替格瑞洛中間體(1r,2s)-2-(2,3-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了替格瑞洛中間體(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領域】，它是以丁二酸酐經(jīng)醇解得丁二酸單甲酯，丁二酸單甲酯酰氯化反應得化合物丁二酸單甲酯酰氯與鄰二氟苯經(jīng)傅克反應得化合物4-酮-4-（3,4-二氟苯基）丁酸甲酯（Ⅳ），化合物IV再經(jīng)不對稱還原反應、環(huán)合反應、Hoffman降解得產(chǎn)物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)環(huán)丙胺。該合成方法所采用的起始原料成本低，易得、反應條件溫和、操作安全簡便、對環(huán)境污染小，且采用該方法制備替格瑞洛關(guān)鍵中間體后處理簡單方便，有利于大規(guī)模化生產(chǎn)。
【專利說明】替格瑞洛中間體（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制 備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領域】，特別涉及一種 替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor，亦稱替卡雷格）是由阿斯利康公開研發(fā)的一種新型的、 具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗 齊U，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥 于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局（EMEA)和美國食品藥品管理局（FDA)的審 批在歐盟及美國上市，商品名為Brilinta。其進口制劑替格瑞洛片已獲中國食品藥品監(jiān)督 管理總局（CFDA)批準在我國上市，中文商品名為倍林達。
[0003] 由于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學分類的藥物，因此中文用名 "替卡格雷"更換為"替格瑞洛"。替格瑞洛的化學名為：（1S，2S，3R，5S)-3-[7-[lR，2S)-2-(3 ，4-二氟苯基）環(huán)丙胺基]-5-(丙巰基）-3!1-[1，2,3]三唑[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羥 基乙氧基）環(huán)戊燒 -1，2-二醇。
[0004] (IR, 2S) -2- (3, 4-二氟苯基）環(huán)丙胺（化合物VDI)是替格瑞洛制備過程中的關(guān)鍵 中間體，現(xiàn)有技術(shù)關(guān)于該化合物的合成有以下記載：
[0005]I.W02008018822A1報道了該化合物的合成，該路線以鄰二氟苯和氯乙酰 氯為原料，經(jīng)傅克反應、不對稱還原反應、環(huán)合反應、水解反應，HofTman降解得到 (IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺，合成路線為：
【權(quán)利要求】
1. 替格瑞洛中間體（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺（W)的制備方法，其特征在 于，該方法包括如下步驟：丁二酸酐（I )通過醇解反應得到化合物丁二酸單甲酯（II ); 所述化合物（II )通過酰氯化反應后得化合物丁二酸單甲酯酰氯（III);所述化合物（III) 與鄰二氟苯經(jīng)傅克反應得化合物4-酮-4-(3, 4-二氟苯基）丁酸甲酯（IV );所述化合物 (IV)在還原劑硼酸二甲硫醚的作用下生成化合物（IS)-4-羥基-4-(3, 4-二氟苯基）丁酸 甲酯（V );所述化合物（V )與三丁基磷、偶氮二羧酸二異丙酯發(fā)生環(huán)合反應生成化合物 (11?，2幻-2-(2,3-二氟苯基）環(huán)丙甲酸甲酯（/1);所述化合物（/1)與氨水反應合成化合 物（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙甲酰胺（VII);所述化合物（VII)經(jīng)Hoffman降解反 應得替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺（VDI); 合成路線如下：
2. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制備方 法，其特征在于，所述醇解反應中的醇為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇中的任意一種。
3. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制備方 法，其特征在于，所述丁二酸酐（I )與鄰二氟苯的投料摩爾比為1:0. 31?0.95。
4. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制備方 法，其特征在于，所述酰氯化反應的溶劑為二氯甲烷，氯酰劑為二氯亞砜，且化合物丁二酸 單甲酯（II )與二氯亞砜的投料摩爾比1:1. 1。
5. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛中間體（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制備方 法，其特征在于，所述傅克反應的催化劑為三氯化鋁，且鄰二氟苯與三氯化鋁的投料摩爾比 為 1:1. 1。
6. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制備方 法，其特征在于，所述醇解反應的溫度為64?119°C，反應時間為3?4h。
7. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制備方 法，其特征在于，所述酰氯化反應的溫度為38?42°C，反應時間為5?7h。
8. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙胺的制備方 法，其特征在于，所述傅克反應的溫度為22?28°C，反應時間為18?22h。
【文檔編號】C07C211/40GK104326922SQ201410609709
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年11月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月3日
【發(fā)明者】魏農(nóng)農(nóng), 陳茂平, 楊應朗, 熊武 申請人:成都百裕科技制藥有限公司