一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，所述方法主要利用兼具磁性和催化性能的雙功能催化劑磁性納米固體超強(qiáng)酸催化非諾貝特酸與異丙醇的酯化反應(yīng)；利用磁分離技術(shù)可實(shí)現(xiàn)催化劑與反應(yīng)產(chǎn)物的分離與回收，高產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。該方法具有操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物易分離、產(chǎn)品收率高、催化劑無(wú)腐蝕、無(wú)污染、可回收再利用，環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，在工業(yè)化生產(chǎn)中具有十分重要的意義。
【專利說明】一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成和化學(xué)醫(yī)藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種降血脂藥物非諾貝特的 制備方法，特別是一種在磁性納米固體超強(qiáng)酸作用下制備非諾貝特的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年）最常見、最嚴(yán)重的疾病之一。血脂異 常尤其是高血脂癥是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。隨著 人口老齡化逐年上升和人們飲食中脂肪攝入的增多與運(yùn)動(dòng)量的減少，高血脂癥及其并發(fā)癥 的發(fā)病率越來越高，呈現(xiàn)出低齡化的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康和生活質(zhì)量。
[0003] 調(diào)脂藥可降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率，對(duì)心腦血管疾病的防治產(chǎn)生積極的作 用和深遠(yuǎn)的影響。因此，研究和發(fā)展療效顯著、安全可靠的降血脂藥物，一直是醫(yī)學(xué)界一個(gè) 長(zhǎng)期而又頗為熱門的研究課題。
[0004] 判斷血脂異常癥，臨床上常檢測(cè)血總膽固醇（TC)、甘油三酯（TG)和高密度脂蛋白 膽固醇（HDL-C)水平，通常分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和混合型血癥異常癥3種。 目前臨床應(yīng)用和處在研發(fā)階段的降脂藥物按其降脂機(jī)理和化學(xué)結(jié)構(gòu)又可分為他汀類，煙酸 類，貝特類，膽酸螯合劑類，多烯類以及新型降脂藥和各種復(fù)方制劑。其治療方法是降低血 TC、TG和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)水平，提高血HDL-C水平。
[0005] 非諾貝特（Fenofibrate)屬于第3代苯氧芳酸類調(diào)脂藥，具有顯著降低高脂血癥患 者血漿三酰甘油（TG)、降低血漿總膽固醇（TC)及升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL. C)等調(diào) 脂作用。研究表明，非諾貝特還具有抗凝血、促進(jìn)纖溶、抗感染、抗氧化及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能 等抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及預(yù)防急性心肌及腦組織缺血損傷、改善胰島素抵抗、治療糖尿病 及其并發(fā)癥和心、腦血管疾病等調(diào)脂以外的作用。
[0006] 如式II所示的2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲?；┍窖趸鵠丙酸異丙酯（非諾貝特） 的合成方法研究一直都非常活躍，國(guó)內(nèi)外已有許多文獻(xiàn)和專利報(bào)道。其中最主要的合成方 法有兩種：一種是先獲得如式I所示2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基）苯氧基]丙酸(非諾貝 特酸)，然后在氯化劑亞硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、三氯化磷、或磷酰氯作用下與異丙 醇反應(yīng)制得。另一種是先獲得如式I所示2-甲基-2- [4- (4-氯苯甲酰基）苯氧基]丙酸(非 諾貝特酸)，然后在濃硫酸作用下與異丙醇反應(yīng)制得。如瓦萊里.當(dāng)布蘭等（CN101730675 A) 報(bào)道了通過氯化劑作用于式I所示2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲?；┍窖趸鵠丙酸(非諾貝 特酸)，原位反應(yīng)制備非諾貝特酸氯化物，隨后不用分離非諾貝特酸氯化物，與異丙醇進(jìn)行 反應(yīng)來制備式II所示的2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲?；┍窖趸鵠丙酸異丙酯（非諾貝特）。 又如 Anthony W. Czarnik 等人（Reno, NVAnthony W. Czarnik, Reno, NV US 20080306151A1 ; Andre Mieville FR2342723等）報(bào)道了在濃硫酸作用下，2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基） 苯氧基]丙酸(非諾酸)與異丙醇反應(yīng)制備式II所示的2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲?；┍?氧基]丙酸異丙酯（非諾貝特）。
[0007] 上述報(bào)道的合成方法中大部分是以空氣中強(qiáng)烈水解、腐蝕性極強(qiáng)的氯化劑或強(qiáng)腐 蝕性的濃硫酸參與催化酯化過程的，尤其是以氯化劑亞硫酰氯使用得最為廣泛。在反應(yīng)過 程中，氯化劑兼具氯化與脫水雙重作用，易產(chǎn)生大量酸性氣體及廢酸，不可以恢復(fù)使用。另 外上述合成方法還存在副產(chǎn)物多，收率低、后處理復(fù)雜等不足。總之，上述方法存在著反應(yīng) 條件苛刻(如無(wú)水等條件)，設(shè)備易腐蝕、處理過程繁瑣、成本高、環(huán)境污染嚴(yán)重等缺點(diǎn)，不利 于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0008] 磁性納米固體超強(qiáng)酸為酸性催化劑不僅具有表面積大、表面活性高、選擇性高、副 反應(yīng)少、無(wú)設(shè)備腐蝕等優(yōu)點(diǎn)，而且具有良好的順磁性，可采用外加磁場(chǎng)將其與反應(yīng)體系分離 回收，并能重復(fù)使用，是一種易與產(chǎn)物分離，且反應(yīng)界面大、傳質(zhì)阻力小的新型高效固體超 強(qiáng)酸催化劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，對(duì)降血脂藥物非諾貝特合成工藝進(jìn)行了更 加深入的研究，并為其提供一種操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物易分離、產(chǎn)品收率高、催化劑無(wú)腐蝕、無(wú)污 染、可回收再利用，環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低的合成新方法。
[0010] 本發(fā)明的目的在于公開了兼具磁性和催化性能的雙功能催化劑磁性納米固體超 強(qiáng)酸催化非諾貝特的制備新方法。
[0011] 在本發(fā)明合成路線中，以非諾貝特酸I為原料，在異丙醇和磁性納米固體超強(qiáng)酸 催化劑存在的條件下，經(jīng)酯化反應(yīng)得到非諾貝特II，合成路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，其特征在于該方法是以非諾貝特酸I為原 料，在異丙醇和磁性納米固體超強(qiáng)酸催化劑存在的條件下，經(jīng)酯化反應(yīng)得到非諾貝特II，合 成路錢加下，
2. 如權(quán)利要求1所述的一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，其特征在于該方法具體 是將非諾貝特酸I中加入到過量的異丙醇中，然后加入磁性納米固體超強(qiáng)酸催化劑，在一 定溫度下進(jìn)行酯化反應(yīng)，直至反應(yīng)物非諾貝特酸全部消耗完，最終得到非諾貝特II。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，其特征在于所述的 異丙醇與非諾貝特酸I的質(zhì)量比為1. 2?2.O:1。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，其特征在于所述的 磁性納米固體超強(qiáng)酸催化劑為S0427Fe304-Ti0 2、S0427Fe304-Zr0 2、S0427Fe304-Al 203-Zr02、 SO42 /Fe3O4-ZnO-ZrO2^SO4 2 /ZrO2-TiO2-Fe3O4^SO 42 /Co0 5Fe2 504-Zr02> SO42 /ZrO2- Ni0 5 Fe2 5 O4 或SO42 /Fe304_Al203 _Zr02_Nd203。
5. 如權(quán)利要求I或2所述的一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，其特征在于磁 性納米固體超強(qiáng)酸催化劑為S0427C〇q.5Fe2.504-Zr02、SO4VZrO2-Nia5Fe2.504 或S0427 Fe3O4_Al203_Zr02HMd2O3 〇
6. 如權(quán)利要求1或2所述的一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，其特征在于所述的 磁性納米固體超強(qiáng)酸催化劑用量為非諾貝特酸I質(zhì)量的1. 5?5 %。
7. 如權(quán)利要求1或2所述的一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，其特征在于所述的 酯化反應(yīng)溫度為80?85°C。
8. 如權(quán)利要求1或2所述的一種降血脂藥物非諾貝特的制備方法，其特征在于所述的 非諾貝特酸I可采用如下反應(yīng)式所示制備得到：
【文檔編號(hào)】C07C69/712GK104311422SQ201410568999
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月23日
【發(fā)明者】周國(guó)斌, 管月清 申請(qǐng)人:臺(tái)州學(xué)院, 臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院