專(zhuān)利名稱(chēng)：6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及文中將進(jìn)一步定義的下式的化合物
這些化合物可用作心血管藥劑，它們具有陽(yáng)性離子移變活性，且特別用作強(qiáng)心劑以增進(jìn)心臟的射出作用，尤其是調(diào)節(jié)急性或慢性心臟故障。這些化合物也可用作抗心律不齊藥劑以治療或預(yù)防心臟心律不齊。
英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)GB2186573和德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE3703633中涉及了具有強(qiáng)心劑活性和抗心律不齊活性的嘌呤衍生物。結(jié)構(gòu)式如下
其中R是任意取代的二苯基烷基基團(tuán)，上式中的側(cè)鏈連接到環(huán)氮原子上。
美國(guó)專(zhuān)利4,460,586涉及了下式的3-氨基丙氧基芳基衍生物
這些化合物可用作強(qiáng)心劑，抗心律不齊藥劑及α-和β-腎上腺受體阻斷劑，該美國(guó)專(zhuān)利是已公布的要求了多種4-取代的吲哚衍生物的系列專(zhuān)利之一。
本發(fā)明描述了具有下列通式的6-取代嘌呤基哌嗪衍生物
其中X是S，O，NH和NR1，其中R1是C1-4低級(jí)烷基。
M是CH2，CHOH，CHOCOR2和CHOR2，其中R2是直鏈或支鏈的C1-8低級(jí)烷基，苯基和取代苯基，其中苯環(huán)上的取代基是C1-4低級(jí)烷基，CF3，鹵素(例如氟，氯，溴和碘)，C1-C4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，NO2和CN；Y是氮，N(CH2)n，其中n是0-4的整數(shù)，或者Y是具有雙鍵(C＝)的碳原子，該雙鍵又連接著與Ar1，Ar2和Ar3相連的碳原子；Ar1，Ar2和Ar3分別選自H，C1-4低級(jí)烷基，苯基，取代苯基，其中的取代基是C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和全鹵素(例如氟，氯，溴和碘)，NO2，CN；它們還可選自萘基，吡啶基和噻吩基；Z是H，CN，C1-4低級(jí)烷基，鹵素(例如氟，氯，溴和碘)，OH，CO2R3，其中R3是H或C1-4低級(jí)烷基，苯基和取代苯基，其中的取代基是C1-4低級(jí)烷基，NO2，鹵素(例如氯，溴，碘或氟)CN和CF3；R是H，C1-4低級(jí)烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基，芐基，C2-6低級(jí)鏈烯基，C2-6低級(jí)炔基，四氫吡喃基和四氫呋喃基；Q是鹵素(例如氟，溴，氯和碘)，氨基，C1-4低級(jí)烷基和OH。
而且本發(fā)明還包括6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光異構(gòu)體。
在上述通式中，Ar1，Ar2和Ar3中至少有一個(gè)是芳香基團(tuán)，并且當(dāng)Y橇鈾 C＝)的碳原子時(shí)，只有Ar1和Ar2連接到該碳原子上。
上述通式的化合物可用作心血管藥劑，特別是強(qiáng)心劑，也可用作抗心律不齊的藥劑。
本發(fā)明一般涉及了顯示陽(yáng)性離子移變活性的6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物。
本發(fā)明的其中X是硫的化合物可以按照方案1概述的方法制備。
方案1
在這種情況下，可在一惰性溶劑中，如在二甲基甲酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)中，用一種堿例如胺類(lèi)(如三乙胺)，金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，金屬氫化物(如氫化鈉)處理適當(dāng)取代的6一巰基嘌呤衍生物1，如此形成的陰離子與適當(dāng)取代的烷基化試劑如氯化物2或環(huán)氧化物3進(jìn)行反應(yīng)，使反應(yīng)物在大約0°-100℃的溫度下反應(yīng)大約2-200小時(shí)以生成本發(fā)明的化合物4。被用作烷基化試劑的氯化物2和環(huán)氧化物3或者是市售的，或者可以通過(guò)在化學(xué)文獻(xiàn)中記載的及對(duì)熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員可得到的方法來(lái)制備。
另一選擇是，本發(fā)明的其中X是硫(S)，NH，NR1或氧(O)的化合物可以通過(guò)方案2中概述的方法制備。例如在一適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如苯，甲苯，DMF，DMSO或THF中，將一適當(dāng)取代的在六員環(huán)的6-位上帶有適當(dāng)離去基團(tuán)(L)的嘌呤5與一適當(dāng)取代的其中X是氧的醇6，或其中X是NH，NR1的胺，或其中X是硫的硫醇進(jìn)行反應(yīng)，作為離去基團(tuán)(L)，可以使用氯，溴或甲苯磺?；?，原料嘌呤在N-9位上可以被取代，也可以不被取代。該反應(yīng)可以在有堿和/或催化劑的存在下進(jìn)行?？杀皇褂玫倪m當(dāng)堿包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物和氫化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，和氫化鈉或氫化鉀，以及金屬鈉或鉀。該反應(yīng)也可以在有相轉(zhuǎn)移催化劑或冠醚催化劑如18-冠-6的存在下進(jìn)行。當(dāng)N-9位上的基團(tuán)是保護(hù)基時(shí)，它可以通過(guò)酸(R是四氫吡喃基或四氫呋喃基的情況下)或氫解(R是芐基的情況下)除去。
方案2
本發(fā)明化合物也可以按照方案3概述的方法制備，例如在一適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如THF或二氯甲烷中，使一適當(dāng)取代的醇8與酰氯例如乙酰氯或丙酰氯或與相應(yīng)的酸酐在堿例如三乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成酯衍生物9(R4是COR2，其中R2定義如上)。如果使用烷基碘化物例如碘甲烷作為烷基化試劑，則反應(yīng)通常是在有強(qiáng)堿例如氫氧化鈉或氫化鈉的存在下進(jìn)行以生成醚衍生物10(R4＝R2，其中R2定義如上)。例如在R是四氫呋喃基的情況下，該保護(hù)基團(tuán)可以用適度的酸例如稀釋的鹽酸通過(guò)水解除去。
方案3
本發(fā)明的其中X是硫的化合物也可以按照方案4概述的方法制備。在一適當(dāng)溶劑中，例如乙醇，乙腈，DMF或DMSO中，用表氯醇或甲苯磺酸縮水甘油酯(以它的外消旋體或其旋光體〔(2R)-(-)或(2S)-(+)形式)處理適當(dāng)取代的6-巰基嘌呤衍生物1。該反應(yīng)在大約0-50℃的溫度下進(jìn)行約幾小時(shí)到10天以生成氯化物衍生物11，該反應(yīng)也可任意地在有堿例如碳酸氫鈉的存在下進(jìn)行。用適當(dāng)取代的二苯甲基哌嗪12在沒(méi)有或有溶劑的存在下，在大約15-50℃溫度下對(duì)氯化物衍生物11處理大約幾小時(shí)到幾星期，得到嘌呤基哌嗪衍生物13，是外消旋體或旋光體形式，在該反應(yīng)中可以使用的適當(dāng)溶劑包括甲醇，乙醇，DMF和DMSO。
二苯甲基哌嗪化合物12是市售的，或者它們能夠根據(jù)熟悉現(xiàn)有技術(shù)的人員熟知的文獻(xiàn)中的方法來(lái)制備。不對(duì)稱(chēng)的三芳基化合物可以下述步驟制備即一個(gè)芳香族羧酸衍生物例如2-萘甲酸乙酯與一個(gè)有機(jī)金屬化試劑例如2-吡啶基鋰在控制的條件下反應(yīng)得到2-萘基-2-吡啶基酮，然后這個(gè)化合物再與一個(gè)有機(jī)金屬化試劑例如2-噻吩基鋰反應(yīng)得到1-(2-萘基)-1-(2-吡啶基)-1-(2-噻吩基)甲醇。這個(gè)醇可以再按照相似于方法12中描述的方法與鹵化劑例如亞硫酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的氯代甲烷衍生物。用類(lèi)似于方法12中描述的類(lèi)似方法與哌嗪反應(yīng)，可得到需要的哌嗪衍生物。在這個(gè)方法中通過(guò)改變芳香族羧酸衍生物和選擇有機(jī)金屬化試劑，可以制備種種三或二-不對(duì)稱(chēng)二苯甲基哌嗪衍生物。
含有本發(fā)明化合物作為活性成分的與藥物載體形成均勻混合物的藥物組合物可以根據(jù)常規(guī)的藥物配制技術(shù)制備。載體可采用多種形式，這取決于用藥所需的制劑形式，例如靜脈注射，口服或非腸道用藥。
方案4
組合物也可以用煙霧劑形式用藥，在口服用藥形式的組合物制備中，可以使用任意的常用藥物介質(zhì)。例如口服液體制劑(例如懸浮液，酏劑和溶液)可以使用水，二醇類(lèi)，油類(lèi)，醇類(lèi)，調(diào)味劑，防腐劑，著色劑等等?？诜腆w制劑(例如粉劑，膠囊劑和片劑)可以使用淀粉，糖，稀釋劑，成粒劑，閏滑劑，粘合劑，崩解劑等等載體。由于片劑和膠囊劑容易服用，因此它們是最有利的口服劑量單位形式。在這種情況下，顯然要使用固體藥物載體。如果需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑制成糖衣或腸衣。對(duì)于非腸道用藥，載體通常將是無(wú)菌水，雖然為了增加溶解性和防腐目的也可以包括其他成分。也可以制備成注射懸浮液，在這種情況下，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體，懸浮劑等等。一般藥物組合物的一個(gè)劑量單位例如片劑，膠囊，粉劑，注射劑，一茶匙等，將含有大約0.01至50mg/kg的活性成分，最好是大約0.1至10mg/kg活性成分。
下面的實(shí)施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明，并且它們只是用來(lái)說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明。實(shí)施例中的一些化合物是以水合物形式得到的。在低于該化合物的熔點(diǎn)溫度以下進(jìn)行干燥可以從水合物中除去水。
實(shí)施例16-〔 1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤半水合物向DMF(7ml)中分批加入6-巰堰 51mmol，0.85g)，并將該溶液在室溫下，N2氣氛中攪拌5分鐘。滴加Et3N(5mmol，0.69ml)，5分鐘后，在室溫下N2氣氛中于5分鐘內(nèi)滴加1-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(5mmol，1.9g)的DMF(5ml)溶液，22小時(shí)后，將該溶液通過(guò)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)(1.0mmHg，50℃，攪拌)。粗產(chǎn)品(2.34g)進(jìn)行硅膠快速色譜提純，用10％MeOHCH2Cl2洗脫，得到純產(chǎn)品0.630g(25.4％)mp115-116℃(分解)。DCI/MS(M+1)497400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.6(s，1H)，8.25(s，1H)，7.35(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，4.15(m，1H)，3.45和3.6(m，2H)，2.65(m，2H)，2.6(m，4H)，2.4(m，4H)。元素分析C25H26F2N6OS·1/2H2O計(jì)算值C，59.40；H，5.38；N，16.62測(cè)定值C，58.88；H，5.34；N，16.56實(shí)施例2(2S)-(+)-6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤在0℃下，向NaH(0.56g，11.6mmol，50％的液體石臘懸浮液，液體石臘子先用戊烷洗滌)的DMF(12ml)溶液中，用10分鐘分批加入6-巰基嘌呤(1.97g，11.6mmol)。再于0℃下，于5分鐘內(nèi)滴加(2S)-(-)-(1，2-環(huán)氧丙烷)-4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(4.0g11.6mmol)的DMF(10ml)溶液，5分鐘后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?2小時(shí)。真空除去DMF(1mmHg，55℃)，將殘留物溶于CH2Cl2(100ml)中。該溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾并濃縮，殘留物通過(guò)硅膠快速色譜提純，用10％MeOHCH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物是-白色固體，1.37g(23％)，mp118-120℃(分解)；DCI/MS(M+1)497 400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)；8.2(s，1H)；7.35(m，4H)；6.98(m，4H)，4.2(s，1H)，4.18(m，1H)，3.65-3.45(m，2H)，2.7-2.4(m，10H)；〔δ〕D22+7.3°(5％，EtOH中)元素分析C25H26F2N6OS計(jì)算值C，60.46；H，5.28；N，16.92測(cè)定值C，60.12；H，5.43；N，16.94實(shí)施例3(2R)-(-)-6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤用相似于實(shí)施例2的方法，當(dāng)使用(2R)-(+)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(2.18g，6.33mmol)時(shí)，即得到標(biāo)題化合物，是-白色結(jié)晶固體，0.61g(20％)；mp118-120℃(分解)；DCI/MS(M+1)497；400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.20(s，1H)，4.15(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7-2.4(m，10H)，〔δ〕D22-7.3°(5％EtOH中)元素分析C25H26F2N8OS計(jì)算值C，60.46；H，5.28；N，16.92測(cè)定值C，60.31；H，5.71；N，16.53實(shí)施例46-〔2-羥基-3-(1-(二苯甲基)哌嗪-4-基)丙烷-1-基〕硫代嘌呤半水合物向DMF(6ml)中，加入片狀氫氧化鈉(200mg，5mmol)和6-巰基嘌呤-水合物(0.85g，5mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌，并在氮?dú)夥障录訜嶂?0℃維持30分鐘。將幾乎是清亮的溶液冷卻至室溫，并在5分鐘內(nèi)加入1-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-(二苯甲基)哌嗪(1.72g，5mmol)的DMF(10ml)溶液。在氮?dú)夥障聰嚢?2小時(shí)后，混合物經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗上的硅藻土過(guò)濾，漏斗用DMF(2×5ml)洗滌，在1.0mmHg，50℃下從濾液中蒸發(fā)掉溶劑，得到的殘留物再用10％甲醇/二氯甲烷研制。過(guò)濾除去未反應(yīng)的6-巰基嘌呤(0.5g)。該溶液用硅膠快速色譜提純，用10％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑。濃縮所需要的餾份得到產(chǎn)物，并用正-戊烷研制提純，得到標(biāo)題化合物(0.35g，15.0％)mp105-110℃(分解)DCI/MS(M+1)461；100MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(s，1H)，8.18(s，1H)，7.2-7.4(m，10H)，4.21(s，1H)，4.20(m，1H)，3.5(m，2H)，2.6( m，2H)，2.5-2.6(m，8H)元素分析C25H28N6OS·1/2H2O計(jì)算值C，63.94；H，6.22；N，17.90測(cè)定值C，64.04；H，6.51；N，17.86實(shí)施例56-〔1-〔1-(芐基)哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤單丙二酸酯·5/2水合物將6-巰基嘌呤(0.85g，5mmol)和Et3N(0.7ml5mmol)加入到DMF(7ml)中。10分鐘后，在氮?dú)夥障?，?分鐘內(nèi)滴加1-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-芐基哌嗪(1.27g，5mmol)的DMF(10ml)溶液。96小時(shí)后在真空下除去DMF，得到粗產(chǎn)品(1.99g)。經(jīng)硅膠快速色譜提純，用10％MeOHCH2Cl2洗脫，得到純堿(1.01g，52.6％)。在氮?dú)夥障拢蜻@個(gè)溶于MeOH(5ml)中的白色固體(700mg，1.82mmol)中，在5分鐘內(nèi)滴加丙二酸(0.96M，1.82mmol，1.9ml)5小時(shí)后，在真空下除去MeOH，生成的固體進(jìn)-步在真空40℃下干燥，得到純的標(biāo)題化合物(0.860g，92.76％，總產(chǎn)率48.8％)mp175℃(分解)DCI/MS(M+1)385；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.7(s，1H)，8.4(s，1H)，7.35(m，5H)，4.1(m，1H)，3.7(s，2H)，3.4-3.6(m，2H)，2.95(s，2H)，2.5-2.9(m，10H)元素分析C19H24N6OS·C3H4O4·5/2H2O計(jì)算值C，49.52；H，6.23；N，15.75測(cè)定值C，49.58；H，5.95；N，15.55實(shí)施例66-〔3-〔4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羥基丙-1-基硫代〕嘌呤倍半水合物將6-巰基嘌呤(0.850g，5mmol)和Et3N(0.7ml，5mmol)加到DMF(7ml)中。10分鐘后，于氮?dú)夥障拢?分鐘內(nèi)滴加1-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-胡椒基哌嗪(1.56g，5mmol)的DMF(10ml)溶液。96小時(shí)后，過(guò)濾除去NaCl沉淀，真空下除去DMF，以便得到粗產(chǎn)品(1.99g)。采用硅膠和10％MeOHCH2Cl2的快速色譜，得到純產(chǎn)品(1.01g，47.2％)，是一白色固體。mp138-140℃，DCI/MS(M+1)429，400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，6.85和6.75(m，3H)，6.0(s，2H)，3.95(m，1H)，3.70(m，2H)，3.35(s，1H)，3.30(m，2H)，2.3-2.6(m，8H).元素分析C20H24N6O3S·3/2H2O計(jì)算值C，52.74；H，5.97；N，18.45測(cè)定值C，52.98；H，5.56；N，18.40實(shí)施例76-〔1-〔1-(4-氯二苯甲基)〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤-水合物將6-巰基嘌呤(0.850g，5mmol)和Et3N(0.7ml，5mmol)加到DMF(7ml)中。10分鐘后，于室溫氮?dú)夥障?，?分鐘內(nèi)滴加1-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-(4-氯二苯甲基)哌嗪(1.9g，5mmol)的DMF(10ml)溶液。7天后，過(guò)濾得到的溶液，并于真空下除去DMF，得到粗產(chǎn)物(2.5g)。經(jīng)硅膠快速色譜提純，用10％的MeOHCH2Cl2洗脫，得到所需產(chǎn)品(1.0g，40.5％)，是一白色固體；mp117-120℃(分解)DCI/MS(M+1)495.400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.6(s，1H)，8.2(s，1H)，7.35(m，4H)，7.2(m，4H)，4.25(m，1H)，4.2(s，1H)，3.4-3.6(m，2H)，2.8(m，6H)，2.4(m，4H).元素分析C25H27ClN6OS·H2O計(jì)算值C，58.55；H，5.70；N，16.39測(cè)定值C，58.86；H，5.53；N，16.35
實(shí)施例86-〔1-〔1-(三苯甲基)哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤-水合物如上所述，使1-(1-氯-2-羥基-3-丙氧基)-4-(三苯甲基)哌嗪(2.3g，5.5mmol)與6-巰基嘌呤進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，是一灰白色固體；0.63g(21.3％)；mp158-161℃。DCI/MS(M+l)537.400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，7.45(m，4H)，7.25(m，4H)，4.15(m，1H)，4.15(m，1H)，3.59(dd，1H，J＝4.85Hz)，3.45(dd，1H，J＝7.27Hz)，2.8-2.4(m，10H).元素分析C31H32N6OS·H2O計(jì)算值C，67.12；H，6.18；N，15.15測(cè)定值C，67.29；H，5.91；N，14.96.
實(shí)施例96-〔1-〔1-(乙氧羰基)哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤如上所述，使1-(1-氯-2-羥基-3-丙氧基)-4-乙氧羰基哌嗪(1.24g，5.0mmol)與6-巰基嘌呤進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，是一清亮的油狀物，120mg(6.54％).DCI/MS(M+1)367.400MHz1H NMR(CDC13)δ8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，4.15(q，2H，J＝4.85Hz)，3.6(m，2H)，3.5(m，4H)，2.6(m，4H)，2.45(m，2H)，2.25(t，3H，J＝4.85Hz).元素分析C15H22N6O3S計(jì)算值C，49.17；H，6.05；N，22.93
測(cè)定值C，49.35；H，6.24；N，22.09.
實(shí)施例106-〔1-〔1-(3，4′〔雙(三氟甲基苯基)甲基〕)哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤如上所述，使1-(1-氯-2-羥基-3-丙氧基)-4-(雙(3，4′-三氟甲基苯基)甲基〕哌嗪(1.0g，2.1mmol)與6-巰基嘌呤進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，是一灰白色固體，160mg(12.8％)，mp108-110℃。DCI/MS(M+1)597.400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.3(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59-7.4(m，7H)，4.39(s，1H)，4.15(m，1H)，3.65(dd，1H，J＝4.86Hz)，3.5(dd，1H，J＝7.29Hz)，2.7-2.4(m，10H).
元素分析C27H26F6N6OS計(jì)算值C，54.37；H，4.39；N，13.99測(cè)定值C，54.42；H，4.21；N，14.09實(shí)施例116-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-乙酰氧基-3-丙基硫代〕嘌呤3/4水合物于室溫氮?dú)夥障?，?分鐘內(nèi)將乙酸酐(0.2ml，0.002mol)的Et3N(0.2ml，0.002mol)溶液滴加到6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤(1.0g，0.002mol)的CH2Cl2(7ml)溶液中。70小時(shí)后，加入CH2Cl2(50ml)，并用飽和NaHCO3(2×100ml)、H2O(1×100ml)和飽和鹽水(1×100ml)萃取該溶液，其有機(jī)層用Na2SO4干燥。干燥了的有機(jī)層除去溶劑，得到固體，該固體于40℃真空下干燥得到純產(chǎn)物(0.7g，64.8％)，mp105-109℃(分解)。DCI/MS(M+1)539.400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，5.3(m，1H)，4.2(s，1H)，3.4和4.0(m，2H)，2.65(m，2H)，2.6(m，4H)，2.4(m，4H)，2.0(s，3H).元素分析C27H28F2N6O2S·3/4H2O計(jì)算值C，58.74；H，5.38；N，15.22測(cè)定值C，58.69；H，5.37；N，15.02.
實(shí)施例126-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-(2，2，2-三甲基乙酰氧基)丙基硫代〕嘌呤在氮?dú)夥障拢瑢⑷谆宜狒?8mmol，1.62ml)的Et3N(1.15ml，8mmol)溶液滴加到6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤(4.04g，8mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。21小時(shí)后，再加入等當(dāng)量的乙酸酐。92小時(shí)后，將脫除溶劑的剩余物通過(guò)硅膠快速色譜分離(10％MeOHCH2Cl2)得到粗產(chǎn)物。將其溶于CH2Cl2(10ml)中，并加入飽和的NaHCO3(10ml)攪拌16小時(shí)。分離出CH2Cl2，然后用H2O(1X)和飽和的NaCl(1X)萃取，用Na2SO4干燥，在真空下除去CH2Cl2，得到純產(chǎn)物(0.88g，37.5％)，是一白色固體。mp102-104℃(分解)。DCI/MS(M+1)581.400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，6.95(m，4H)，7.35(m，4H)，5.4(m，1H)，4.2(s，1H)，3.5和4.0(m，2H)，2.65(m，2H)，2.4和2.6(m，8H)，1.15(s，9H).
元素分析C30H34F2N6O2S計(jì)算值C，62.05；H，5.90；N，14.47測(cè)定值C，61.85；H，5.98；N，14.04實(shí)施例136-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-3-丙基硫代〕嘌呤在0℃下，將三甲氧基芐基氯(0.92g，4mmol)的Et3N(0.4ml，4mmol)溶液和CH2Cl2(2ml)滴加到6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤(2g，4mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中。16小時(shí)后，過(guò)濾該溶液，濾液在真空下濃縮，借助硅膠快速色譜分離(10％MeOHCH2Cl2)，得到粗產(chǎn)物(2.23g)，將其溶于乙醚(50ml)和戊烷(10ml)中，所得沉淀以白色固體形式離析出來(lái)(0.83g，30.0％)；mp114-118℃(分解)。DCI/MS(M+1)691.400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，6.95-7.3(m，8H)，7.2(s，2H)，5.78(m，1H)，4.2(s，1H)，3.9(s，1H)，3.8(s，2H)，3.4(m，2H)，2.8(m，2H)，2.5-2.4(m，8H).
元素分析C35H36F2N6O5S計(jì)算值C，60.86；H，5.25；N，12.17測(cè)定值C，60.65；H，5.32；N，12.01.
實(shí)施例146-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-3-丙基硫代〕嘌呤將戊烷(10ml)加到氫化鈉(0.3g，6.3mmol，50％的液體石蠟懸浮液)中，并在氮?dú)夥障聰嚢柙摶旌衔铩］p輕倒出戊烷，加入無(wú)水DMF(12ml)，將該懸浮液冷至0℃。在15分鐘內(nèi)，將6-巰基嘌呤-水合物(0.93g，5.5mmol)分成小份加入。再過(guò)10分鐘，于0℃時(shí)，在5分鐘內(nèi)將1-(1-氯-3-丙基)-4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(2.0g，5.5mmol)的無(wú)水DMF(4ml)溶液加到該淺米色有輕微霧狀的混合物中。加完后，讓該混合物升溫至室溫，并在氮?dú)夥障聰嚢?天。在50℃真空(1mmHg)下蒸發(fā)DMF。剩余物于二氯甲烷中研制，并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。濾液用水(2×50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并于真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(2.79g)。經(jīng)硅膠快速色譜提純，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(1.18g，45％)，mp90-93℃。300MHz1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.14(s，1H)，7.31(m，4H)，6.95(m，4H)，4.17(s，1H)，3.38(m，2H)，2.35-2.6(m，10H)，2.02(m，2H).DCI/MS(M+1)481.元素分析C25H26F2N6S計(jì)算值C，62.61；H，5.25；N，17.53測(cè)定值C，62.38；H，5.46；N，17.62實(shí)施例156-〔1-〔4-〔雙(4′-氟苯基)亞甲基〕-1-哌啶基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤半水合物在氮?dú)夥障?，將分散于MeOH中的10％pd/C(4.0g)加到芐基-4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕-1-哌啶(8.0g，21mmol)的MeOH(140ml)溶液中。然后加入甲酸銨(6.3g，100mmol)。攪拌并回流該反應(yīng)混合物。在氮?dú)夥障聦⑺玫降娜芤河霉柙逋吝^(guò)濾。真空下蒸發(fā)得一油狀物，將其靜置過(guò)夜凝固，則得到脫芐基的哌啶衍生物(5.99g，100％)。
在0℃氮?dú)夥障?，將表氯?1.7ml，22mmol)的EtOH(20ml)溶液加到溶于EtOH(60ml)并含有NaHCO3(1.8g，21mmol)的上步得到的哌啶衍生物(6.0g，21mmol)中。30分鐘后，使反應(yīng)混合物升至室溫。24∈焙螅 真空下除去EtOH，得到粗產(chǎn)物(7.86g)，經(jīng)硅膠快速色譜提純，用10％MeOHCH2Cl2洗脫，得到純的氯丙基衍生物(4.0g，50％)。
在0℃氮?dú)夥障?，?5分鐘內(nèi)，將6-巰基嘌呤(850mg，5mmol)分批加入到NaH(280mg，5.8mmol，50％的液體石蠟懸浮液，經(jīng)戊烷洗滌并除去了戊烷)的DMF(12ml)溶液中。1小時(shí)后，在0℃氮?dú)夥障?，?5分鐘內(nèi)加入于DMF(14ml)中的上步得到的氯化物(2.08g，5mmol)。使該反應(yīng)混合物升至室溫保持3天，然后在氮?dú)夥障录訜嶂?0℃保持1天。真空下除去溶劑，并用CH2Cl2萃取剩余物，得到粗產(chǎn)物(2.4g)。經(jīng)硅膠快速色譜提純，用10％MeOHCH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.28g)。該產(chǎn)物進(jìn)一步用戊烷(100ml)研制，得到純產(chǎn)物(0.73g，29.2％)，mp107-110℃(分解)。DCI/MS(M+1)494.400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.25(s，1H)，7.16(m，4H)，6.9(m，4H)，4.2(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，2.4-2.7(m，2H).
元素分析C26H25F2N5OS·1/2H2O計(jì)算值C，62.13；H，5.21；N，13.94測(cè)定值C，62.24；H，4.80；N，14.38.
實(shí)施例166-〔1-〔1-〔雙(4-氯苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤·5/4水合物將Et3N(0.7ml，5mmol)加到6-巰基嘌呤(0.85g，5mmol)的DMF(7ml)溶液中。5分鐘后，在氮?dú)夥障拢?分鐘內(nèi)滴加1-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-〔雙(4-氯苯基)甲基哌嗪(2.07g，5mmol)的DMF(13ml)溶液。14天后，過(guò)濾掉反應(yīng)產(chǎn)物NaCl，并于真空下去除DMF，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠快速色譜提純，用10％MeOHCH2Cl2洗脫，得到含有一些DMF的所需產(chǎn)物(0.710g)。將該產(chǎn)物溶于CH2Cl2(100ml)中，并用H2O(2×25ml)和飽和NaCl(1×25ml)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，于真空下除去CH2Cl2，得到純產(chǎn)物(0.590g，22.3％)，mp120-124℃(分解)。DCI/MS(M+1)529.400MHz1H NMR(CDCl3)δ8.6(s，1H)，8.2(s，1H)，7.25(m，8H)，4.2(s，1H)，4.1(m，1H)，3.6(m，2H)，2.7(m，2H)，2.3-2.6(m，8H).元素分析C25H26Cl2N6OS·5/4H2O計(jì)算值C，54.39；H，5.20；N，15.22測(cè)定值C，54.03；H，4.76；N，14.91.
實(shí)施例176-氯-〔3-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羥基丙氧基〕-9-(四氫吡喃-2-基)嘌呤在5分鐘內(nèi)，將3-〔4-〔二(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇(3.8g，10.25mmol)的甲苯(80ml)溶液滴加到攪拌著的溶在甲苯(40ml)中的6-氯-9-(四氫-2-吡喃基)嘌呤(2.387g，10mmol)，粉末狀的KOH(1.22g，21.4mmol)和18-冠(醚)-6(0.132g，0.5mmol)的混合物中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，用冰冷卻的水(70ml)處理反應(yīng)混合物。分離出有機(jī)層并用冰水(4×70ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并于真空下蒸發(fā)，得到一泡沫體(約6g)，將其通過(guò)硅膠柱(中壓)，采用逐步增加MeOH比例的MeOHCH2Cl2作洗脫劑。將各餾份收集起來(lái)得到幾個(gè)主要的組分。較先流出的餾分(1)是雙一嘌呤基化合物(1.14g)，中間的餾份是標(biāo)題化合物(1.26g，無(wú)色泡沫體)，它在115℃時(shí)軟化并于120-125℃熔化。IR(KBr)cm-13400，1602，1578，1506，1341，1224；1H NMR(CDCl3)δ8.52(s，1H，2或8-H)，8.14(s，1H，2或8-H)，6.9-7.4(m，8H，Ar-H)，5.76(d，1H，N-CH-O-C)，4.63(m，2H，OCH2).4.21〔s，1H，CH(O-F)2〕，4.20(m，3.79(m，1.5-2.9(m)；MS 565(MH)+.
元素分析C30H34F2N6O3·1/4H2O計(jì)算值C，63.31；H，6.11；N，14.77測(cè)定值C，63.15；H，5.85；N，14.88.
實(shí)施例186-〔3-〔4-雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基-2-羥基〕丙氧基嘌呤將6-〔3-(4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羥基丙氧基〕-9-(四氫-2-吡喃基)嘌呤(0.84g，1.488mmol)溶在冰醋酸(50ml)中，并將所得溶液用水(30ml)稀釋。該水溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，蒸發(fā)至干，剩余物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)處理，過(guò)濾收集沉淀出的固體，并用水和乙醚洗滌。該固體溶于醚的部分被回收作為原料，不溶于醚的部分重新用沸騰的乙醚/CH2Cl2(100ml)萃取，分離出的不溶性固體即是純的標(biāo)題化合物(380mg，53％)，mp147-155℃.IR(KBr)cm-13327，3365，1605，1506；1HNMR(DMSO-d6)δ8.45(s，1H，2或8-H)，8.37(br，1H，2或8-H)，7.05-7.50(m，8H，Ar-H)，4.54(m，1H，OCHH)，4.38(m，1H，OCHH)；MS(DCI)481(MH)+.
元素分析C25H26F2N6O2計(jì)算值C，62.49；H，5.45；N，17.49；F，7.91測(cè)定值C，62.43；H，5.27；N，17.64；F，7.76實(shí)施例196-〔3-〔4-(二苯甲基)哌嗪-1-基〕-2-羥基丙氧基〕-9-(四氫-2-吡喃基)嘌呤·1/4水合物將氫氧化鉀(1.22g，21.4mmol)，18-冠(醚)-6(0.132g，0.05mmol)和2-〔(4-苯甲基)-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇(3.346g，10.25mmol)加入到6-氯-9-(四氫-2-吡喃基)-嘌呤(2.387g，10mmol)的甲苯(50ml)溶液中，室溫下將上述混合物強(qiáng)烈攪拌2小時(shí)，并加熱到90℃維持14小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水(4×100ml)洗滌，干燥有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾并于真空下蒸發(fā)至干，得到一泡沫體(4.48g)，經(jīng)硅膠柱提純，用逐步增加MeOH比例的MeOHCH2Cl2洗脫，得到幾個(gè)餾分，其由幾個(gè)組分的混合物構(gòu)成。一組餾分中含標(biāo)題化合物，它以泡沫體被分離出來(lái)(0.63g)，mp90℃(軟化)，100-110℃熔化。IR(KBr)cm-13420，1601，1317；1H NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H，2或8-H)，8.41(s，1H，2或8-H)，7.1-7.45(m，10H，Ar-H)，5.74(m，1H，N-CH-O-C)，4.58(m，2H，O-CH)，4.22〔S，1H，CH(O)2〕，4.13和2.80(br，每個(gè)s，1H，OCH2)，1.5-2.7(br.m.6H，N-CH2和OCH2)；MS529(MH)+。
元素分析C30H36N6O3·1/4H2O計(jì)算值C，67.50；H，6.90；N，15.76測(cè)定值C，67.25；H，6.70；N，15.99.
實(shí)施例206-〔3-〔4-(二苯甲基)哌嗪-1-基-2-羥基丙氧基〕嘌呤將6-〔3-〔4-(二苯甲基)哌嗪-1-基〕-2-羥基丙氧基〕-9-(四氫-2-吡喃基)嘌呤(0.89g，1.68mmol)溶于冰醋酸(60ml)中，并用水(40ml)稀釋所得溶液。室溫下攪拌該水溶液64小時(shí)，并在真空下將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。用5％的碳酸氫鈉水溶液(40ml)處理剩余物，并用乙醚∶CH2Cl2(3∶1)的混合物(100ml)萃取該沉淀固體。過(guò)濾有機(jī)層，用水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，是一無(wú)色泡沫體，0.59g(79％)，mp.115℃(軟化)，120-130℃(熔化)。IR(KBr)cm-13369，3220，1604，1338，1319，1113；1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(s，1H，2或8-H)，8.36(s，1H，2或8-H)，7.1-7.5(m，10H，Ar-H)，4.56(m，1H，OCHH)，4.37(m，1H，OCHH)，4.23〔s，1H，CH(O)2〕；MS446(MH)+.
元素分析C25H28N6O2計(jì)算值C，67.55；H，6.35；N，18.91測(cè)定值C，67.34；H，6.42；N，18.99實(shí)施例214-〔3-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羥基丙氨基〕嘌呤將6-氯嘌呤(0.728g，4.7mmol)、1-氨基-3-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-2-丙醇(1.73g，4.77mmol)和三乙胺(1.36ml，9.5mmol)的混合物在甲醇(20ml)中加熱回流7天，然后在真空下除去溶劑，將剩余物溶在CHCl3中并用碳酸氫鈉水溶液萃取(2×100ml)；有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到一固體，該固體經(jīng)硅膠快速色譜提純，用5％MeOH的CHCl3液洗脫，產(chǎn)物是一無(wú)色固體，再用乙醚研制，1.5g(70％)，mp140-170℃；IR(KBr)3000cm-1；300MHz1H NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.11(s，1H)，7.5-7.0(m，8H)，4.9(br，s，1H)，4.34(s，1H)，3.87(br，s，1H)，3.7-2.0(m，12H)；MS 480(MH+).元素分柝C25H27F2N7O
計(jì)算值C，62.62；H，5.68；N，20.45測(cè)定值C，62.55；H，5.74；N，20.10.
實(shí)施例224-〔3-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-乙酰氧基丙氨基〕嘌呤·1.75水合物將三乙胺(0.15ml，1.08mmol)和乙酸酐(0.08ml，0.85mmol)加到4-〔3-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羥基丙氨基〕嘌呤(350mg，0.730mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，并將該溶液攪拌18小時(shí)。再加入一定量的三乙胺(0.11ml)和乙酸酐(0.04ml)，將混合物再攪拌1小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)萃取該混合物，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到一玻璃狀物(0.45g)。經(jīng)硅膠柱提純，用2％MeOH的CHCl3溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，是一無(wú)色泡沫體，0.267g(66％)，mp110-155℃；IR(KBr)1738cm-1；300MHz1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.97(s，1H)，7.5-6.9(m，8H)，5.24(br，s，1H)，4.23(s，1H)，3.87(br，s，1H)，3.7-2.0(m，12H)，2.03(s，3H)；MS522(MH)+.
元素分析C25H27F2N7O·13/4H2O計(jì)算值C，58.63；H，5.92；N，17.72測(cè)定值C，58.75；H，5.37；N，17.66實(shí)施例23強(qiáng)心活性將成年的雜種狗用戊巴比妥鈉(45mg/kg，i.p.)麻醉并進(jìn)行人工呼吸，從插套管的股動(dòng)脈記錄平均動(dòng)脈壓(MAP)，并將藥物灌入插套管的股靜脈。用動(dòng)脈壓的搏動(dòng)觸發(fā)一心率計(jì)以測(cè)定心率(HR)。左心室壓力用Millar導(dǎo)液管測(cè)量，并推導(dǎo)出dp/dtmax。進(jìn)行右胸廓切開(kāi)術(shù)并用縫合在右心室上的Walton Bro-die拉力計(jì)測(cè)量心肌的收縮力(CF)。心室肌被拉伸以產(chǎn)生100g的基線(xiàn)張力。給標(biāo)準(zhǔn)劑量的多巴胺(10-15ug/kg/min，3分鐘)，以測(cè)定心肌對(duì)影響收縮力刺激作用反應(yīng)。
將試驗(yàn)化合物溶于少量的DMF中，并用生理食鹽水稀釋到最終濃度10％。另外，可能的話(huà)可加入用生理食鹽水稀釋的0.1N的鹽酸將其制成可溶性鹽酸鹽，以適當(dāng)?shù)牧吭囼?yàn)了各種賦形劑，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)收縮力的影響小于5％。對(duì)于靜脈注射(iv)的研究，用注射器(每個(gè)動(dòng)物一種藥物)以0.58-2.2ml/min的速度將化合物給藥，并逐步增加劑量三到四次。一當(dāng)前一個(gè)劑量的作用減小，立即將下一個(gè)劑量在5分鐘內(nèi)注入。用Beckman或Gould記錄儀連續(xù)監(jiān)測(cè)MAP、HR、dp/dtmax和CF的反應(yīng)，并用前一藥物對(duì)照值對(duì)給藥累積計(jì)量的百分率變化表示。對(duì)這些研究，n代表使用的試驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)目。
通過(guò)計(jì)算收縮力(CF)ED50，可定量得出影響收縮力的效力。該ED50定義為心肌收縮力在基線(xiàn)以上產(chǎn)生50％增大值的化合物的劑量?；蚴褂脠D型估計(jì)(n＜3)或使用線(xiàn)性回歸分析(n≥3)的方法，從3～4個(gè)點(diǎn)的劑量一反應(yīng)曲線(xiàn)可以得出這個(gè)值。該評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)列于表1。括號(hào)中的數(shù)字是所篩選的動(dòng)物的數(shù)量。
表1本發(fā)明化合物的心血管活性(偏離對(duì)照％)實(shí)施例劑量(mg/kg iv)mMAPHRdpdtcF1.1.875 5 -5 1 127214(ED50＝0.16(0.01-0.35))2.1.875 3 -13 -6168212(ED50＝0.07(0.05-0.09))3.1.875 3 -4 -891 151(ED50＝0.35(0.23-0.48))4.1.875 3 -12 -160 865.1.875 1 -3 5 58 436.1.875 1 41580 797.1.875 1 10 75 977.1.875 2 -2 -475 10010. 1.875 1 5O 47 7111. 1.875(ED50450ug/Kg) 2 -12 -462 14514. 1.875 4 -6 2 17 3815. 1.875 2 -14 -728 87(ED50725ug/Kg)16. 1.875 3 9 -499 151(ED50608ug/Kg)17. 1.875 1 -13 0 16 3718. 1.875 2 4 1258 80(ED50825ug/Kg)
(續(xù)表1)(偏離對(duì)照％)實(shí)施例劑量(mg/kg iv)19. 1.875 123194320. 1.875 2423666方法13-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇。0.25水合物在氮?dú)夥障拢龑⒖s水甘油(1.63g，22mmol)的甲醇(25ml)溶液加入到攪拌著的、溫?zé)岬?-氟代二苯甲基哌嗪(6.343g，22mmol)的甲醇(75ml)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，并回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將CH2Cl2(4×100ml)加入到上述漿狀剩余物中，并將混合物再次蒸干，漿狀剩余物用硅膠柱色譜(中壓)提純，2％～5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物，是一無(wú)色漿狀物，經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間抽真空變成吸水性的泡沫狀物(5.84g，73％)，mp40-50℃。IR(KBr)cm-13625，3575；1H NMR(CDCl3)δ6.9-7.4(m，8H，Ar-H)；4.21〔s，1H，CH(O)2〕，3.80(m，1H，HCOH)，3.73和3.49(每個(gè)m，每個(gè)1H，HOCH2)，3.8-2.3(m，10H，N-CH2)；MS(DCI)363 (MH)+.元素分析C20H24F2N2O2·1/4H2O計(jì)算值C，65.46；H，6.73；N，7.63測(cè)定值C，65.09；H，6.66；N，7.49.
方法23-〔4-(二苯甲基)-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇用和上述方法1類(lèi)似的方法，使4-二苯甲基哌嗪(12.61g，0.05mmol)的MeOH(50ml)溶液與縮水甘油(3.704g，0.05mmol)的MeOH(20ml)溶液進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)處理得到標(biāo)題化合物，是一無(wú)色結(jié)晶固體，13.20g(81％)，mp130-131℃(M.Verderame報(bào)導(dǎo)為mp125-126℃，J.Med.Chem.，11，1090(1968))。
元素分析C20H26N2O2計(jì)算值C，73.59；H，8.03；N，8.58測(cè)定值C，73.32；H，8.21；N.8.48方法31-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-水合物在氮?dú)夥障拢?5分鐘內(nèi)將〔雙-(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(14.4g，0.05mol)的乙醇(200ml)溶液滴加到維持在0℃(冰浴)的表氯醇(3.5ml，0.05mol)的乙醇(12ml)溶液和無(wú)水NaHCO3(4.2g，0.05mol)的混合物中，移去冰浴，并使混合物升至室溫，18小時(shí)后用燒結(jié)玻璃漏斗濾掉NaHCO3，并于真空下除去濾液中的乙醇，得到粗產(chǎn)物(21.3g)，經(jīng)硅膠快速色譜提純，用2.0％MeOHCH2Cl2洗脫，得到純產(chǎn)物(10.05g，52.9％)，是一琥珀色的油狀物。DCI/MS(M+1)381.400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，3.95(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，4H)，2.4(m，4H)。
元素分析C20H23ClF2N2O·H2O計(jì)算值C，60.22；H，6.32；N，7.02測(cè)定值C，6.29；H，6.21；N，6.83.
方法41-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-(二苯甲基)哌嗪在室溫氮?dú)夥障?，?5分鐘內(nèi)將二苯甲基哌嗪(16.4g，0.065mol)的乙醇(250ml)溶液滴加到維持在0℃的表氯醇(5.1ml，0.065mol)的乙醇(13ml)溶液和無(wú)水NaHCO3(0.065mol，5.46g)的混合物中，17小時(shí)后用燒結(jié)玻璃漏斗濾掉NaHCO3，并于真空下從濾液中除去乙醇，得到一淡黃色固體(21.5g)，該固體用Et2O(300ml)研制后得到一沉淀物，將其過(guò)濾并于真空中干燥，得到純產(chǎn)物(5.11g，22.8％)；mp114-116℃。DCI/MS(M+1)345.400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，10H)，4.2(s，1H)，3.9(m，1H)，3.55-3.7(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(m，8H).
元素分析C20H25ClN2O計(jì)算值C，69.60；H，7.20；N，8.10測(cè)定值C，69.59；H，7.44；N，7.96.
方法51-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-芐基哌嗪在0℃氮?dú)夥障?，?0分鐘內(nèi)將1-芐基哌嗪(8.66ml，50mmol)的乙醇(100ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml，50mmol)的乙醇(25ml)溶液和無(wú)水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中，16小時(shí)后于真空下除去乙醇，并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱洗脫(5％MeOHCH2Cl2)，得到純產(chǎn)品(10.12g，75.3％)，是一琥珀色油狀物。DCI/MS(M+1)269，400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.3(m，5H)，4.95(m，1H)，4.5和4.6(m，2H)，3.95(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(s，2H)，2.7(m，4H)，2.4(m，4H).
元素分析C14H21ClN2O計(jì)算值C，62.50；H，7.87；N，10.40測(cè)定值C，62.41；H，7.83；N，10.35.
方法61-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-胡椒基哌嗪在0℃氮?dú)夥障?，? 5分鐘內(nèi)將1-胡椒基哌嗪(11.0g，50mmol)的EtOH(125ml)溶液滴加到表氯醇(3.9ml，50mmol)的EtOH(25ml)溶液和無(wú)水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中，16小時(shí)后，于真空下除去EtOH，將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱(真空，5％MeOHCH2Cl2)，得到純產(chǎn)物(3.85g，26.4％)，是一琥珀色油狀物。DCI/MS(M+1)313.400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25(s，1H)，6.7-6.8(m，2H)，5.9(s，2H)，4.6(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.4(s，2H)，2.4-2.7(m，10H).
元素分析C15H21N2O3Cl計(jì)算值C，57.59；H，6.77；N，8.95測(cè)定值C，57.24；H，6.84；N，8.73.
方法71-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-(4-氯二苯甲基)哌嗪半水合物在0℃氮?dú)夥障?，?5分鐘內(nèi)將4-氯二苯甲基哌嗪(14.34g，50mmol)的EtOH(150ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml，50mmol)的EtOH(25ml)溶液和NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中，20小時(shí)后于真空下除去EtOH，剩余物通過(guò)硅膠柱洗脫(50％MeOHCH2Cl2)，得到純產(chǎn)物(3.40g，18.3％)，是一白色固體，mp72-74℃。DCI/MS(M+1)379；400MHz1H NMR(CDCl8)δ7.5-7.35(m，9H)，4.2(s，1H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)，2.7-2.6(m，8H).
元素分析C20H24Cl2N2O·1/2 H2O計(jì)算值C，61.80；H，6.44；N，7.20測(cè)定值C，61.67；H，6.37；N，7.10.
方法81-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-〔雙-(4-氯苯基)甲基〕哌嗪如上所述，使4，4′-二氯二苯甲基哌嗪(6.0g，18.7mmol)與表氯醇反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，是一琥珀色油狀物，3.67g(49.8％).100MHz1H NMR(CDCl3)δ7.3(s，8H)，4.2(s，1H)，3.9(m，1H)，3.6(d，2H，J＝10Hz)，2.9(m，2H)，2.7-2.4(m，10H).
方法91-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-乙氧甲?；哙骸ぐ胨衔镉蒙鲜龇椒?，使乙氧甲?；哙?7.28ml，50mmol)與表氯醇反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，是一清亮的油狀物，8.69g(69.3％).DCI/MS(M+1)251；400MHz1H NMR(CDCl3)δ4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，3.9(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(m，4H)，2.6-2.4(m，4H)，2.5(d，2H，J＝6.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.11Hz).
元素分析C10H19ClN2O3·1/2H2O計(jì)算值C，46.24；H，7.76；N，10.78測(cè)定值C，46.58；H，7.47；N，10.65.
方法101-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-〔雙(3，4′-三氟甲基苯基)甲基〕哌嗪·5/4水合物用上述方法，使3，4′-三氟甲基苯基哌嗪(1.7g，4.4mmol)與表氯醇反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，是一琥珀色的油狀物，1.23g(72％).DCI/MS(M+1)481；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.6-7.4(m，7H)，4.39(s，1H)，3.9(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.55-2.4(m，8H).
元素分析C22H23ClF6N2O·5/4H2O計(jì)算值C，52.54；H，5.11；N，5.57測(cè)定值C，52.48；H，5.41；N，5.22.
方法111-(1-氯-2-羥基-3-丙基)-4-(三苯甲基)哌嗪·1/4水合物用上述方法，使1-(三苯甲基)哌嗪(5.25g，16mmol)與表氯醇進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，是一白色固體，2.79g(41.4％)，mp91-94℃，DCI/MS(M+1)421；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.15(m，15H)，3.86(m，1H)，3.52(d，2H，J＝4.85Hz)，2.9(m，2H)，2.8-2.4(m，10H).
元素分析C26H29ClN2O·1/4H2O計(jì)算值C，73.39；H，6.99；N，6.58測(cè)定值C，73.34；H，6.83；N，6.53.
方法121-〔雙-(4-氯苯基)甲基〕哌嗪在15分鐘內(nèi)將亞硫酰氯(10ml，137mmol)滴加到氮?dú)夥障碌?-氯二苯基甲醇(12.66g，50mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中，18小時(shí)后于真空下除去溶劑，再將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2(100ml)中，并用飽和的NaHCO3洗滌(3X)，用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮，得到稀的琥珀色油狀物(12.53g)，在室溫下靜置1小時(shí)后出現(xiàn)結(jié)晶，得到純產(chǎn)物(12.5g，88.4％)，是一白色固體，mp61-64℃，DCI/MS(M+1)235.400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，8H)，6.05(s，1H).
元素分析C13H9Cl3計(jì)算值C，57.49；H，3.34測(cè)定值C，57.69；H，3.46.這個(gè)化合物是已知化合物Chem.Abstract，1957，51，9717a。
攪拌下于45分鐘內(nèi)將雙(4-氯苯基)氯甲烷(9.5g，35mmol)的CHCl3(100ml)溶液滴加到氮?dú)夥障碌暮械饣?2.66g，16mmol)的哌嗪(9.15g，106mmol)的CHCl3(200ml)溶液中。6天后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜提純，10％MeOHCH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物，是一濃的琥珀色油狀物，400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，8H)，4.25(s，1H)，2.9(m，4H)，2.3(m，4H).
方法13(2S)-(-)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4-〔雙-(4-氟苯基)甲基〕哌嗪·1/4水合物在0℃氮?dú)夥障?，?5分鐘內(nèi)將4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(5.0g，17.4mmol)的DMF(15ml)溶液滴加到使用前經(jīng)戊烷洗過(guò)的NaH(0.9g，18.75mmol，50％的液體石蠟懸浮液)的DMF(8ml)溶液中，在0℃維持15分鐘后，將混合物升至室溫，2小時(shí)后再將混合物冷至0℃，滴加(2R)-(-)-甲苯磺酸縮水甘油酯(4.0g，17.5mmol)的DMF(16ml)溶液，并于室溫氮?dú)夥障聦⒒旌衔飻嚢?4小時(shí)，將上述混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾后，在真空下(1mmHg，55℃)濃縮，再將剩余物溶于CH2Cl2中，將其過(guò)濾、濃縮，并使所得到的油狀物通過(guò)硅膠進(jìn)行快速色譜提純(10％MeOHCH2Cl2洗脫)，得到標(biāo)題化合物，是一琥珀色油狀物，4.66g(82.6％)；DCI/MS(M+1)345；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.4(m，4H)，7.0(m，4H)，4.25(s，1H)，3.1(m，1H)，2.8(m，2H)，2.7-2.4(m，8H)，2.3(m，2H)；〔α〕D22-7.5°(5％的乙醇溶液)。
元素分析C20H22F2N2O·1/4H2O計(jì)算值C，68.89；H，6.50；N，8.03測(cè)定值C，69.17；H，6.53；N，8.02.
方法14(2R)-(+)-(1，2-環(huán)氧丙基)-4-〔雙-(4-氟苯基)甲基〕哌嗪水合物用類(lèi)似上述的方法，用(2S)-(+)-甲苯磺酸縮水甘油酯(2.0g，8.76mmol)制得標(biāo)題化合物，是一琥珀色油狀物，2.57g(77.8％)；DCI/MS(M+1)345；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，3.1(m，1H)，2.55(m，2H)，2.45-2.3(m，8H)，2.2(m，2H)；〔α〕D22+7.2°(5％的EtOH溶液)。
元素分析C20H22F2N2O·H2O計(jì)算值C，66.68；H，6.67；N，7.73測(cè)定值C，66.51；H，6.38；N，7.73.
實(shí)施例156-氯-9-(四氫-2-吡喃基)嘌呤攪拌下于30分鐘內(nèi)將二氫吡喃(13.4ml，0.172mol)加入到6-氯嘌呤(20g，0.1294mol)和對(duì)-甲苯磺酸-水合物(0.35g)的溫?zé)岬?60℃)漿狀物中，再加熱30分鐘后，使混合物冷至室溫放置1小時(shí)。加入濃氫氧化銨(12ml)，并繼續(xù)攪拌5分鐘，該溶液用水洗滌(4×70ml)并干燥有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾，于真空下濃縮得到一漿狀物(約29g)，當(dāng)靜置時(shí)，該漿狀物慢慢析出結(jié)晶，用沸騰的己烷萃取得到固體產(chǎn)物，兩批共24.36g(78％)，mp70-71℃。
元素分析C10H11ClN4O計(jì)算值C，50.32；H，4.65；N，23.47測(cè)定值C，50.25；H，4.59；N，23.25.該化合物是已知化合物R.K.Robins等，J.Amer.Chem.Soc.，832574(1961)。
方法161-(1-氯-3-丙基)-4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪將戊烷(10ml)加入到氫化鈉(0.50g，11mmol，50％的液體石蠟懸浮液)，并于氮?dú)夥障聰嚢柙摶旌衔?，傾出戊烷，加入無(wú)水DMF(12ml)并將該懸浮液冷至0℃。于0℃下，在10分鐘內(nèi)加入〔雙(4-氟苯基)甲基哌嗪(2.9g，10mmol)的無(wú)水DMF(14ml)溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?小時(shí)后再將混合物冷至0℃并在10分鐘內(nèi)將其加入到1-氯-3-溴丙烷(5ml，50mmol)的無(wú)水DMF(5ml)的淡綠色溶液中，于室溫氮?dú)夥障拢瑢⒃摶旌衔飻嚢?2小時(shí)。于50℃真空下(1mmHg)蒸掉溶劑，剩余物在二氯甲烷中研制并用硅藻土過(guò)濾。濾液用水洗滌(2×100ml)，干燥(Na2SO4)，再過(guò)濾，于真空下蒸發(fā)濾液得到粗的氯-丙基化合物(3.65g)，加入戊烷(50ml)，于次日過(guò)濾除去不溶于戊烷的固體，于真空下蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(2.3g，75％)，是一清亮無(wú)色的油狀物，100MHz1H NMR(CDCl3)δ7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，3.57(m，2H)，2.2-2.6(m，10H)，1.9(m，2H).DCI/MS(M+1)361.
元素分析C20H23ClF2N2計(jì)算值C，65.83；H，6.35；N，7.68測(cè)定值C，65.59；H，6.42；N，7.63.
方法171-〔1-(2，3-環(huán)氧)丙基〕-4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪在40分鐘內(nèi)，將4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(28.83g，100mmol)的乙腈(250ml)溶液加入到冰冷卻的表溴醇(9.1ml，110mmol)和無(wú)水碳酸鉀(15.2g，110mmol)的乙腈(150ml)溶液的混合物中，將該混合物在室溫下攪拌100小時(shí)，過(guò)濾，固體用二氯甲烷洗滌，將合并的濾液濃縮至干，所得油狀物通過(guò)硅膠柱快速色譜提純，用2-3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，是一玻璃體，23.98g(69.6％)；300MHz1H NMR(CDCl3)δ7.4-6.9(m，8H)，4.22(s，1H)，3.09(br m，1H)，2.8-2.25(m，12H)，MS 345(MH+).
元素分析C20H22F2N2O計(jì)算值C，69.75；H，6.44；N，8.13；F，11.50測(cè)定值C，69.73；H，6.49；N，8.19；F，11.66方法181-氨基-3-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-2-丙醇在高壓氣體貯罐的特氟隆反應(yīng)器中，將1-〔1-(2，3-環(huán)氧)丙基〕-4-〔雙-(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(8.9g，25.8mmol)和液氨(20ml)的EtOH(40ml)溶液在110℃時(shí)加熱28小時(shí)。然后將溶液蒸發(fā)至干，得到約10g的玻璃狀物，將其用硅膠快速色譜提純，用增加MeOH比例的MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到油狀產(chǎn)物，它在真空干燥后固化，5.7g(61％)。mp45-47℃，IR(純凈)3350cm-1；300MHz1H NMR(CDCl3)δ7.4-6.9(m，8H)，4.21(s，1H)，3.68(br，m，1H)，2.8-2.2(m，12H)；MS 362(MH+)。
元素分析C20H25F2N3O計(jì)算值C，66.46；H，6.97；N，11.63測(cè)定值C，66.21；H，7.1O；N，11.63。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物及其旋光異構(gòu)體，限制條件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有一個(gè)是芳香基團(tuán)，并且當(dāng)Y是C＝時(shí)，只存在A(yíng)r1和Ar2
其中X選自S、O、NH、NR1，其中的R1是C1-4低級(jí)烷基；M選自CH2，CHOH，CHOCOR2和CHOR2，其中的R2選自直鏈或支鏈的C1-8低級(jí)烷基，苯基或取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和C1-4低級(jí)烷基，NO2和CN；Y是N，N(CH2)n，其中的n是0-4，或者Y是C＝；Ar1，Ar2和Ar3分別選自氫，C1-4低級(jí)烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和全鹵素，NO2和CN；它們還可以選自萘基，吡啶基和噻吩基；Z選自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低級(jí)烷基；Z還可選自C1-4低級(jí)烷基，鹵素和OH；R選自H，C1-4低級(jí)烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基，芐基，C2-6低級(jí)鏈烯基，C2-6低級(jí)炔基，四氫吡喃基和四氫呋喃基；Q選自鹵素，氨基，C1-4低級(jí)烷基和OH；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是S。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是NH，或NS。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是NH或NR1，其中的R1是C1-4低級(jí)烷基，Y是N，M是CHOH，Z是H，R是H，以及Ar1和Ar2是苯基或取代苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是S，Y是N，M是CHOH，Z是H，R是H，Ar1和Ar2是苯基或取代苯基，Ar3是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是O，Y是N，M是CHOH，Z是H，R是H，Ar1和Ar2是苯基或取代苯基，Ar3是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其化合物是6-〔1-〔1-雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其化合物是(2S)-(+)-6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其化合物是(2R)-(-)-6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下列-組化合物6-〔2-羥基-3-(1-(二苯甲基)-哌嗪-4-基)丙烷-1-基〕巰基嘌呤；6-〔1-〔1-(芐基)哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤單丙二酸酯；6-〔3-〔4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲基〕-哌嗪-4-基〕-2-羥基丙-1-基-硫代〕嘌呤；和6-〔1-〔1-(4-氯代二苯甲基)〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤；根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下列一組化合物6-〔1-〔1-(三苯甲基)哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤；6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-(2，2，2-三甲基乙酰氧基)丙基硫代〕嘌呤； 6-〔1-〔1-雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-3-丙基硫代〕嘌呤；和6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-3-丙基硫代〕嘌呤；根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下列一組化合物6-〔1-〔4-〔雙(4′-氟苯基)亞甲基〕-1-哌嗪基〕-2-羥基-3-丙基-硫代〕嘌呤；6-〔1-〔1-〔雙(4-氯苯基)甲基〕-哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤；6-氯-〔3-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-1-基〕-2-羥基丙氧基〕-9-(四氫吡喃-2-基)嘌呤；6-〔3-〔4-雙(4-氟苯基)甲基〕-哌嗪-1-基-2-羥基嘌呤；6-〔3-〔4-二苯甲基)-哌嗪-1-基〕-2-羥基-丙氧基〕-9-(四氫-2-吡喃基)-嘌呤；和6-〔3-〔4-二苯甲基)哌嗪-1-基〕-2一羥基丙氧基〕嘌呤。
12.制備下式的權(quán)利要求1化合物及旋光異構(gòu)體的方法，限制條件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有一個(gè)是芳香基團(tuán)，并且當(dāng)Y是C＝時(shí)，只存在A(yíng)r1和Ar2。
式中X是S；M選自CH2，CHOH，CHOCOR2和CHOR2，其中R2選自直鏈或支鏈的C1-8低級(jí)烷基，苯基和取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素，NO2，CN和C1-4低級(jí)烷基；Y是N，N(CH2)n其中的n是0-4，或者Y是C＝，Ar1，Ar2和Ar3分別選自氫，C1-4低級(jí)烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和全鹵素，NO2，CN；Ar1，Ar2和Ar3還可以是萘基，吡啶基和噻吩基；Z選自H，CN，CO2R3，其中R3是H或C1-4低級(jí)烷基；Z還可以是C1-4低級(jí)烷基，鹵素和OH；R選自H，C1-4低級(jí)烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基，芐基，C2-6低級(jí)鏈烯基，C2-6低級(jí)炔基，四氫吡喃基和四氫呋喃基；Q選自鹵素，氨基，C1-4低級(jí)烷基和OH；該方法包括下式化合物
與下列哌嗪
或
在有堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中堿是三乙胺；制備下式的權(quán)利要求1化合物及其旋光異構(gòu)體的方法，限制條件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有-個(gè)是芳香基團(tuán)，并且當(dāng)Y是C＝時(shí)，只存在A(yíng)r1和Ar2；
式中X選自S，O，NH，NR1，其中的R1是C1-4低級(jí)烷基；M是CHOH，Y是N，N(CH2)n，其中的n是0-4，或者Y是C＝；Ar1，Ar2和Ar3分別選自氫，C1-4低級(jí)烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和全鹵素，NO2，CN；Ar1，Ar2和Ar3還可以是萘基，吡啶基和噻吩基；Z選自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低級(jí)烷基；Z還可以是C1-4低級(jí)烷基，鹵素和OH；R選自H，四氫吡喃基和芐基；L選自氯，溴，碘或甲苯磺?；?；Q選自鹵素，氨基，C1-4低級(jí)烷基和OH；該方法包括下式化合物
與下式的取代哌嗪進(jìn)行反應(yīng)
制備下式的權(quán)利要求1化合物及其旋光異構(gòu)體的方法，限制條件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有一個(gè)是芳香基團(tuán)，并且當(dāng)Y是C＝時(shí)，只存在A(yíng)r1和Ar2
其中X選自S，O，NH，NR1，其中的R1是C1-4低級(jí)烷基；R4選自H，COR2，其中的R2選自直鏈或支鏈的C1-3低級(jí)烷基，苯基和取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和C1-4低級(jí)烷基；Y是N，N(CH2)n，其中的n是0-4；Y還可以是C＝；Ar1，Ar2和Ar3分別選自氫，C1-4低級(jí)烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和全鹵素，NO2和CN；Ar1，Ar2和Ar3還可以是萘基，吡啶基和噻吩基；Z選自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低級(jí)烷基；Z還可以是C1-4低級(jí)烷基，鹵素，和OH；R選自H或四氫吡喃基；Q選自鹵素，氨基，C1-4低級(jí)烷基和OH；該方法包括下式化合物
與下式的酰氯在有堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，
其中R4是C1-8低級(jí)烷基，苯基或取代苯基；所說(shuō)的堿是三乙胺。制備下式的權(quán)利要求1化合物及其旋光異構(gòu)體的方法，限制條件是Ar1和Ar2中至少一個(gè)是芳香基團(tuán)。
式蠿是S；Y是N；Ar1和Ar2分別選自氫，C1-4低級(jí)烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和全鹵素，NO2和CN；Ar1和Ar2還可以是萘基，吡啶基和噻吩基；Z選自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低級(jí)烷基；Z還可以是C1-4低級(jí)烷基，鹵素和OH；Q選自鹵素，氨基，C1-4低級(jí)烷基和OH；該方法包括下式化合物
與下式的氯代醇進(jìn)行反應(yīng)
生成下式的醇
然后生成的產(chǎn)物再與下式的二苯甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)
13.含一種下式的權(quán)利要求1化合物及其旋光異構(gòu)體的藥物組合物，限制條件是Ar1，Ar2和Ar3中至少有一個(gè)是芳香基團(tuán)，并且當(dāng)Y是C＝時(shí)，只存在A(yíng)r1和Ar2；組合物中還含有藥學(xué)上可接受的載體；
式中X選自S，O，NH，NR1，其中的R1是C1-4低級(jí)烷基；M選自CH2，CHOH，CHOCOR2和CHOR2其中的R2選自直鏈或支鏈的C1-3低級(jí)烷基，苯基和取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素，NO2，CN和C1-4低級(jí)烷基；Y是N，N(CH2)n，其中的n是0-4；Y還可以是C＝；Ar1，Ar2和Ar3分別選自氫，C1-4低級(jí)烷基，苯基，取代苯基，其取代基是C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，CF3，鹵素和全鹵素，NO2和CN；Ar1，Ar2和Ar3還可以是萘基，吡啶基和噻吩基；Z選自H，CN，CO2R3，其中的R3是H或C1-4低級(jí)烷基；Z還可以是C1-4低級(jí)烷基，鹵素和OH；R選自H，C1-4低級(jí)烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基，芐基，C2-6低級(jí)鏈烯基，C2-6低級(jí)炔基，四氫吡喃基和四氫呋喃基；Q選自鹵素，氨基，C1-4低級(jí)烷基和OH；
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中的化合物是6-〔1-〔1-雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤；根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中的化合物是(2S)-(+)-6-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤；根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中的化合物是(2R)-(-)-6-〔1-〔1-〔雙(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羥基-3-丙基硫代〕嘌呤。
全文摘要
本發(fā)明描述了6-取代嘌呤基哌嗪衍生物和合成這些衍生物的方法，該6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物可作強(qiáng)心劑和抗心律不齊劑。
文檔編號(hào)C07D473/22GK1036765SQ8910251
公開(kāi)日1989年11月1日 申請(qǐng)日期1989年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月3日
發(fā)明者杰弗里·B·普雷斯, 佐爾坦·哈佐斯, 拉美什·M·卡諾吉亞 申請(qǐng)人:鄰位藥品公司