一種立體選擇性的合成降血脂藥物依折麥布的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種立體選擇性的合成降血脂藥物依折麥布（I）的方法，包括如下步驟：a）對(duì)氟苯甲?；∷幔↖I）與手性輔基（III）反應(yīng)得到式（IV）的酮；b）在手性催化劑存在下式（IV）的酮還原為手性醇（V）；c）手性醇（V）和硅烷基保護(hù)劑反應(yīng)，得到被保護(hù)的化合物（VI），然后化合物（VI）與亞胺（VII）加成并脫除保護(hù)基，得到化合物（VIII）及其非對(duì)映體（IX），經(jīng)合適的溶劑重結(jié)晶得到光學(xué)純的化合物（VIII）；d）用?；噭┍Ｗo(hù)化合物（VIII）得到化合物（X），再用氟離子催化劑將式（X）的酰胺環(huán)化，得到式（XI）的被保護(hù)的內(nèi)酰胺；然后除去保護(hù)基得到依折麥布（I）。
【專利說明】一種立體選擇性的合成降血脂藥物依折麥布的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及降血脂藥物依折麥布的合成方法，具體涉及一種立體選擇性的合成降血脂藥物依折麥布(I)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]美國(guó)專利US5767115首次報(bào)道了依折麥布的合成方法。中國(guó)專利CN1329592報(bào)道
了一種更為方便的立體選擇性的合成方法，步驟如下式所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種立體選擇性的合成降血脂藥物依折麥布(I)的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟a)的手性輔基(III)為(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮或(S) -4-芐基-2-噁唑烷酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b)的手性催化劑為(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，還原劑為硼烷及其醚類復(fù)合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的方法，其特征在于，所述步驟c)中的硅烷基保護(hù)劑為選自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三丁基硅基氯硅烷、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯或三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅酯中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟c)中的Pg為甲基硅基、三乙基娃基、二異丙基娃基，叔丁基二甲基娃基或二丁基娃基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述步驟c)中的硅烷基保護(hù)劑的用量1.05~1.1摩爾當(dāng)量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟c)中化合物(VI)與亞胺(VII)加成的溫度為為零下35°C~零下15°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟c)中的中重結(jié)晶溶劑為甲苯、乙酸乙酯、正庚烷或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟d)中的酰化試劑為選自乙酸酐、乙酰氯、丙酸酐、丙酰氯、異丁酰氯、異丁酸酐、苯甲酰氯或苯甲酸酐中的一種。
10.一種光學(xué)純的化合物(VIII)的制備方法，包括如下步驟: 1)手性醇(V)和硅烷基保護(hù)劑反應(yīng)，得到醇羥基被硅烷基保護(hù)的化合物(VI)；2)化合物(VI)與路易斯酸在叔胺的存在下進(jìn)行烯醇化得到烯醇鹽； 3)步驟2)得到的烯醇鹽與亞胺(VII)加成，脫除硅烷基保護(hù)基后得到含有化合物(VIII)及其非對(duì)映體(IX)的混合物； 4)經(jīng)溶劑將含有化合物(VIII)及其非對(duì)映體(IX)的混合物重結(jié)晶得到光學(xué)純的化合物(VIII)； 反應(yīng)式如下:
【文檔編號(hào)】C07D277/14GK103965089SQ201410158667
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月18日
【發(fā)明者】張席妮 申請(qǐng)人:上海方楠生物科技有限公司