專利名稱：抗菌的2-碳代青霉烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于抗菌的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(硫雜環(huán)戊基)硫基-2-碳代青霉烯-3-羧酸，其結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)如下所述;它的藥物上可接受的鹽及體內(nèi)可水解的酯;制備所述化合物的有用的中間體。
文獻(xiàn)中有許多關(guān)于抗菌的2-(烷硫基)-2-碳代青霉烯及其相關(guān)化合物的報(bào)道。例如，Andrus等著，J.Am.Chem.Soc.，Vol.106，PP.1808-1811，1984;Afonso等著，ibid.，Vol.104，PP.6139-6140，1982;DiNinno等著，TetrahedronLetters，Vol，23，PP.3535-3538(1982);Ganguly等著，J.AntimicrobialChemotherapy，Vol.9，Suppl.C，PP.1-5(1982);Ghosez等著，Tetrahedron，Vol.39，PP.2493-2503，1983;Girijavallabhan等著，J.Antibioties，Vol.39，PP.1182-1190，1986;Girijavallabhan等著，TetrahedronLetters，Vol.24，PP.3179-3182，1979;Leanza等著，Tetrahedron，Vol.39，PP.2505-2513，1983;以及Shih等著，Heterocycles，vol.21，PP.29-40，1984。
另外，抗菌的5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(順-1-氧代-3-硫雜環(huán)戊基硫基)-2-青霉烯-3-羧酸和5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1，1-二氧代-3-硫雜環(huán)戊基硫基)-2-青霉烯-3-羧酸已由Hamanka公開，見美國專利4619924。最近，其優(yōu)選的非對(duì)映異構(gòu)體，5R，6S-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧代-3S-硫雜環(huán)戊基硫基)-2-青霉烯-3-羧酸已由Volkmann特別指定在美國的國際申請(qǐng)PCT/US87/01114中指明，它于1988，11，17以WO88/08845公開。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，類似于上面提到的由Hamanaka及Volkmann發(fā)現(xiàn)的青霉烯的取代碳代青霉烯是很有價(jià)值的抗菌劑，這些新化合物的結(jié)構(gòu)式是
其中n是0或1;R是氫或可形成酯的基團(tuán)，該酯在生理?xiàng)l件下可水解;R1是氫或甲基;包括當(dāng)R是氫時(shí)它的藥物上可接受的陽離子鹽。
所說的藥物上可接受的陽離子鹽包括它們的鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺(麥格魯明)鹽和二乙醇胺鹽，當(dāng)然并不僅限于這些鹽。優(yōu)選的陽離子鹽是鉀鹽和鈉鹽。
在生理?xiàng)l件下可水解的酯是指那些通?？勺鰹椤扒八帯钡孽?，這些酯在青霉素領(lǐng)域如同藥物上可接受的鹽一樣普遍為大家所知。這種酯通常用于增加口服吸收，而且在體內(nèi)無論怎樣可容易地水解為母體酸?？尚纬苫母鼮閮?yōu)選的酯中，其R是(5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基;
1H-異苯并呋喃-3-酮-1-基;
γ-丁內(nèi)酯-4-基;
-CHR2OCOR3;或-CHR2OCOOR3;
其中R2是氫或甲基;R3是(C1-C6)烷基。最為優(yōu)選的基團(tuán)是三甲基乙酰氧甲基和1-(乙氧羰基氧基)乙基。
為了制備方便，R1最好是氫。當(dāng)n是0時(shí)，連接于硫雜環(huán)戊烷環(huán)的基團(tuán)互為順式較好，1R，3S-構(gòu)型最好，即
本發(fā)明也涉及到結(jié)構(gòu)式如下的中間體化合物
其中n是0或1;R1是氫或甲基，R4是通常的羧酸保護(hù)基團(tuán)如芐基，對(duì)一硝基芐基或-CH2CX＝CH2，其中X是H或Cl。為了制備的方便及保護(hù)基容易地除去，(Ⅱ)式的優(yōu)選化合物是那些R4是-CH2CX＝CH2的化合物，最為優(yōu)選的是X還為氫。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的抗菌化合物很容易且方便地由通式如下
的酮，其中R1定義如上，R5是一個(gè)通常的羧酸保護(hù)基或一個(gè)可形成生理?xiàng)l件下可水解的酯的基團(tuán);和一個(gè)通式如下
的3-硫雜環(huán)戊基的硫醇制備而得，其中n定義如上。例如，在一摩爾當(dāng)量的有位阻的叔胺如二異丙基乙胺存在下，酮(Ⅲ)最初與基本一摩爾當(dāng)量試劑如二苯基磷酰氯(C6H5O)2P(O)Cl反應(yīng)生成烯醇磷酸酯，結(jié)構(gòu)式為
通常不用分離，再加摩爾當(dāng)量的此胺，磷酸酯(Ⅳ)隨后直接與基本-摩爾當(dāng)量的合適的3-硫雜環(huán)戊基硫醇反應(yīng)，這樣就形成了通式(Ⅱ)的中間體化合物，其中R5是羧酸保護(hù)基如CH2CX＝CH2，或者是通式(Ⅰ)的最終前藥酯產(chǎn)物，其中R5是形成在生理?xiàng)l件下可水解的酯的基團(tuán)。這個(gè)反應(yīng)過程通常在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑如乙腈中完成。同時(shí)溫度要求不很嚴(yán)，最好在-20°-30℃范圍內(nèi)進(jìn)行，在冰浴溫度(0-5℃)下進(jìn)行合適。
這里，所謂“惰性反應(yīng)溶劑”是指那些不與原料，試劑，中間產(chǎn)物或產(chǎn)物進(jìn)行對(duì)所需產(chǎn)物收率有不良影響的作用的溶劑。
當(dāng)產(chǎn)物是如通式(Ⅱ)的烯丙基或2-氯烯丙基酯時(shí)，它們水解產(chǎn)生如上式(Ⅰ)的所需青霉烯，青霉烯以酸或其藥物上可接受的陽離子鹽的形式存在。通常采用無水條件以避免β-內(nèi)酰胺任何可能的降解。優(yōu)選條件是在催化量的三苯基膦和四(三苯基膦)鈀(例如約0.15摩爾當(dāng)量的前者和約0.075摩爾當(dāng)量的后者)的存在下，在無水惰性反應(yīng)溶劑(如二氯甲烷和/或乙酸乙酯)中用1到1.1摩爾量當(dāng)量的親油性羧酸堿金屬鹽(如，2-乙基己酸鈉)。這個(gè)反應(yīng)通常在惰性氣體及避光的條件下進(jìn)行。雖然溫度不是反應(yīng)的關(guān)鍵，但反應(yīng)宜在室溫下進(jìn)行。用這些試劑，通式(Ⅰ)的化合物通常先以其堿金屬鹽的形式(如鈉鹽)分離。如果需要，鹽可在分離前或后用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為游離酸的形式，例如酸化鹽的水溶液，用與水不互溶的有機(jī)溶劑萃取游離酸。羧酸保護(hù)基團(tuán)可用慣用的方法除去，例如，芐基和對(duì)一硝基芐基可用一種貴金屬催化劑如Pd/c進(jìn)行氫化除去。
本發(fā)明其它的藥物上可接受的陽離子鹽也可方便地用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，等量的相應(yīng)陽離子氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽或胺在有機(jī)溶劑或水溶液中，最好在降低溫度(如0-5℃)下，與此羧酸反應(yīng)，同時(shí)劇烈攪拌并慢慢加入這些堿。生成的鹽通過濃縮和/或加入非溶劑加以分離。
通式(Ⅰ)的化合物(其中R代表在體內(nèi)可水解的酯)可選擇地由相應(yīng)的游離酸或陽離子鹽按已知的方法制備，這些方法已在青霉素領(lǐng)域中確認(rèn)(見例子，美國專利3，951，954;4，234，579;4，287，181;4，342，693;4，452，796;4，342，693;4，348，264;4，416，891;和4，457，924)。在本例中，優(yōu)選的前體通常是鹽的形式，是四丁基銨鹽較好，它們可與適當(dāng)?shù)孽バ纬稍噭┤缏燃谆挛焖狨セ?-氯乙基碳酸乙酯反應(yīng)。
用于本發(fā)明方法的其它原料，通式(Ⅲ)的酮很容易由文獻(xiàn)提供的方法得到(如見上引述的碳代青霉烯的參考文獻(xiàn))，也可用下面詳述的方法制備。所需硫醇可按上面引述的Hamanka及Voldmann的方法制備。
通式(Ⅰ)化合物的體外活性可通過測(cè)量它的游離酸或陽離子鹽抵抗各種微生物的最低抑制濃度(MIC)mcg/ml加以確定。下面的試驗(yàn)是由國際合作研究會(huì)(InternationalCollaborativeStudy)推薦的抗菌劑敏感度試驗(yàn)(EriccsonandSherris，Acta.PathollogicaetMicrobiologiaScandinav，Supp.217，SectionB64-68)，并采用腦心灌輸(BHI)瓊脂和種菌復(fù)制方法。過夜生長(zhǎng)的菌管稀釋100倍用作標(biāo)準(zhǔn)種菌(將20，000-10，000個(gè)細(xì)胞(大約0.002ml)置于瓊脂表面;每盤中20mlBHI瓊脂)。通常使用12個(gè)2倍稀釋的受試化合物，其起始濃度是100-200mcg/ml。37℃，18小時(shí)后，觀察盤子，單叢忽略不計(jì)。受試有機(jī)體的敏感度(MIC)用通過肉眼判斷認(rèn)為能夠完全阻止生長(zhǎng)的最低濃度表示。
通式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)活性能用常規(guī)的動(dòng)物保護(hù)試驗(yàn)來確定，通常用大白鼠進(jìn)行試驗(yàn)。在這個(gè)試驗(yàn)中多組大白鼠腹膜內(nèi)通常感染上成倍致命劑量的微生物。每組大白鼠服用特定劑量的抗菌化合物，通?？诜蚱は伦⑸洹＿@種體內(nèi)結(jié)果通常用PD50(mg/kg)表示，即，使50%的大白鼠免于感染微生物的藥物劑量，以mg/kg表示。這個(gè)值常用圖表確定，如劑量保護(hù)百分?jǐn)?shù)圖。
本發(fā)明的抗菌化合物首先應(yīng)用于動(dòng)物體(包括人)，用于系統(tǒng)治療由于致病的微生物導(dǎo)致的感染?？诜幜繛槊刻?.5-100mg/kg，最好每天5-50mg/kg，可一次或分次服用。劑量隨動(dòng)物尤其是微生物的特定的敏感度改變。這些化合物可口服或腸胃外給藥，較好的途徑是口服，尤其抗菌劑以如上所說的前藥酯的形式存在時(shí)。在該領(lǐng)域中分離得到的微生物的敏感度可用細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室中已知的園盤方法測(cè)定。化合物(Ⅰ)顯示較大的抑菌范圍，因此在治療細(xì)菌感染時(shí)常選用化合物(Ⅰ)。
最佳劑型可用藥物學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備。對(duì)口服制劑，化合物可單獨(dú)或與藥物載體如惰性固體稀釋劑，水溶液或各種無毒有機(jī)溶劑結(jié)合成為膠囊，片劑，粉劑，糖錠，糖漿等。這些載體包括水，乙醇，芐醇;甘油，丙二醇，植物油，乳糖，淀粉，滑石粉，凝膠和其它已知載體。上述系統(tǒng)使用所需的腸胃外制劑溶于或懸浮于藥物上可接受的載體如水，鹽水，芝麻油等等中?？梢约尤胩岣咂鋺腋《燃皵U(kuò)散性的試劑。
基于它們?cè)谠嚬茉囼?yàn)中極好的活性，本發(fā)明抗菌化合物可以用于局部治療動(dòng)物體(包括人)由敏感微生物引起的表皮感染，尤其是當(dāng)它以游離酸或鹽的形式存在時(shí)?；衔?Ⅰ)可由藥劑學(xué)領(lǐng)域中公知的方法配制成洗液，膏劑，乳脂，油膏，凍膠等，其濃度范圍為5-200mg/cc，10-100mg/cc更好。制劑可在任何感染部分施用，通常一天至少一次。
本發(fā)明可由下列實(shí)施例加以說明，但并不限于這些實(shí)施例的特定內(nèi)容。
實(shí)施例1(5R，6S)-6-(1R-羥乙基)-2-(1，1-二氧代-3-硫雜環(huán)戊基硫基)-2-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(Ⅱ，n＝1，R4＝CH2CH＝CH2)在N2氣氛下，(3R，5R，6S)-6-(1R-羥乙基)-2-氧代-碳代青霉烯烯丙基酯(0.109g，0.43mmol)溶于10mlCH3CN中并冷至0-5℃。加入二苯磷酰氯(0.114g，0.43mmol)及二異丙基乙基胺(0.075ml，0.43mmol)，混合物在0-5℃下攪拌30分鐘形成上述通式(Ⅳ)的烯醇磷酸酯，其中R5為烯丙基。再加入3-硫雜環(huán)戊硫醇1，1-二氧化物(0.065g，0.43mmol)和再一當(dāng)量的胺(0.075ml，0.43mmol)。在0-5℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入75ml乙酸乙酯中。用1×15mlH2O，2×15ml飽和的NaHCO3，1×15mlH2O及1×15ml鹽水順序萃取，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，乙酸乙酯洗脫得到38mg本標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)物混合物中3R和3S-硫雜環(huán)戊基側(cè)鏈非對(duì)映異構(gòu)體比例約1∶1;TLC Rf 0.2(乙酸乙酯);H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(d，3H)，2.04(bs，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.97-3.36(m，6H)，3.41-3.51(m，1H)，3.76-3.88(m，1H)，4.17-4.28(m，2H)，4.79(dd，2H)，5.24(d，1H)，5.41(d，1H)，5.86-5.99(m，1H);HRMS387.0765，計(jì)算值387.0810。
為了避免產(chǎn)物在水相中損失，直接色層分析反應(yīng)混合物更好，見實(shí)施例3。
實(shí)施例2(5R，6S)-6-(1R-羥乙基)-2-(1，1-二氧代-3-硫雜環(huán)戊基硫基)-2-硫代青霉烯-3-羧酸鈉(I，n＝1，R＝H的鈉鹽)在N2氣氛下，在一個(gè)包有鋁箔的燒瓶中將前例所得產(chǎn)物(19mg，0.05mmol)溶于0.5ml CH2Cl2中。加入三苯基膦(2.6mg)和2-乙基已酸鈉(8.3mg溶于0.43ml乙酸乙酯中)，混合物避光。再加入四(三苯基膦)鈀(5mg)，將混合物攪拌45分鐘。過濾并用乙酸乙酯洗滌，得到本例標(biāo)題產(chǎn)物(14.4mg);H-NMR(D2O)δ(ppm)1.27(d，3H)，2.2-2.3(m，1H)，2.65-2.69(m，1H)，3.11-3.30(m，4H)，3.4-3.46(m，2H)，3.65-3.74(m，1H)，4.04-4.23(m，3H);MS 370(M+);IR(KBr)有1754cm-1峰。
實(shí)施例3(5R，6S)-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧代-3S-硫雜環(huán)戊基硫基)-2-碳代青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(Ⅱ，n＝0，R4＝CH2CH＝CH2)在N2氣氛并攪拌下，將3S-(乙酰硫基)硫雜環(huán)戊烷-1R-氧代物(0.712，4mmol;Volkmann，WO 88/08845)溶于2.5mlH2O中，冷到-5℃。加入NaOH(0.32g，8mmol)，將混合物升溫至0-5℃，攪拌30分鐘，用0.8ml12NHCl在5-10℃下酸化，在室溫下用Na2SO4飽和并用4×7mlCH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并過濾，得到不用分離且可直接在下用的3S-硫雜環(huán)戊基硫醇1R-氧化物。
在一個(gè)分離瓶中，(3R，5R，6S)-6-(1R-羥乙基)-2-氧碳代青霉烯烯丙基酯(0.506g，2mmol)轉(zhuǎn)化成磷酸酯中間體溶液，再按實(shí)施例1的方法與所述硫醇溶液反應(yīng)。全部反應(yīng)混合物直接在硅膠上色譜分離，用乙酸乙脂CH3OH＝9∶1作洗脫液。最初的產(chǎn)物殘余物再次色譜分離，用丙酮洗脫得到0.428g泡狀純化的本例標(biāo)題化合物。TLCRf 0.1(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，0.25(丙酮);1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(d.3H).2.59-2.79(m，4H)，3.05-3.26(m，4H)，3.52-3.58(m，1H)，3.74-3.82(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，4.73(dd，2H)，5.27(d，1H)，5.40(d，1H)，5.86-5.97(m，1H)。
實(shí)施例4(5R，6S)-6-(1R-羥乙基)-2-(1R-氧代-3S-硫雜環(huán)戊基硫基)-2-碳代青霉烯-3-羧酸鈉(I，n＝1，R4＝CH2CH＝CH2)用實(shí)施例2的方法，將前例的標(biāo)題化合物(0.34g，0.92mmol)轉(zhuǎn)化為0.28g本例標(biāo)題化合物。
進(jìn)一步純化的產(chǎn)物可通過下法得到。將0.27g本產(chǎn)物溶于40ml水中，用0.4g活性炭在0-5℃下處理20分鐘，過濾，用2×25ml乙酸乙酯萃取濾液，冷凍干燥水層得到0.20g純化的本例標(biāo)題化合物;1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.26(d，3H)，2.41-2.48(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.15-3.39(m，3H)，3.39(dd，1H)，3.82-3.92(m，2H)，4.18-4.23(m，2H);MS354(M+);IR(KBr)有1761cm-1峰。
制備13-吡咯烷基-2-丁烯酸烯丙基酯將乙酰乙酸烯丙酯(68.4ml，0.5mol)加入溶于150ml甲苯的吡咯烷(41.6ml，0.5mol)中。反應(yīng)放熱?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，冷卻，除去甲苯得到45g黃白油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
制備2(3S，4R)-4-[3-(烯丙氧羰基)-2-吡咯烷基-2-丙烯基]-3-[1R-1-(二甲基-叔-丁甲硅烷氧基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮在N2氣氛下，將溶于100ml干燥四氫呋喃中的制備1的標(biāo)題產(chǎn)物(9.75g，0.05mol)溶液冷至-60℃。保持溫度在-50℃以下，加入丁基鋰(31ml1.6M已烷溶液，0.051mol)，在-60℃下將混合物攪拌20分鐘，0℃下攪拌30分鐘，再冷至-60℃。加入二乙基氯化鋁(50ml)，繼續(xù)在-60℃下攪拌20分鐘，同時(shí)加入溶于25ml干燥四氫呋喃中的3R，4R-4-乙酸-3-[1R-1-(二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(5.74g，0.02mol;leanza等著，Tetrahedron，Vol，39，PP.2505-2513，1983)。將反應(yīng)混合物于-60℃再攪拌20分鐘，并在0-5℃時(shí)再攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物傾入400ml冰和水及400ml乙酸乙酯中，過濾除去不溶付產(chǎn)物并分離。水層用400ml新制的乙酸乙酯萃取，有機(jī)層合并，用4×200mlH2O及1×200ml鹽水回洗，干燥(Na2SO4)，除去溶劑。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用已烷∶丙酮＝3∶1洗脫，得到4.59g本標(biāo)題產(chǎn)物;TLCRf0.2(已烷∶丙酮＝3∶1)。
制備3(3S，4R)-4-[3-(烯丙基氧羰基)-2-氧丙基]-3-[1R-1-(二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮。
將制備2標(biāo)題產(chǎn)物(4.38g，0.0104mol)加入75ml四氫呋喃，4ml乙酸和1mlH2O中。攪拌24小時(shí)，混合物用250ml乙酸乙酯稀釋，順序用4×50mlH2O，2×50ml飽和NaHCO3，1×50mlH2O及1×50ml鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，汽提除去溶劑，兩次從25mlCH2Cl2中再汽提，高真空下抽干得到3.8g本制備標(biāo)題產(chǎn)物;TLC Rf 0.3(已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)制備4(3S，4R)-4-[3-(烯丙氧羰基)-2-氧丙基)-3-[1R-1-羥乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮將制備3標(biāo)題產(chǎn)物(0.82g，2.2mmol)溶于15mlCH3OH中并冷至0-5℃，同時(shí)攪拌。加入6N HCl(1.5ml，9mmol)，將混合物熱至室溫，攪拌2小時(shí)后傾入25ml水中，用2%NaHCO3中和使溶液呈中性(PH＝7)?；旌衔镉肗aCl飽和并用4×30mlCH2Cl2萃取。將萃取液合并，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用乙酸乙酯CH3OH＝19∶1的溶液洗脫，得到0.38g本制備標(biāo)題產(chǎn)物;TLC Rf 0.2(乙酸乙酯)制備5(3S，4R-4-[3-(烯丙氧羰基)-3-重氮基-2-氧丙基]-3-[1R-羥乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮。
用Ratcliffe等的Tetrahedron letters，Vol.21，PP.31-34的方法，在N2氣氛下，在0-5℃下，使溶于15mlCH3CN中的制備4的標(biāo)題產(chǎn)物(0.38g，1.5mmol)與對(duì)-羧基-苯磺酰疊氮化物(0.34g，1.5mmol)在三乙胺(0.41ml，3mmol)存在下反應(yīng)。反應(yīng)混合物熱至室溫，攪拌30分鐘，過濾，汽提除去濾液的溶劑。殘余物抽干得到本制備標(biāo)題產(chǎn)物;TLC Rf0.33(乙酸乙酯);全部用于下一步。
制備6(3R，5R，6S)-6-(1R-羥乙基)-2-氧代-碳代青霉烯烯丙基酯(Ⅲ，R5＝CH2CH＝CH2)在N2氣氛下，將制備5的全部產(chǎn)物(1.5mmol)溶于50mlC6H6中。加入Rh2(CH3CO2)4(25mg)，混合物加熱回流12分鐘，然后冷卻。在一微孔濾紙上過濾，濾液經(jīng)汽提除去溶劑。將半固體殘余物研制并再次汽提為第二殘余物，所得殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用乙酸乙酯CH3OH＝19∶1洗脫，得到0.285g油狀本制備標(biāo)題產(chǎn)物。用乙醚研制得0.119g晶狀標(biāo)題產(chǎn)物;TLC Rf 0.6(乙酸乙酯)。
僅用4.2mlC6H6及12.6ml乙酸乙酯共溶劑重復(fù)本制備，從乙醚研制得0.142g標(biāo)題化合物，濃縮乙醚母液又得到0.054g。
權(quán)利要求
1.制備具有如下通式的化合物
其中n是0或1；R1是氫或甲基；或當(dāng)R為氫時(shí)其藥物上可接受的陽離子鹽的方法，它包括將具有如下通式的化合物進(jìn)行常規(guī)脫保護(hù)
其中n是0或1，R1是氫或甲基，R4是一個(gè)常規(guī)的羧酸保護(hù)基。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1是氫。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中n是1。
4.按照權(quán)利要求2的方法，其中n是0。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中連于硫雜環(huán)戊烷環(huán)的基團(tuán)互為順式。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中硫雜環(huán)戊烷環(huán)的構(gòu)型是1R，3S，即
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中R4是-CH2CX＝CH2，且X是氫或氯。
8.按照權(quán)利要求2的方法，其中R4是-CH2CX＝CH2，且X是氫或氯。
全文摘要
通式為
文檔編號(hào)C07D477/20GK1046164SQ9010196
公開日1990年10月17日 申請(qǐng)日期1990年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月28日
發(fā)明者懷陶塔斯·約翰·賈西斯 申請(qǐng)人:美國輝瑞有限公司