專利名稱：一種萘夫西林酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半合成提抗生素萘夫西林鈉，具體涉及一種萘夫西林鈉中間體萘夫西林酸的制備方法。
背景技術(shù)：
萘夫西林酸是制備第三代青霉素萘夫西林鈉的關(guān)鍵中間體，對合成高質(zhì)量的萘夫西林鈉具有重要的作用?，F(xiàn)有關(guān)于萘夫西林酸的制備合成方法的文獻(xiàn)較少，其中有如 SIDNET S. WALKENSTEIN(J. Pharm. Sci. 1963，52 (8) : 763)報道的萘夫西林酸合成方法是將2-乙氧基-I-萘甲酸、氯化亞砜和二甲基酰胺在二氯甲烷中進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，三者的摩爾比為I: I. 41 0. 07，反應(yīng)結(jié)束后再與6-氨基青霉烷酸(6-APA)在10°C以下的低溫條件下進(jìn)行綜合反應(yīng)I. 5小時，制得萘夫西林酸，收率為41%，但方法收率較低。公開號為 CN101781315A的發(fā)明專利公開了以1_氯甲?；鵢2_乙氧基萘的二氯甲烷溶液與6-APA的三乙胺鹽的二氯甲烷溶液縮合反應(yīng)；但該方法的工藝較復(fù)雜。公開號為CN101456869A的發(fā)明專利公開了一種萘夫西林鈉的合成方法，在有機(jī)堿催化劑存在下，向2-乙氧基-I-萘甲酸的有機(jī)溶液中滴加氯化亞砜，回流反應(yīng)制備酰氯液；將6-APA溶解在三乙胺的有機(jī)溶劑中，滴加入酰氯液中進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，酸化使溶液分相，棄去水相，保留有機(jī)相，再堿化使溶液分相，保留水相得到萘夫西林鈉粗品。但該發(fā)明所述方法在得到萘夫西林鈉粗品后需要先轉(zhuǎn)化為萘夫西林酸后，再進(jìn)行成鈉鹽等步驟才能得到最終的萘夫西林鈉產(chǎn)品，工藝仍較為復(fù)雜。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種萘夫西林酸的制備方法，該方法工藝簡單易操作，所得產(chǎn)品純度高。
本發(fā)明所述的萘夫西林酸的制備方法，包括以下步驟
I)將2-乙氧基萘甲酸和過量的氯化亞砜進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到酰氯液，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用二氯甲烷溶解，得到溶液A ；
2)在6-氨基青霉烷酸中加入三乙胺和二氯甲烷，攪拌直至溶液澄清，得到溶液 B ；
3)將溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng),滴加完畢后保溫反應(yīng)30 90min,得到溶液C ；
4)向溶液C中加入緩沖劑，得到溶液D ;所述緩沖劑為醋酸鈉、檸檬酸鈉或磷酸二氫鈉的水溶液；
5)將溶液D進(jìn)行酸化，分離出有機(jī)層，水洗，干燥，減壓蒸除二氯甲烷，所得固體再用醇類溶劑重結(jié)晶，得到萘夫西林酸。
申請人發(fā)現(xiàn)，通過在縮合反應(yīng)得到的反應(yīng)液中加入緩沖劑，可有效提高后序所得產(chǎn)品的收率。
上述方法中，
步驟I)中，所述2-乙氧基萘甲酸和氯化亞砜的摩爾比為I :4. 5 6. O。該步驟中，所述氯化反應(yīng)的條件可與現(xiàn)有技術(shù)相同，具體為將2-乙氧基萘甲酸和氯化亞砜加熱至60 85°C條件下回流反應(yīng)I. 5 3h。該步驟中用于溶解殘留物的二氯甲烷的用量可根據(jù)需要確定，通常為可溶解殘留物的量即可。
步驟2)中，所述6-氨基青霉烷酸與步驟I) 中2-乙氧基萘甲酸的摩爾比為I. O 1.1:1 ;所述6-氨基青霉烷酸和三乙胺的摩爾比為I :I. 5 2. 5 ;所述二氯甲烷與步驟I) 中2-乙氧基萘甲酸的摩爾比為20 35 :1。
步驟3)中，所述縮合反應(yīng)的溫度為10 20°C。
步驟4)中，緩沖劑中的溶質(zhì)與步驟I)中2-乙氧基萘甲酸的摩爾比為2. O 4. O :I。配制緩沖劑時，通常水的用量為溶質(zhì)重量的2. 5 5倍。
步驟5)中，通常是將溶液D酸化至pH=l 4,優(yōu)選酸化至pH=l 2 ;用于酸化的酸化劑可以是鹽酸、硫酸或醋酸等；酸化通常在O 40°C進(jìn)行，優(yōu)選在10 20°C進(jìn)行。所述的醇類溶劑為含有I 4個碳的醇中的任意一種，具體可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、 丁醇或叔丁醇等，醇類溶劑的用量可根據(jù)需要確定，通常為固體重量的5 8倍體積量。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述方法通過在縮合反應(yīng)得到的反應(yīng)液中加入緩沖劑， 有效降低反應(yīng)過程中產(chǎn)物的分解程度，從而達(dá)到提高收率的目的，整個方法工藝簡單易操作且后處理簡單。


圖I為本發(fā)明實施例I制得的產(chǎn)物的高效液相圖譜。
具體實施方式
下面以具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。
實施例I
I)在一反應(yīng)罐中投入氯化亞砜75kg(630mol)，攪拌條件下加入2_乙氧基萘甲酸 27kg(125mol)，加熱至85°C回流反應(yīng)3h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用100L 二氯甲烷溶解， 得到溶液A ；
2)在另一反應(yīng)罐中投入6-APA 27kg(125mol)、三乙胺25kg(247mol)和二氯甲烷 100L,攪拌直至溶液澄清，得到溶液B ；
3)10°C條件下，將步驟I)所得的溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)60min,得到溶液C ；
4)向溶液C中加入醋酸鈉水溶液(由30kg(366mol)醋酸鈉和100L水配成)，得到溶液D ；
5)將溶液0于101條件下，用411101/1的鹽酸酸化？!1=1.5，分離出有機(jī)層，水洗，無水硫酸鈉干燥，再于25°C條件下減壓蒸除二氯甲烷，所得淡黃色固體用150L甲醇重結(jié)晶， 冷凍至O 5°C析晶，晶體干燥，得到萘夫西林酸(白色)41. 4kg，收率79. 9%，HPLC法檢測純度為99. 7%。
對上述制得的產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)行高效液相色譜檢測，其圖譜如圖I所示。4
對比例I (和實施例I相比，只是沒加醋酸鈉水溶液)
I)在一反應(yīng)罐中投入氯化亞砜75kg(630mol)，攪拌條件下加入2_乙氧基萘甲酸 27kg(125mol)，加熱至85°C回流反應(yīng)3h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用100L 二氯甲烷溶解， 得到溶液A ；
2)在另一反應(yīng)罐中投入6-APA 27kg(125mol)、三乙胺25kg(247mol)和二氯甲烷 100L,攪拌直至溶液澄清，得到溶液B ；
3)10°C條件下，將步驟I)所得的溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)60min,得到溶液C ；
4)將溶液(于101條件下，用411101/1的鹽酸酸化？!1=1.5，分離出有機(jī)層，水洗，無水硫酸鈉干燥，再于25°C條件下減壓蒸除二氯甲烷，所得淡黃色固體用150L甲醇重結(jié)晶， 冷凍至O 5°C析晶，晶體干燥，得到萘夫西林酸(灰白色)28. 2kg，收率54. 3%，HPLC法檢測純度為99. 0%。
實施例2
I)在一反應(yīng)罐中投入氯化亞砜75kg(630mol)，攪拌條件下加入2_乙氧基萘甲酸 27kg(125mol)，加熱至85°C回流反應(yīng)3h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用100L 二氯甲烷溶解， 得到溶液A ；
2)在另一反應(yīng)罐中投入6-APA 27kg(125mol)、三乙胺25kg(247mol)和二氯甲烷 100L,攪拌直至溶液澄清，得到溶液B ；
3)10°C條件下，將步驟I)所得的溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)60min,得到溶液C ；
4)向溶液C中加入醋酸鈉水溶液(由30kg(366mol)醋酸鈉和100L水配成)，得到溶液D ；
5)將溶液0于101條件下，用411101/1的磷酸酸化？!1=1.5，分離出有機(jī)層，水洗，無水硫酸鈉干燥，再于25°C條件下減壓蒸除二氯甲烷，所得淡黃色固體用150L乙醇重結(jié)晶， 冷凍至O 5°C析晶，晶體干燥，得到萘夫西林酸(白色)35. 2kg，收率67. 9%，HPLC法檢測純度為99. 3%。
對比例2 (和實施例2相比，只是沒加醋酸鈉水溶液)
I)在一反應(yīng)罐中投入氯化亞砜75kg(630mol)，攪拌條件下加入2_乙氧基萘甲酸 27kg(125mol)，加熱至85°C回流反應(yīng)3h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用100L 二氯甲烷溶解， 得到溶液A ；
2)在另一反應(yīng)罐中投入6-APA 27kg(125mol)、三乙胺25kg(247mol)和二氯甲烷 100L,攪拌直至溶液澄清，得到溶液B ；
3)10°C條件下，將步驟I)所得的溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)60min,得到溶液C ；
4)將溶液(于101條件下，用411101/1的磷酸酸化？!1=1.5，分離出有機(jī)層，水洗，無水硫酸鈉干燥，再于25°C條件下減壓蒸除二氯甲烷，所得淡黃色固體用150L乙醇重結(jié)晶， 冷凍至O 5°C析晶，晶體干燥，得到萘夫西林酸(灰白色)24. 8kg，收率47. 8%，HPLC法檢測純度為98. 1%。
實施例3
I)在一反應(yīng)罐中投入氯化亞砜75kg(630mol)，攪拌條件下加入2_乙氧基萘甲酸 27kg(125mol)，加熱至85°C回流反應(yīng)3h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用100L 二氯甲烷溶解， 得到溶液A ；
2)在另一反應(yīng)罐中投入6-APA 27kg(125mol)、三乙胺25kg(247mol)和二氯甲烷 100L,攪拌直至溶液澄清，得到溶液B ；
3)10°C條件下，將步驟I)所得的溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)60min,得到溶液C ；
4)向溶液C中加入檸檬酸鈉水溶液(由96kg(372mol)檸檬酸鈉和100L水配成)， 得到溶液D ；
5)將溶液D于10°C條件下，用10%質(zhì)量濃度的醋酸酸化pH=3，分離出有機(jī)層，水洗，無水硫酸鈉干燥，再于25°C條件下減壓蒸除二氯甲烷，所得淡黃色固體用150L甲醇重溶解，冷凍至4°C析晶，晶體干燥，得到萘夫西林酸(白色)34. 7kg，收率66. 9%，HPLC法檢測純度為99. 1%。
實施例4
I)在一反應(yīng)罐中投入氯化亞砜71. 4kg(600mol)，攪拌條件下加入2_乙氧基萘甲酸27kg(125mol)，加熱至70°C回流反應(yīng)3h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用140L 二氯甲烷溶解，得到溶液A ;
2)在另一反應(yīng)罐中投入 6-APA 29. 7kg(137. 5mol)、三乙胺 27. 8kg(275mol)和二氯甲烷140L，攪拌直至溶液澄清，得到溶液B ;
3)20°C條件下，將步驟I)所得的溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)40min,得到溶液C ；
4)向溶液C中加入醋酸鈉水溶液(由35. 8kg (437. 5mol)醋酸鈉和100L水配成)， 得到溶液D ；
5)將溶液D于20°C條件下，用2mol/L的磷酸酸化pH=2，分離出有機(jī)層，水洗，無水硫酸鈉干燥，再于35°C條件下減壓蒸除二氯甲烷，所得淡黃色固體用150L 丁醇重溶解，冷凍至O 5°C析晶，晶體干燥，得到萘夫西林酸(白色)37. Ikg,收率71. 6%，HPLC法檢測純度為99. 6%ο
實施例5
I)在一反應(yīng)罐中投入氯化亞砜83. 3kg(700mol)，攪拌條件下加入2_乙氧基萘甲酸27kg (125mol)，加熱至70V回流反應(yīng)3h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用80L 二氯甲烷溶解，得到溶液A ;
2)在另一反應(yīng)罐中投入 6-APA 27kg(125mol)、三乙胺 31. 6kg(312. 5mol)和二氯甲烷80L，攪拌直至溶液澄清，得到溶液B ；
3)15°C條件下，將步驟I)所得的溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)90min,得到溶液C ；
4)向溶液C中加入磷酸二氫鈉水溶液(由78kg(500mol)磷酸二氫鈉和100L水配成)，得到溶液D;
5)將溶液D于5 °C條件下，用20%質(zhì)量濃度的醋酸酸化pH=2，分離出有機(jī)層，水洗， 無水硫酸鈉干燥，再于20°C條件下減壓蒸除二氯甲烷，所得淡黃色固體用150L叔丁醇重溶解，冷凍至O 5°C析晶，晶體干燥，得到萘夫西林酸(白色)36. 4kg，收率70. 2%，HPLC法檢測純度為99. 5%。
實施例6
I)在一反應(yīng)罐中投入氯化亞砜89. 2kg(750mol)，攪拌條件下加入2_乙氧基萘甲酸27kg(125mol)，加熱至70°C回流反應(yīng)3h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用120L 二氯甲烷溶解，得到溶液A ;
2)在另一反應(yīng)罐中投入 6-APA 29. 7kg(137. 5mol)、三乙胺 20. 87kg(206. 25mol) 和二氯甲烷120L，攪拌直至溶液澄清，得到溶液B ;
3)15°C條件下，將步驟I)所得的溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)30min,得到溶液C ；
4)向溶液C中加入醋酸鈉水溶液(由20. 5kg(250mol)醋酸鈉和100L水配成)， 得到溶液D ；
5)將溶液D于30°C條件下，用2mol/L的磷酸酸化pH=2. 5，分離出有機(jī)層，水洗， 無水硫酸鈉干燥，再于20°C條件下減壓蒸除二氯甲烷，所得淡黃色固體用150L異丙醇重溶解，冷凍至O 5°C析晶，晶體干燥，得到萘夫西林酸(白色)37. 4kg，收率72. 1%，HPLC法檢測純度為99. 2%。
權(quán)利要求
1.一種萘夫西林酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟 1)將2-乙氧基萘甲酸和過量的氯化亞砜進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到酰氯液，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用二氯甲烷溶解，得到溶液A ; 2)在6-氨基青霉烷酸中加入三乙胺和二氯甲烷，攪拌直至溶液澄清，得到溶液B; 3)將溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng),滴加完畢后保溫反應(yīng)30 90min,得到溶液C ; 4)向溶液C中加入緩沖劑，得到溶液D;所述緩沖劑為醋酸鈉、檸檬酸鈉或磷酸二氫鈉的水溶液； 5)將溶液D進(jìn)行酸化，分離出有機(jī)層，水洗，干燥，減壓蒸除二氯甲烷，所得固體再用醇類溶劑重結(jié)晶，得到萘夫西林酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的萘夫西林酸的制備方法，其特征在于步驟I)中，所述2-乙氧基萘甲酸和氯化亞砜的摩爾比為I :4. 5 6. O。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的萘夫西林酸的制備方法，其特征在于步驟2)中，所述6-氨基青霉烷酸與步驟I)中2-乙氧基萘甲酸的摩爾比為I. O I. I :1 ;所述6-氨基青霉烷酸和三乙胺的摩爾比為I :1. 5 2. 5 ;所述二氯甲烷與步驟I)中2-乙氧基萘甲酸的摩爾比為 20 35 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的萘夫西林酸的制備方法，其特征在于步驟4)中，緩沖劑中的溶質(zhì)與步驟I)中2-乙氧基萘甲酸的摩爾比為2. O 4. O :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項所述的萘夫西林酸的制備方法，其特征在于步驟I)中，所述氯化反應(yīng)的條件為將2-乙氧基萘甲酸和氯化亞砜加熱至60 85°C條件下回流反應(yīng)I. 5 3h。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項所述的萘夫西林酸的制備方法，其特征在于步驟3)中，所述縮合反應(yīng)的溫度為10 20°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項所述的萘夫西林酸的制備方法，其特征在于步驟5)中，所述的醇類溶劑為含有I 4個碳的醇中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項所述的萘夫西林酸的制備方法，其特征在于步驟5)中，是將溶液D酸化至pH=l 4。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種萘夫西林酸的制備方法，包括以下步驟1)將2-乙氧基萘甲酸和過量的氯化亞砜進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到酰氯液，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用二氯甲烷溶解，得到溶液A；2)在6-氨基青霉烷酸中加入三乙胺和二氯甲烷，攪拌直至溶液澄清，得到溶液B；3)將溶液A滴加于溶液B中進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢后保溫反應(yīng)30～90min，得到溶液C；4)向溶液C中加入緩沖劑，得到溶液D；5)將溶液D進(jìn)行酸化，分離出有機(jī)層，水洗，干燥，減壓蒸除二氯甲烷，所得固體再用醇類溶劑重結(jié)晶，得到萘夫西林酸。本發(fā)明所述方法工藝簡單易操作、后處理簡單且收率高。
文檔編號C07D499/12GK102924481SQ20121044708
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月9日
發(fā)明者蘇欽璐, 潘梅, 陳萍 申請人:桂林南藥股份有限公司