一種鹽酸決奈達(dá)隆代謝雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及鹽酸決奈達(dá)隆一個(gè)代謝雜質(zhì)的制備方法：用對羥基苯甲酸甲酯與1,3-二溴丙烷為起始物料，經(jīng)過對接，?；确磻?yīng)制備得到N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基)丙氧基]苯甲?；鶀-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
【專利說明】一種鹽酸決奈達(dá)隆代謝雜質(zhì)的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及治療心律失常藥物鹽酸決奈達(dá)隆的代謝雜質(zhì) 去丁基決奈達(dá)隆合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 決奈達(dá)隆（dronedarone)是法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的抗心律失常 藥，2009年7月經(jīng)FDA批準(zhǔn)首次在美國上市，用于治療心律失常。去丁基決奈達(dá)隆 (Debutyldronedarone)是決奈達(dá)隆在人體內(nèi)代謝后的一個(gè)主要代謝產(chǎn)物，同時(shí)還是決奈達(dá) 隆在制備過程中產(chǎn)生的一個(gè)主要有關(guān)物質(zhì)，在商品決奈達(dá)隆公開評估報(bào)告中去丁基決奈達(dá) 隆是唯一一個(gè)被指明的雜質(zhì)，這就在研究藥物決奈達(dá)隆中，它的合成有非常重要意義。 世界專利W02011/070380報(bào)道了步驟三中的化合物2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧 基）-苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃的合成，它用二氯甲烷為溶劑，三氯化鐵為催化劑 合成目標(biāo)化合物，得到的是純度約93%的顏色很深的油狀物。本發(fā)明用四氯化錫為催化劑， 低溫反應(yīng)可 以得到固體結(jié)晶。
[0003] 《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》決奈達(dá)隆有關(guān)物質(zhì)的合成報(bào)道了去丁基決奈達(dá)隆的合成，它 用了 2-正丁基-3-[4- (3-碘-丙氧基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃與正丁胺在 乙腈反應(yīng)15小時(shí)，柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率59%。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，我公司探索并開發(fā)出了一條去丁基決奈達(dá)隆合成方法。本發(fā)明用 2-正丁基-3- [4- (3-溴-丙氧基）-苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃與正丁胺在碘化鈉 存在下在二氧六環(huán)中反應(yīng)合成去丁基決奈達(dá)隆，收率80%。
[0005] 本發(fā)明的出發(fā)點(diǎn)是節(jié)約成本，操作簡單，后處理簡單，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，副產(chǎn)物 少，可以得到純度很高的目標(biāo)化合物，具體路線見下式：

【權(quán)利要求】
1. 一種制備鹽酸決奈達(dá)隆代謝雜質(zhì)的合成方法，其特征在于使用對羥基苯甲酸甲酯與 1，3-二溴丙烷等為起始物料，經(jīng)過對接、?；?、對接、對接等四步反應(yīng)制備得到鹽酸決奈達(dá) 隆代謝雜質(zhì)，該雜質(zhì)的化學(xué)名稱為N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基）丙氧基]苯甲酰 基M-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備鹽酸決奈達(dá)隆代謝雜質(zhì)的四步反應(yīng)為：步驟一：以對 羥基苯甲酸甲酯為原料，在一定的條件下制備得到4-(3-溴-丙氧基）-苯甲酸；步驟二 ： 以4- (3-溴-丙氧基）-苯甲酸為原料，用氯化亞砜或草酰氯反應(yīng)制備得到4- (3-溴-丙氧 基）_苯甲酰氯；步驟三：以2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃為原料，在惰性溶劑中，在催 化劑下與4- (3-溴-丙氧基）-苯甲酰氯反應(yīng)得到2-正丁基-3-[4- (3-溴-丙氧基）-苯 甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃；步驟四：在催化劑作用下將2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙 氧基）-苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃與正丁胺對接，在一定溶劑和溫度下反應(yīng)制備 N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基）丙氧基]苯甲?；鶀-1_苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1、2的方法，步驟一中的一定條件指的是反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氧 六環(huán)、乙腈、丙酮或丁酮；4-(3-溴-丙氧基）-苯甲酸甲酯的水解試劑為濃鹽酸、30%-50%硫 酸水溶液，反應(yīng)溫度為l〇〇°C _130°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2的方法，步驟二中?；噭橛寐然瘉嗧俊⒉蒗Ｂ?；反應(yīng)溫度 20°C -78°C，反應(yīng)時(shí)間2-8小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、2的方法，步驟三中的惰性溶劑指的是二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯； 催化劑包括三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化錫；反應(yīng)溫度-l〇°C -60°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1、2的方法，步驟四中的反應(yīng)溶劑包括四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)；催 化劑包括碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨；反應(yīng)溫度40°C -KKTC。
【文檔編號】C07D307/80GK104151276SQ201410297933
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年6月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月30日
【發(fā)明者】張建川, 王進(jìn)敏, 趙國磊, 馬蘇峰 申請人:北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司