度為0-80°C，反應(yīng)時間為0-24小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚g中，溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán) ，堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為0-24小時。
全文摘要
本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種7-氯-6-苯磺酰氨基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜 (Ⅶ)的制備方法，更具體地說，涉及7-氯-6-苯磺酰氨基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜 以及合成方法中涉及到的中間體化合物的制備方法。本發(fā)明提供了一種簡便、高效的制備5-HT2C(5-羥色胺)受體激動劑7-鹵代-6-取代氨基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜 衍生物的方法，同時也為此類神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研究提供了原料。
文檔編號C07D223/16GK103145619SQ20121019824
公開日2013年6月12日 申請日期2012年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月15日
發(fā)明者史慎德, 陳佰英, 陳朗秋 申請人:史慎德