一種氯倍他索的制備方法及丙酸氯倍他索的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氯倍他索的制備方法及丙酸氯倍他索的制備方法，以化合物I，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮為起始原料，經(jīng)甲基化反應(yīng)，氰基取代反應(yīng)，硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，溴代環(huán)氧反應(yīng)和上氟反應(yīng)制得化合物VII即氯倍他索?；衔颲II經(jīng)丙酯化反應(yīng)制得化合物VIII即丙酸氯倍他索。本發(fā)明使用比較基礎(chǔ)的起始原料，價(jià)格便宜，各步反應(yīng)相對容易實(shí)現(xiàn)，收率較高；簡化了多步保護(hù)和脫保護(hù)的操作，且在上側(cè)鏈的同時(shí)就一步到位直接上了21位氯，直接減掉了現(xiàn)行工藝為上21位氯進(jìn)行的多步反應(yīng)，大大縮短了合成路線，提高了總收率和質(zhì)量，大大降低了生產(chǎn)成本。
【專利說明】一種氯倍他索的制備方法及丙酸氯倍他索的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物的化學(xué)合成方法，具體涉及一種氯倍他索的制備方法及丙酸 氯倍他索的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 丙酸氯倍他索，又名氯倍氟美松丙醋酸，特美膚，英文名Clobetasol Propionate， 化學(xué)名：21-氯-9-氟-11 0 -羥基-17-丙酸酯-16 0 -甲基孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮， 其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種氯倍他索的制備方法，其特征在于，以化合物I即1，4, 9(11)-三烯雄 甾-3, 17-二酮為起始原料，化合物I的化學(xué)式為： 包括以下步驟：
a) 甲基化反應(yīng)：將化合物I加入甲基化溶劑中，用第一有機(jī)堿和草酸二乙酯對16位α 氫進(jìn)行保護(hù)，再用甲基化試劑對16位β氫進(jìn)行甲基取代，最后對保護(hù)水解得化合物II，化 合物II的化學(xué)式為：
b) 氰基取代反應(yīng)：將化合物II加入氰化溶劑中，在第一催化劑作用下與氰化試劑反 應(yīng)，得化合物III，化合物III的化學(xué)式為：
c) 硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將化合物III加入保護(hù)溶劑中，在第二有機(jī)堿存在下與硅烷氧 基試劑反應(yīng)，得化合物IV，化合物IV的化學(xué)式為：
d) 分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將化合物IV加入取代溶劑中，與氨基堿金屬試劑反應(yīng)，得化 合物V，化合物V的化學(xué)式為：
e) 溴代環(huán)氧反應(yīng)：將化合物V加入環(huán)氧溶劑中，在第二催化劑作用下，與溴化劑和無機(jī) 堿反應(yīng)，得化合物VI，化合物VI的化學(xué)式為：
f) 上氟反應(yīng)：將化合物VI加入氫氟酸溶液中進(jìn)行上氟，反應(yīng)得化合物VII，即氯倍他 索，化合物VII的化學(xué)式為：
u
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯倍他索的制備方法，其特征在于，所述甲基化溶劑為THF、 二氯甲烷、氯仿、丙酮和二氧六環(huán)中的一種或多種；所述第一有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉和叔 丁醇鉀中的一種或多種；所述甲基化試劑為碘甲烷、溴甲烷和硫酸二甲酯中的一種或多種； 所述甲基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為〇?70°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯倍他索的制備方法，其特征在于，所述氰化溶劑為甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮和水中的一種或多種；所述氰化試劑為丙酮氰醇、氰化鉀、氰化 鈉中的一種或多種；當(dāng)氰化試劑為丙酮氰醇時(shí)，所述第一催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀中的一種或多種；當(dāng)氰化試劑為氰化鉀和/或氰化鈉時(shí)，所述 第一催化劑為冰醋酸、鹽酸、磷酸中的一種或多種；所述氰基取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為〇? 50。。。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯倍他索的制備方法，其特征在于，所述保護(hù)溶劑為二氯甲 烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低級芳香烴和丙酮中的一種或多種；所述第二有機(jī)堿為4-二 甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一種或多種；所述硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基氯硅 烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一種或多種；所述硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)的 反應(yīng)溫度為〇?60°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯倍他索的制備方法，其特征在于，所述取代溶劑為四氫呋 喃、二甲基四氫呋喃、環(huán)己烷、乙醚、苯、低級芳香烴中的一種或多種；所述氨基堿金屬試劑 為二異丙基胺基鋰；所述分子內(nèi)親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10?50°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯倍他索的制備方法，其特征在于，所述環(huán)氧溶劑為丙酮、二 甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或多種；所述第二催化劑為有機(jī)強(qiáng)酸、無機(jī)強(qiáng)酸 中的一種或多種；所述溴化劑為N-溴代丁二酰亞胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海 因、溴化酮、溴化鈉、溴化鉀中的一種或多種；所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀中的一種或多種；所述環(huán)氧反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10?60°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯倍他索的制備方法，其特征在于，所述氫氟酸溶液為氫氟 酸二甲基甲酰胺溶液、氫氟酸水溶液中的一種或兩種；所述上氟反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-40? 60。。。
8. -種丙酸氯倍他索的制備方法，其特征在于，包括權(quán)利要求1至7任一所述的氯倍他 索的制備方法的全部步驟，在步驟f后還包括步驟g丙酯化反應(yīng)：將化合物VII加入丙酯化 溶劑中，在第三催化劑作用下用丙酯化劑對17位 α羥基進(jìn)行丙酯化反應(yīng)得化合物VIII，即 丙酸氯倍他索，化合物VIII的化學(xué)式為：
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的丙酸氯倍他索的制備方法，其特征在于，所述丙酯化溶劑為 低級氯代烷中的一種或多種；所述丙酯化劑為丙酸酐或丙酰氯；當(dāng)丙酯化劑為丙酸酐時(shí)， 所述第三催化劑為有機(jī)強(qiáng)酸、無機(jī)強(qiáng)酸中的一種或多種；當(dāng)丙酯化劑為丙酰氯時(shí)，所述第三 催化劑為有機(jī)堿中的一種或多種；所述酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為〇?80°C。
【文檔編號】C07J7/00GK104387433SQ201410718532
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年12月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月1日
【發(fā)明者】楊坤, 應(yīng)正平, 蔣青鋒, 何輝賢 申請人:江西贛亮醫(yī)藥原料有限公司