突變的慢病毒env蛋白及其用作藥物的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的、作為活性物質(zhì)的大體上不具有免疫抑制性質(zhì)的突變的慢病毒ENV蛋白、或所述突變的慢病毒ENV蛋白的變體或上述蛋白的片段。
【專利說明】突變的慢病毒ENV蛋白及其用作藥物的用途
[0001]本發(fā)明涉及突變的慢病毒ENV蛋白以及它們用作藥物的用途。
[0002]慢病毒屬(Lentivirus)是逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)的慢病毒的屬，其特征在長潛伏期。慢病毒可將大量的遺傳信息遞送入宿主細胞的DNA，并且在逆轉(zhuǎn)錄病毒中具有能夠在非分裂細胞中復(fù)制的獨特能力，因此它們是最有效的基因遞送載體的方法之一。HIV, SIV和FIV全都是慢病毒的實例。
[0003]根據(jù)WH0，人免疫缺陷病毒(HIV)是目前世界面臨的最嚴重健康危機之一。AIDS自1981年來已造成超過2500萬人死亡。在受到最嚴重影響的國家中，平均壽命期望現(xiàn)下降至49歲-比在AIDS不存在的情況下減少13歲。根據(jù)UNAIDS，估計在2006年3950萬人攜帶有HIV病毒，并且430萬人在2006年被感染。在許多地區(qū)，新的感染主要集中在年輕一代(15-24歲)。治療和護理的獲得途徑近年來已大大增加。測定HIV發(fā)病率的實時趨勢和特別地預(yù)防程序的影響理想地需要大量人的長期研究。鑒于進行這樣的研究的實際困難，已將焦點置于年輕婦女及其嬰兒上。攜帶HIV的兒童通常通過母嬰傳播(MTCT)獲得感染，這在懷孕、分娩過程中或在母乳喂養(yǎng)過程中發(fā)生?，F(xiàn)在迫切需要更新的努力來增加用于預(yù)防嬰兒和幼兒的HIV感染的廣泛整合的程序的獲得途徑，這將為實現(xiàn)無HIV世代指出途徑。
[0004]存在兩種已知類型的感染人的HIV5HIV-1和HIV-2。它們屬于稱為慢病毒的一組逆轉(zhuǎn)錄病毒，并且在非洲猴子中已發(fā)現(xiàn)與HIV相似的病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒將它們的基因以基因組RNA轉(zhuǎn)錄物的形式從生產(chǎn)者細胞轉(zhuǎn)移至靶細胞，該轉(zhuǎn)錄物在感染后被反轉(zhuǎn)錄并整合進入靶細胞的DNA基因組。
[0005]第一個具有記錄的HIV感染的人死于1959年。在20世紀80年代早期，美國的醫(yī)生開始意識到，越來越多的患者遭受異常感染并且顯示免疫衰竭的體征。該綜合征稱為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，不久后發(fā)現(xiàn)HIV是觀察到的免疫系統(tǒng)的破壞的致病因子。最初僅基于疼痛緩解給患者提供治療，且患者幾乎全部不可避免地死亡。在20世紀90年代中期，在治療上取得了兩個重大突破。首先，一組新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑被發(fā)現(xiàn)，其次開始能夠測量血液中的HIV病毒的量。這兩個進步使得能夠利用不同試劑的組合來治療患者，并且醫(yī)生能夠檢查治療實際上是否起作用。結(jié)果是受感染的患者的免疫系統(tǒng)逐漸變得正常并且患者活得更長。目前西方國家受感染的患者具有與未感染的人相同水平的生活質(zhì)量，并且他們能夠擁有孩子，盡管患有HIV的經(jīng)濟和生理后果是巨大的。然而，情況在發(fā)展中國家甚至更嚴重，在發(fā)展中國家超過95%的感染有HIV/AIDS的人活著。世界上超過2500萬人在最近25年中死于AIDS。
[0006]約95%的感染的人目前生活在發(fā)展中國家，在發(fā)展中國家中昂貴的抗病毒藥物是不可獲得的。因此，迫切需要有效的疫苗一這是對不受控制的HIV流行的唯一有效解決方案。在過去幾年中，研究已帶來了關(guān)于HIV-病毒的基礎(chǔ)生物學(xué)的新知識，這導(dǎo)致新的抗病毒藥物和疫苗設(shè)計策略。盡管獲得了這些重大進步，但仍然不存在有效的疫苗。僅減毒的(即，活的但被弱化的)HIV-菌株能夠在靈長類動物研究中提供免疫，然而它們從未達到適合于大規(guī)模預(yù)防接種所需的安全特性。
[0007]HIV-1的復(fù)制過程具有約1/10，000個堿基對的錯誤率。
[0008]由于全病毒基因組正好在10，000個堿基對以下，因此，據(jù)估計在每一個病毒復(fù)制周期中，平均I個錯誤被引入Hiv-1基因組。
[0009]該高突變率促成了任何一個人中的病毒的廣泛變異性和甚至群體間的更廣泛的變異性。
[0010]該變異性已導(dǎo)致描述了 3個Hiv-1變體，稱為〃進化枝〃的病毒的亞種。區(qū)別基于包膜蛋白的結(jié)構(gòu)，其是特別可變的。M(主要)變體迄今為止在世界范圍內(nèi)最流行。在M變體內(nèi)有進化枝A、B、C、D、E、F、G、H、1、J和K，進化枝A至E代表全球的絕大部分的感染。進化枝A、C和D在非洲占主導(dǎo),然而進化枝B在歐洲、北美洲和南美洲以及東南亞最流行。進化枝E和C在亞洲占主導(dǎo)。這些進化枝相異多達35%。另一個變體為進化枝0，其在HIV-1的咔麥隆分離株中被觀察到。在包膜蛋白gpl20和gp41中看到結(jié)構(gòu)的最大變化。
[0011]Hiv-1的極高突變率導(dǎo)致了兩個重要結(jié)果，其對于流行病具有深遠后果。第一，高突變率是允許病毒逃避藥物療法的控制的機制之一。這些新的病毒代表抗性株。高突變率還允許病毒通過改變被免疫組分識別的結(jié)構(gòu)來逃避患者的免疫系統(tǒng)。該廣泛的變異性的另外的后果是病毒還可逃避疫苗的控制，從而使得難以發(fā)現(xiàn)有效的基于包膜蛋白的疫苗。
[0012]此外，該病毒產(chǎn)生具有免疫抑制性質(zhì)的蛋白質(zhì)，從而允許逃避患者的免疫系統(tǒng)監(jiān)督(survey)。因此，表達此類蛋白質(zhì)的細胞變成免疫系統(tǒng)“不可看見的”。
[0013]因此，對于疫苗，需要提供已喪失或大體上喪失它們的免疫抑制功能的蛋白質(zhì)作為抗原，以產(chǎn)生有效應(yīng)答 。這將使得個體在被病毒感染后能夠允許免疫系統(tǒng)破壞感染的細胞和預(yù)防/治愈感染。
[0014]現(xiàn)有技術(shù)已嘗試提供這樣的蛋白質(zhì)。
[0015]例如，國際申請W02005/095, 442 (發(fā)明人:Renard, Mangeney&Heidmann)公開了內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)或致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒例如HTLV或FeLV的ENV蛋白的免疫抑制結(jié)構(gòu)域的突變。該文獻顯示，特定位置上的突變消除ERV或致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒的ENV蛋白的免疫抑制性質(zhì)。然而，國際申請W02005/095，442從未提及或暗示，ERV-或致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒的ENV蛋白的免疫抑制結(jié)構(gòu)域中產(chǎn)生的突變可轉(zhuǎn)用至慢病毒的ENV蛋白。
[0016]國際申請W02010/022，740公開了如下描述的HIV ENV蛋白的區(qū)域的極其廣泛的共有序列:
[0017]X (1-22) - C (23) - X (24-28) -C (29) - (X30-50)
[0018]其中共有序列的氨基酸殘基選自:
[0019]X(I):L、S、R、P、F、A、V、M 和 I ;和
[0020]X (2):Q、R、K、H、L、M 和 P ;和
[0021 ] X (3):A、T、V、H、S、R、Q、G、M 和 E ;和
[0022]X (4):R、K、G、E、T、S、C、M 和 H ;和
[0023]X(5):V、1、L、D、A、S、F、]\^PGjP
[0024]X (6):L、Q、V、Μ、P、W、T 和 I ;和
[0025]X (7):Α、S、Τ、V、L、G、F、D、M 和 E ;和
[0026]X (8):V、L、1、M、A、W、K、G 和 E ;和
[0027]X (9):E、K、G、D、A、V、M 和 F ;和
[0028]X(1):X -M
[0029]X(Il):Y、L、F、H、C、1、T、M 和 N ;和
[0030]X(12):L、1、V、M、Q、P、TMPA;^P
[0031]X(13):1(、1?、0、6、53、!1、胃、1\￥、]\1、隊2、￥、六、？和(:；和
[0032]X (14):D、N、G、E、Y、V、S、H、A、M 和 I ;和
[0033]X (15):Q、R、Η、K、P、L、M 和 N ;和
[0034]X (16):Q、K、R、Τ、Η、E、S、P、M 和 L ;和
[0035]X (17):L、F、1、R、V、P、S、M 和 H，和
[0036]X(18):L、M、P、1、H 和 S ;和
[0037]X(19):X -M
[0038]X(20):1、L、M、V、S、F、T、D、A、R、P 和 J ;和
[0039]X(21):W、R、G、F、L、M 和 T ;和
[0040]X (22):G、D、A、R、M 和 C ;和
[0041]X(24):X -M
[0042]X (25):G、R、E、N、A、M 和 D ;和
[0043]X(26):K、R、N、E、Q、T、S、1、M 和 G ;和
[0044]X(27):L、H、1、T、V、F、R、Q、S、P、A、J、M 和 Y ;和
[0045]父(28):1、￥、1\1^、1?、卩和]\1;和
[0046]X(30):T、P、Y、A、N、S、1、V、R、L、M和 H ;和
[0047]X(31):T、S、P、N、M 和 I ;和
[0048]X(32):A、N、T、S、D、R、F、Q、P、1、E、V、M、L、K、H、(^PB;^P
[0049]X (33):V、A、L、M、G、R 和 C ;和
[0050]X(34):X -M
[0051 ]X (35):W、R、G、L、M 和 P ;和
[0052]X (36):N、S、D、B、K、E、R、Q、M 和 G ;和
[0053]X(37):5、1\六、隊0、￥、13、丫、1(、1^1?、6、？、]\^、胃、!1、0、8和(:；和
[0054]X(38):S、T、N、1、G、R、L、C、A、W、]\^PE;^P
[0055]X (39):W、G、A、R、E、C、Y、V、S、M 和 H ;和
[0056]X(40):X -M
[0057]X (41):N、G、K、S、D、E、T、R、H、P、A、B、V、Q、Y、M 和 I ;和
[0058]X(42):K、R、N、D、S、T、G、E、1、V、Y、Q、P、H、A、W、]\^PC，^P
[0059]X (43):S、T、N、K、1、R、D、E、P、L、A、W、G、M、H、Y、F、V 和 C,
[0060]X(44)丄、￥、0、卩3、!1、5、￥、1(、]\1、1\1、胃、隊0、1?、？、六和6;和
[0061]X(45):03、隊5、1\1(、6、1^、六、0、!1、1、￥、8、1?、￥、？、]\^、胃、2和(:；和
[0062]X(46):E、D、Q、Y、K、N、T、S、A、W、H、M、R、1、G、L、V、Z、F、B 和 P ;和
[0063]X(47):1、03、]\1、6、1\0、5、胃、1^、隊￥、1(、￥、1?、卩、八、？和！1，和
[0064]X(48):W、1、T、N、D、E、L、G、S、Y、R、V、K、H、A、Q、]\^PF;^P
[0065]X ((49):D、N、E、G、W、Q、K、H、L、B、S、1、Y、T、A、R、M、Z和 V;以和及
[0066]X (50):隊0、1\1(、5、!1、1^、63、胃、1、0、]\1、1?、8、￥、？和八。
[0067]該共有序列包含50個氨基酸，其中位置10、19、24、34和40上的特定氨基酸被定義為影響HIV-1包膜多肽的免疫原性性質(zhì)，并且45個剩余位置被隨機地定義，包括野生型HIV ENV蛋白的最常見氨基酸。
[0068]事實上，W02010/022,740 的教導(dǎo)為基于 W02005/095, 442 (發(fā)明人:Renard, Mangeney&Heidmann)的教導(dǎo)的從內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)或致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒至慢病毒的轉(zhuǎn)用，但所述轉(zhuǎn)用在慢病毒的情況下是不適當?shù)?，如本發(fā)明的發(fā)明人所顯示的。
[0069]簡而言之，Heidmann博士為W02005/095，442和本發(fā)明的發(fā)明人。實際上，本發(fā)明的發(fā)明人也在慢病毒中測試了 W02005/095，442中描述的突變，但是當將內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒或致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒中鑒定的突變轉(zhuǎn)用入慢病毒的ENV蛋白時，未觀察到效應(yīng)。
[0070]此外，由于任何氨基酸可被分配至共有序列中的位置10，19，24，34或40，因此，W02010/022, 740教導(dǎo)，使用任何氨基酸殘基的此類突變可以是有效的。該教導(dǎo)與本發(fā)明相矛盾，本發(fā)明顯示，HIV-1ENV蛋白的免疫抑制性質(zhì)僅受特定突變影響，所述突變不僅由它們的位置，而且還由置換的氨基酸殘基的性質(zhì)來定義。
[0071]此外，W02010/022，740公開了，由50個氨基酸共有序列定義的HIV ENV蛋白的免疫抑制結(jié)構(gòu)域內(nèi)的僅一個特定突變的實驗結(jié)果。該突變(即，R的置換，如國際申請TO2010/022，740中唯一例證的)，在位置19的氨基酸上發(fā)生，這再次等同于國際申請W02005/095, 442中公開的位置，如果簡單地比對ENV序列的話(參見W02010/022，740的圖3，其為 Benit 等人 2001，Journal of Virology, Vol.75, N0.23, p.11709-11719 中的圖 3 的拷貝)(注意，不僅氨基酸的位置，而且置換的性質(zhì)(精氨酸的置換)與W02005/095，442中描述的相似)。
[0072]更具體地，當比對內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒或致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒與慢病毒各自的ENV序列時，根據(jù)Benit等人的圖3:
[0073]內(nèi)源或致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒:
[0074]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的、作為活性物質(zhì)的下列物質(zhì): a)大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亞基的突變而產(chǎn)生， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白與選自SEQ ID NO:216, SEQ ID NO:420和SEQID NO:421的一個序列具有至少70%的同一性，優(yōu)選至少80%的同一性， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A, F，G, L, R 或被刪除，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 A, F，G, R 或被刪除，或
Xa為A, F，G, L, R或被刪除，并且Xb為A, F，G, R或被刪除， 或 b)大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一個片段， 所述片段包含至少40個氨基酸， 所述片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A, F，G, L, R 或被刪除，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 A, F，G, R 或被刪除，或
Xa為A, F，G, L, R或被刪除，并且Xb為A, F，G, R或被刪除， 上述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或如上定義的片段的免疫抑制活性的所述大體上不存在，易于通過這樣的事實來評估，即，在牽涉移植的腫瘤細胞排斥的體內(nèi)測定中， 所述腫瘤細胞被轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達所述突變的ENV蛋白或所述片段(突變的ENV腫瘤細胞)， 或所述腫瘤細胞被轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達所述野生型ENV蛋白或其片段(野生型ENV腫瘤細胞)， 或所述腫瘤細胞未被轉(zhuǎn)導(dǎo)(正常腫瘤細胞)， 下列比率 所述突變的ENV蛋白或所述片段的免疫抑制指數(shù)Qiawenv)/野生型ENV蛋白的免疫抑制指數(shù)α 野生型env)小于0.5, i *$Menv被定義為:(突變的ENV腫瘤細胞達到的最大面積-正常腫瘤細胞達到的最大面積)/(正常腫瘤細胞達到的最大面積)，和 iMenv被定義為:(野生型ENV腫瘤細胞達到的最大面積-正常腫瘤細胞達到的最大面積)/(正常腫瘤細胞達到的最大面積)。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的、作為活性物質(zhì)的下列物質(zhì): a)大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亞基的突變而產(chǎn)生， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R，或
Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R, 或 b)大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一個片段， 所述片段包含至少40個氨基酸， 所述片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R，或
Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R0
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的、作為活性物質(zhì)的下列物質(zhì): a)大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亞基的突變而產(chǎn)生， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中 X代表任意氨基酸， 并且 Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 L，I，V，M 或 P，或Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為A，F(xiàn)，G或R，或 Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R, 或 b)大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一個片段， 所述片段包含至少40個氨基酸， 所述片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中 X代表任意氨基酸， 并且 Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 L，I，V，M 或 P，或 Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為A，F(xiàn)，G或R，或 Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R0
4.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的、作為活性物質(zhì)的下列物質(zhì): a)大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亞基的突變而產(chǎn)生， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中 X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G，或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 F，G 或 R, 或 Xa為F或L，并且Xb為F，G或R， 或 Xa為A, G或R，并且Xb為A, 或 Xa為A，G或R，并且Xb為F，G或R, 或 b)大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一個片段， 所述片段包含至少40個氨基酸， 所述片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)，其中 X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G，或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y, 或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 F，G 或 R, 或 Xa為F或L，并且Xb為F，G或R， 或 Xa為A, G或R，并且Xb為A, 或 Xa為A，G或R，并且Xb為F，G, R0
5.權(quán)利要求1至4的藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的、作為活性物質(zhì)的下列物質(zhì): a)大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亞基的突變而產(chǎn)生， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中 X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G，或 R，并且 Xb 為 L，I，V，M 或 P, 或 Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為F，G或R, 或 Xa為F或L，并且Xb為F，G或R， 或 Xa為A, G或R，并且Xb為A, 或 Xa為A，G或R，并且Xb為F，G或R, 或 b)大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一個片段， 所述片段包含至少40個氨基酸， 所述片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中X代表任意氨基酸， 并且 Xa 為 A，G，或 R，并且 Xb 為 L，I，V，M 或 P, 或 Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為F，G或R, 或 Xa為F或L，并且Xb為F，G或R， 或 Xa為A, G或R，并且Xb為A, 或 Xa為A，G或R，并且Xb為F，G或R0
6.權(quán)利要求1、 2或4的藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的、作為活性物質(zhì)的下列物質(zhì): a)大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亞基的突變而產(chǎn)生， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G，或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y, 或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 F，G 或 R, 或 b)大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一個片段， 所述片段包含至少40個氨基酸， 所述片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G，或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y, 或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 F，G 或 R0
7.權(quán)利要求1至6的藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的、作為活性物質(zhì)的下列物質(zhì):a)大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白因野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的跨膜(TM)亞基的突變而產(chǎn)生， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G ，或 R，并且 Xb 為 L，I，V，M 或 P, 或 Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為F，G或R, 或 b)大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的至少一個片段， 所述片段包含至少40個氨基酸， 所述片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G，或 R，并且 Xb 為 L，I，V，M 或 P, 或 Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為F，G或R0
8.權(quán)利要求1、2、4或6的任一項的藥物組合物，其中
Xa 為 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 R，或 Xa為R，并且Xb為R。
9.權(quán)利要求1至8的任一項的藥物組合物，其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的所述片段包含下列氨基酸序列之
A-1-E-K-Xa-Xb-X-DQ(SEQ ID NO:422)，
A-1-E-R-Xa-Xb-X-DQ(SEQ ID NO:423),
A-V-E-K-Xa-Xb-X-DQ(SEQ ID NO:424)，
A-V-E-R-Xa-Xb-X-DQ(SEQ ID NO:425)。
10.權(quán)利要求1至9的任一項的藥物組合物，其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的所述片段包含下列氨基酸序列之
SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:71，SEQ ID NO:9 至 12，
SEQ ID NO:14 至 41，
SEQ ID NO:43 至 70，和
SEQ ID NO:72 至 95。
11.權(quán)利要求1至9的任一項的藥物組合物，其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的所述片段包含下列氨基酸序列之
SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO:42,SEQ ID NO:71,
SEQ ID NO:9、11、15 至 21、23 至 29、31 至 38、40、44 至 50、52 至 58、60 至 67、69、73 至79,81 至 87,89 至 95。
12.權(quán)利要求1至9的任一項的藥物組合物，其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的所述片段包含下列氨基酸序列之一:SEQ ID NO:96 至 211。
13.權(quán)利要求1至9的任一項的藥物組合物，其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的所述片段包含下列氨基酸序列之一:SEQ ID NO:96、98、100、102 至 108,110 至 116,118 至 125、127、129、131 至 137,139 至145,147 至 154、156、158、160 至 166,168 至 174,176 至 183、185、187、189 至 195,197 至203,205 至 211。
14.權(quán)利要求1至9的任一項的藥物組合物，其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白由下列氨基酸序列之一組成:SEQ ID NO:212至269。
15.權(quán)利要求1至9的任一項的藥物組合物，其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白由下列氨基酸序列之一組成:SEQ ID NO:212、214、216、218至224,226至232,234至 241、243、245、247 至 253,255 至 261,263 至 269。
16.權(quán)利要求1至15的任一項的藥物組合物，其中所述突變的蛋白在SEQID NO:426的位置29、36和37上的至少一個氨基酸中包含另外的突變:
A [I/V] E [K/R] XaXbX1DQX2X3LX4X5WGC [A/S] [F/G] X6X7CVX8TX9VPXcX10Z1Z2Z3Z4Z5XdXe [S/T](SEQ ID NO:426) 其中 Xa和Xb如權(quán)利要求1至15的任一項中所定義， X1至Xltl代表任意氨基酸， Z1至Z5彼此獨立地代表無氨基酸或代表任意氨基酸 以便
?Xc 為 A，C，D, E, F，G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S，T, V, Y 或被刪除，優(yōu)選為 A, D，或 N,
?Xd 為 A，C，D, E, F，G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S，T, V, Y, W 或被刪除，優(yōu)選為 A，G，S 或 Y,
?Xe 為 A，C，D, E, F，G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V, Y, W 或被刪除，優(yōu)選為 A，D 或 N。
17.權(quán)利要求1至16的任一項的藥物組合物，其中所述突變的蛋白由由SEQID NO:271至SEQ ID NO:283組成的組中的氨基酸序列之一組成。
18.—種藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的編碼權(quán)利要求1至17的任一項中定義的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的核酸分子。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述核酸分子包含在載體中，所述載體包含允許如權(quán)利要求1至17的任一項中定義的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段表達的工具。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述載體選自麻疹病毒載體、金絲雀痘載體、痘病毒載體、禽痘載體、腺病毒載體、慢病毒載體、仙臺病毒載體、巨細胞病毒載體或修飾的痘苗病毒Ankara載體。
21.權(quán)利要求18至20的任一項的藥物組合物，其包含至少一個核酸分子，所述核酸分子編碼人或猿猴慢病毒，優(yōu)選與突變的慢病毒ENV蛋白相同來源的慢病毒的GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突變的NEF蛋白，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)。
22.權(quán)利要求19至21的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子，包含于與還包含所述至少一個編碼GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突變的NEF蛋白的核酸分子的載體相同的載體中，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)。
23.權(quán)利要求19至22的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子，包含于與還包含所有所述至少一個編碼GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突變的NEF蛋白的核酸分子的載體相同的載體中，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)。
24.權(quán)利要求19至21的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子，包含于與至少一個包含所述至少一個編碼GAG蛋白和/或PRO蛋白和/或POL蛋白和/或突變的NEF蛋白的核酸分子的載體不同的載體中，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)。
25.權(quán)利要求19至21或24的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子、編碼GAG蛋白的所述核酸分子、編碼PRO蛋白的所述核酸分子、編碼POL蛋白的所述核酸分子和編碼大體上不具有免疫抑制性質(zhì)的突變的NEF蛋白的所述核酸分子全都包含于彼此不同的載體中。
26.權(quán)利要求18至21的任一項的藥物組合物，其包含至少一個編碼人或猿猴慢病毒的GAG蛋白和/或突變的NEF蛋白的核酸分子，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)，所述慢病毒優(yōu)選具有與突變的慢病毒ENV蛋白相同的來源。
27.權(quán)利要求18至21或26的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子，包含于與還包含所述至少一個編碼GAG蛋白和/或突變的NEF蛋白的核酸分子的載體相同的載體中，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)。
28.權(quán)利要求18至21或26至27的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子，包含于與還包含編碼GAG蛋白和突變的NEF蛋白的核酸分子的載體相同的載體中，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)。
29.權(quán)利要求18至21或26至28的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子，包含于與還包含編碼GAG蛋白和突變的NEF蛋白的核酸分子的載體相同的載體中，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)，所述載體是麻疹病毒載體或金絲雀痘載體。
30.權(quán)利要求18至21或26的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子，包含于與至少一個包含所述至少一個編碼GAG蛋白和/或突變的NEF蛋白的核酸分子的載體不同的載體中，其中所述突變的NEF蛋白大體上不具有免疫抑制性質(zhì)。
31.權(quán)利要求18至21、26或30的任一項的藥物組合物，其中編碼突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段的所述核酸分子、編碼GAG蛋白的所述核酸分子和編碼大體上不具有免疫抑制性質(zhì)的突變的NEF蛋白的所述核酸分子，全都包含在彼此不同的載體中。
32.權(quán)利要求1至31的任一項的藥物組合物，其與至少一種抗病毒化合物組合，優(yōu)選用于同時、分開或相繼的使用。
33.權(quán)利要求1至32的 任一項的藥物組合物，其用于刺激宿主生物的免疫應(yīng)答。
34.權(quán)利要求1至33的任一項的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療慢病毒感染，優(yōu)選HIV-1感染、HIV-2感染或SIV感染。
35.權(quán)利要求1至34的任一項的藥物組合物，其用作疫苗，特別地抗HIV-1感染、HIV-2感染或SIV感染的疫苗。
36.一種用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法,其由改變?nèi)缦挛镔|(zhì)的免疫抑制性質(zhì)組成: 野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 或所述野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述ENV蛋白或其片段提供包含含有下列氨基酸序列的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU)的跨膜亞基(TM):
A-[I/V]_E-[K/R]-X’ a-X’ b-X-D-Q(SEQ ID NO:427), 其中 X代表任意氨基酸，
X，a 為 C，D, E, H, I, K, Μ, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，和
X，b 為 C，D, E, H, I, K, L, Μ, N, P, Q, S, T，V，W 或 Y, 所述方法包括引入至少一個X’ a和/或X’ b的突變的步驟， 以獲得: 大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 所述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白與選自SEQ ID NO:216, SEQ ID NO:420和SEQID NO:421的一個序列具有至少70%的同一性，優(yōu)選至少80%的同一性， 或大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)，其中 X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A, F，G, L, R 或被刪除，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 A, F，G, R 或被刪除，或
Xa為A, F，G, L, R或被刪除，并且Xb為A, F，G, R或被刪除， 上述突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白或如上定義的片段的免疫抑制活性的所述大體上不存在，易于通過這樣的事實來評估，即，在牽涉移植的腫瘤細胞排斥的體內(nèi)測定中，所述腫瘤細胞被轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達所述突變的ENV蛋白或所述片段(突變的ENV腫瘤細胞)，或所述腫瘤細胞被轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達所述野生型ENV蛋白或其片段(野生型ENV腫瘤細胞)，或所述腫瘤細胞未被轉(zhuǎn)導(dǎo)(正常腫瘤細胞)， 下列比率 所述突變的ENV蛋白或所述片段的免疫抑制指數(shù)(i突變的env) /野生型ENV蛋白的免疫抑制指數(shù)α 野生型env)小于0.5, i *$Menv被定義為:(突變的ENV腫瘤細胞達到 的最大面積-正常腫瘤細胞達到的最大面積)/(正常腫瘤細胞達到的最大面積)，和 iMenv被定義為:(野生型ENV腫瘤細胞達到的最大面積-正常腫瘤細胞達到的最大面積)/(正常腫瘤細胞達到的最大面積)。
37.權(quán)利要求36的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法，其由改變?nèi)缦挛镔|(zhì)的免疫抑制性質(zhì)組成: 野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 或所述野生型人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述ENV蛋白或其片段提供包含含有下列氨基酸序列的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU)的跨膜亞基(TM):
A-[I/V]-E-[K/R]-Y-L-X-D-Q(SEQ ID NO:1), 其中 X代表任意氨基酸， 所述方法包括在位置5的Y和/或位置6的L上引入至少一個突變的步驟， 以獲得: 大體上不具有免疫抑制活性的分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白， 或大體上不具有免疫抑制活性的所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中 X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A, F，G, L, R 或被刪除，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或Xa 為 C，D, E, H, I, K, Μ, N, P, Q, S, T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 Α, F，G, R 或被刪除，或
Xa為Α, F，G, L, R或被刪除，并且Xb為Α, F，G, R或被刪除。
38.權(quán)利要求36或37的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法， 其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白大體上不具有免疫抑制活性， 或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段大體上不具有免疫抑制活性，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中 X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R，或
Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R0
39.權(quán)利要求36至38任一項的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法， 其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白大體上不具有免疫抑制活性， 或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段大體上不具有免疫抑制活性，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中 X代表任意氨基酸， 并且 Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 L，I，V，M 或 P，或 Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為A，F(xiàn)，G或R，或 Xa 為 A，F(xiàn)，G，L 或 R，并且 Xb 為 A，F(xiàn)，G 或 R0
40.權(quán)利要求36至38任一項的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法， 其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白大體上不具有免疫抑制活性， 或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段大體上不具有免疫抑制活性，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G，或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 F，G 或 R，或
Xa為F或L,并且Xb為F，G或R,或
Xa為A, G或R,并且Xb為A。
41.權(quán)利要求36或40的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法， 其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白大體上不具有免疫抑制活性， 或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段大體上不具有免疫抑制活性，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中 X代表任意氨基酸， 并且 Xa為A，G或R，并且Xb為L，I，V，M或P，或 Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為F，G或R，或 Xa為F或L,并且Xb為F，G或R,或 Xa為A, G或R,并且Xb為A，或 Xa為A，G或R，并且Xb為F，G或R0
42.權(quán)利要求36、37、38或40任一項的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法， 其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白大體上不具有免疫抑制活性， 或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段大體上不具有免疫抑制活性，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 A，G 或 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 F，G 或 R0
43.權(quán)利要求36至42任一項的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法， 其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白大體上不具有免疫抑制活性， 或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段大體上不具有免疫抑制活性，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且 Xa為A，G或R，并且Xb為L，I，V，M或P，或 Xa為Y，I，H，C或T，并且Xb為F，G或R0
44.權(quán)利要求36、37、38、40或42任一項的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法， 其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白大體上不具有免疫抑制活性， 或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段大體上不具有免疫抑制活性，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段包含含有下列氨基酸序列的突變的免疫抑制結(jié)構(gòu)域(ISU):
A-[I/V]-E-[K/R]-Xa-Xb-X-D-Q(SEQ ID NO:416)， 其中， X代表任意氨基酸， 并且
Xa 為 R，并且 Xb 為 C，D, E, H, I, K, L, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，或
Xa 為 C，D, E, H, I, K, M, N, P, Q, S，T，V，W 或 Y，并且 Xb 為 R，或 Xa為R，并且Xb為R。
45.權(quán)利要求36至44任一項的用于獲得如權(quán)利要求1至35的任一項中定義的藥物組合物的活性物質(zhì)的方法， 其中所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白大體上不具有免疫抑制活性， 或所述分離的突變的人或猿猴慢病毒ENV蛋白的片段大體上不具有免疫抑制活性，所述片段包含至少40個氨基酸， 所述突變的ENV蛋白及其片段在SEQ ID NO:X的位置29、36和37上的至少一個氨基酸中包含另外的突變:
A [I/V] E [K/R] XaXbX1DQX2X3LX4X5WGC [A/S] [F/G] X6X7CVX8TX9VPXcX10Z1Z2Z3Z4Z5XdXe [S/T](SEQ ID NO:426) 其中 Xa和Xb如權(quán)利要求1至15的任一項中所定義， X1至Xltl代表任意氨基酸， Z1至Z5彼此獨立地代表無氨基酸或任意氨基酸 以便 ?Xc 為 A，C，D, E, F，G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S，T, V, Y 或被刪除，優(yōu)選為 A, D，或 N,?Xd 為 A，C，D, E, F，G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S，T, V, Y, W 或被刪除，優(yōu)選為 A，G，S 或 Y,? Xe 為 A，C，D, E, F，G, H, I, K, L, Μ, N, P, Q, R, Τ, V, Y, W 或被刪除，優(yōu)選為 A，D 或 N。
【文檔編號】C07K14/005GK104169295SQ201280060076
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月7日
【發(fā)明者】T·梅德曼 申請人:維洛克塞斯簡易股份公司, 國家科研中心, 巴黎第十一大學(xué), 古斯達威羅斯研究所