一種含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種如式（Ⅰ）的手性仲胺化合物及其制備方法和應(yīng)用，經(jīng)醚化、水解脫保護(hù)、硅烷化三個步驟合成手性仲胺類化合物；如（Ⅰ）所示，所述的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺類化合物可催化應(yīng)用于有機(jī)不對稱反應(yīng)中，得到具有光學(xué)選擇性的產(chǎn)物。本發(fā)明物中含有吡咯烷基、二芳基硅烷基等官能團(tuán)，各官能團(tuán)協(xié)同作用顯現(xiàn)出良好的手性誘導(dǎo)性質(zhì)；4位苯乙烯基團(tuán)的引入大大提高了催化劑的立體位阻，同時為該催化劑的進(jìn)一步修飾，如:催化劑的負(fù)載，提供可能。
【專利說明】一種含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺及其制備方法與應(yīng)用
(-)【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物，本發(fā)明還涉及這種新型手性仲胺化合物的制備方法及其在不對稱催化合成方面的應(yīng)用。
(二)【背景技術(shù)】
[0002]自2000年List等報道的L-脯氨酸可高選擇性地催化分子間不對稱aldol反應(yīng)以來(J.Am.Chem.Soc.，2000, 122，2395-2396)，以手性脯氨酸及其衍生物為代表的手性仲胺催化是不對稱有機(jī)催化領(lǐng)域中最主要的研究熱點之一。至今，已有許多典型脯氨酸衍生物被設(shè)計、合成并用于催化各種不對稱反應(yīng)。如典型的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺催化劑，在其催化醛酮參與的眾多反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的不對稱催化性能，在手性醫(yī)藥、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物和精細(xì)化工中間體的合成中獲得了越來越多具有潛在應(yīng)用價值。因此在最近幾年來，各種各樣的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺類化合物如雨后春筍般出現(xiàn)，而且已經(jīng)應(yīng)用于各種不對稱有機(jī)反應(yīng)中。2005年，Jorgensen小組和Hayashi小組分別報道了二芳基脯氨醇硅醚化合物作為一種有機(jī)催化劑在一系列反應(yīng)中的應(yīng)用:Jergensen小組開發(fā)出仲胺類催化劑1，并將其應(yīng)用于醒和α -f Iuorination的不對稱反應(yīng)，產(chǎn)物得到了 96%的ee值(Angew.Chem.1nt.Ed.，2005，44，794 - 797);同年，Hayashi小組系統(tǒng)研究了催化劑Catl、Cat2和Cat3催化醛與硝基烯烴的反應(yīng)(Angew.Chem.1nt.Ed.，2005，44，4212 - 4215)。2006 年，J0!'gensen小組
使用催化劑Cat4催化了肉桂醛和丙二酸二甲酯的Michael加成反應(yīng)，得到了 94%的ee值，并且該合成方法學(xué)可以應(yīng)用 到帕羅西汀的合成中(Angew.Chem.1nt.Ed.，2006, 45，4305 -4309)。2008年，Ye課題組以I為手性催化劑，以4-氟苯甲酸為酸添加劑，催化丙二酸二甲酯與一系列α，β—不飽和醛的Miacheal不對稱加成反應(yīng)，得到了 99%ee值的加成產(chǎn)物(Adv.Synth.Catal.，2008，350，1383-1389)。2009 年，浙江大學(xué) Yu 課題組使用催化劑 Cat5催化對甲氧基肉桂醛和5，5-二甲基環(huán)己烷-1，3-二酮的反應(yīng)(Tetrahedron2009, 65，10016-10021)，得到了大于25:1的dr值和84%的ee值，且收率達(dá)到89%。2009年，Ma課題組用催化劑I催化2-(戍基-3-氧)乙醛和(E)-N-(2-硝基乙烯基)乙酰胺的反應(yīng)(Angew.Chem.1nt.Ed.，2010,49, 4656 - 4660)，得到了 96%ee值和80%收率，合成的產(chǎn)物為奧司米韋(抗病毒藥)的藥物中間體。2011年,Tomkinson小組通過比較咪唑啉酮和二芳基脯氨醇娃氧醚類催化劑的催化活性，二芳基脯氨醇硅氧醚類催化劑5用于肉桂醛和環(huán)戊二烯的D-A環(huán)加成反應(yīng)，常溫反應(yīng)得到了 91%ee 值的加成產(chǎn)物(Tetrahedron Lett.，2011，52，2783 - 2785)。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物，其通式如(I )所示:
2.如權(quán)利要求1所述的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物，其特征在于所述含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物的結(jié)構(gòu)如式(I’)所示:
3.如權(quán)利要求1或2所述的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物，其特征在于所述R1、R2各自獨立為苯基或3，5- 二三氟甲基苯基。
4.如權(quán)利要求1或2所述的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物，其特征在于所述R3為三甲基硅烷基或三乙基硅烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物，其特征在于所述含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物的結(jié)構(gòu)如式(I a)或式(I b)所示:
6.一種制備如權(quán)利要求1所述的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物的方法，其特征在于所述的方法是以式(II)化合物為起始原料，依次通過(a)醚化、(b)水解脫保護(hù)和(C)硅烷化三個步驟制得式(I)所示的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物，反應(yīng)式如下所示:
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行: (a)醚化:取氫化鈉粉末在冰浴下加入溶于有機(jī)溶劑A中的式(II)所示化合物混均，升溫到40°C -1OO0C反應(yīng)20-60min，再在冰浴下加入溶于有機(jī)溶劑A中的1-氯-4-苯乙烯反應(yīng)0.5 - 3h后，升溫至40-10(TC再反應(yīng)0.5 - 3h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化獲得式(III)所示化合物，所述的有機(jī)溶劑A為N，N- 二甲基甲基酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)或乙腈； (b)水解脫保護(hù):將步驟(a)制得的式(III)所示化合物溶于有機(jī)溶劑B中，滴加氫氧化鉀的水溶液，在30-70°C下反應(yīng)12-36h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化獲得到式(IV )所示化合物；所述的有機(jī)溶劑B為乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇； (c)硅烷化:將步驟(b)制得的式(IV)所示化合物溶于有機(jī)溶劑C中，然后滴加入三乙胺混合均勻后，在冰浴下加入R3Cl烷然后在室溫下反應(yīng)12-36h，待反應(yīng)完全后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化獲得式(I)所示化合物，所述的有機(jī)溶劑C為二氯甲烷1，2_ 二氯乙烷、1，1，2_三氯乙烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)。
8.如權(quán)利要求1所述的含硅氧醚結(jié)構(gòu)的手性仲胺化合物作為催化劑應(yīng)用于有機(jī)不對稱反應(yīng)中，得到具有光學(xué)選擇性的產(chǎn)物。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的有機(jī)不對稱反應(yīng)為Michael反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述的Michael反應(yīng)具體為下列之一:
【文檔編號】C07C205/44GK103819499SQ201410043561
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月29日
【發(fā)明者】夏愛寶, 許丹倩, 張艷鵬, 徐振元 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)