專利名稱：酸直接水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆诨瘜W(xué)合成藥物甲基多巴[Methyldopa, α-甲基-(3,4-二輕基苯基)-α -氨基丙酸，下同]或合成手性藥物L(fēng)-甲基多巴[L-methyldopa , L-α -甲基-(3，4_ 二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同]中的關(guān)鍵步驟之一水解5-甲基-5- (3，
4-二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴的反應(yīng)。
背景技術(shù)：
L-甲基多巴是生物體內(nèi)兒茶酚胺類激素，為脫羧酶抑制劑[SLETA INGER Μ,CHEMERDA J Mj W BOLL INGER F. Potent decarboxylase inhibitors, analogs ofmethyldopa [ J ]· J Med Chem，1963，6 (2) : 1012103·]，具有抗高血壓作用，臨床上用以治療高血壓[XU J Mj ZHENG H J. Clinical application and evaluation ofmethyldopa[ J ]· Chin J New Drugs Clin Rem (中國新藥與臨床雜志)，1990，9
(6): 367-369. ]。L-甲基多巴也是治療帕金森氏病的主要藥物之一 [Bixmstein，J. Μ.，Stereotactic Pallidotomy in the Treatment of Parkinson Disease, Archives ofNeurology, (1999) · 56，1064-1069·]。合成甲基多巴或L-甲基多巴，除以藜蘆酮(3，4_ 二甲氧基苯丙酮)為主要原料的氨基丙腈法合成路線外。以藜蘆酮為原料的乙內(nèi)酰脲法也是重要的方法之一(合成路線見下式)。
CH3D-^ (HjCHClCDOCHi ⑶尸V卿^ V-|
BiOHf='、 ，a ，
-CHjO-^-C-C-COOH - HO -^J-C-C-CDCH
CH3O & CHiHO H! CH2
DL-dopa <x L-乙內(nèi)酰脲法中，分兩步反應(yīng)來水解5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴。第一步是以Ba (0!02為水解乙內(nèi)酰脲的試劑，第二步再用氫溴酸進(jìn)一步水解脫甲基后得到甲基多巴(朱寶泉等，新編藥物合成手冊，上卷，922 ;US2868818)。乙內(nèi)酰脲法中，用BaOH水解乙內(nèi)酰脲有個重要的缺點(diǎn)是水解的產(chǎn)物需用硫酸與DL-α -甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)-α -氨基丙酸鋇鹽發(fā)生交換反應(yīng)，然后需經(jīng)過中間產(chǎn)物繁雜的后處理，除去生成的硫酸鋇，才能得到DL- α -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-α -氨基丙酸，而且，在氫溴酸進(jìn)一步高溫水解脫甲基階段，殘余硫酸的氧化性使脫甲基后的類多酚結(jié)構(gòu)在高溫和氧化的條件下產(chǎn)生多種化學(xué)反應(yīng)，某些化合物結(jié)構(gòu)上的未知變化，使副產(chǎn)物增多，純度、產(chǎn)量下降。因此有必要對其水解方法進(jìn)行改革。除乙內(nèi)酰脲法中，分兩步反應(yīng)來水解5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴外，已有報(bào)道稱在氫溴酸條件下，可以直接水解乙內(nèi)酰脲類化合物得到相應(yīng)的α-氨基酸類目標(biāo)產(chǎn)物。例如，Britton (US 2605282)報(bào)道稱5_ (3-甲氧基-4-羥基芐基)乙內(nèi)酰脲可用氫溴酸在126-128 ，回流18小時直接水解乙內(nèi)酰脲和苯環(huán)上的甲氧基得到3- (3，4-二羥基苯基)丙氨酸，產(chǎn)率58%。Kaiser (US3553258)報(bào)道稱5_甲基_5_ (4-甲氧基_3_甲基芐基)乙內(nèi)酰脲可用氫溴酸回流24小時直接水解乙內(nèi)酰脲和苯環(huán)上的甲氧基得到DL-α -甲基-β - (4-羥基-3-甲基苯基)丙氨酸。Leon-Romo (CHIRALITY, 2002，14，P144)報(bào)道稱在封管(Sealedampule)和碘酸條件下,可以水解乙內(nèi)酰脲類化合物,經(jīng)Dowex (—種離子交換樹脂的商品名)酸性離子交換處理得到相應(yīng)的α-氨基酸類目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率89、1%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的問題，提供了一種從5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，具體技術(shù)方案如下
本發(fā)明是一種從5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，特征是使用酸在合適的溫度下直接水解。
權(quán)利要求
1.一種從5-甲基-5- (3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，特征是使用酸在合適的溫度下直接水解。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的從5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是，5-甲基-5- (3，4-二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲用氫溴酸直接水解成甲基多巴，具體反應(yīng)條件如下 1)氫溴酸濃度為24% 48%(重量/體積比)； 2)5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲與氫溴酸的摩爾比為I :3 15 ； 3)氫溴酸濃度為20% 47%； 4)氫溴酸直接水解溫度為9(T120°C； 5)氫溴酸直接水解時間為1(Γ30小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的從5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是，5-甲基-5- (3，4-二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲用濃鹽酸直接水解成甲基多巴，具體反應(yīng)條件如下 1)濃鹽酸濃度為15°/Γ36%(重量/體積比)； 2)5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲與濃鹽酸的摩爾比為I :5 15 ； 3)濃鹽酸濃度為15% 36%； 4)濃鹽酸直接水解溫度為9(TllO°C; 5)濃鹽酸直接水解時間為2(Γ30小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述的從5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是，反應(yīng)完成后的減壓除酸時，需通入Ν2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的從5-甲基-5-(3，4_ 二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是，所述的甲基多巴或L-甲基多巴的產(chǎn)品真空干燥溫度為40^600C ;時間為4 6小時。
全文摘要
本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆诨瘜W(xué)合成藥物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-(3，4-二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同] 或合成手性藥物L(fēng)-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-(3，4-二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同]中的關(guān)鍵步驟之一水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴的反應(yīng)。本發(fā)明是一種從5-甲基-5-(3，4-二甲氧基芐基)乙內(nèi)酰脲制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，使用酸在合適的溫度下直接水解。本發(fā)明在反應(yīng)完成后的減壓除酸時，通入N2對保護(hù)產(chǎn)品不易氧化變色，和加快除酸有重要的作用。本發(fā)明為保護(hù)產(chǎn)品不變質(zhì)，一般情況下，控制產(chǎn)品真空干燥溫度為50℃，干燥5小時。
文檔編號C07C227/24GK102911072SQ201210209088
公開日2013年2月6日 申請日期2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月21日
發(fā)明者徐偉亮, 汪靜, 徐子河, 黃有明 申請人:浙江手心醫(yī)藥化學(xué)品有限公司