專利名稱：抑制hiv的苯乙酰胺衍生物的制作方法
在US 4，246，429(相應(yīng)于EP-A-0，006，713)中公開(kāi)了一些在植物藥物用化合物的制備中用作中間體的苯乙酰胺和硫代酰胺。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)這些中間體中的有些中間體可有效地抑制HIV的復(fù)制，因此可用來(lái)治療被HIV感染的個(gè)體。并且，發(fā)現(xiàn)了密切相關(guān)的但至今未公開(kāi)的化合物甚至能更好地抑制反轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制。
另外，在GB-A-1，423，430中公開(kāi)了一些苯硫代乙酰胺化合物，更確切是α-(苯基氨基)-3，4-二甲氧基苯硫代乙酰胺，所說(shuō)的化合物具有抗分泌活性。
在Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie，1966，164(2)，321-330中公開(kāi)了烷氧基苯乙酰胺衍生物，特別是α-〔(4-乙氧基苯基)氨基〕-N-丙基苯乙酰胺，所說(shuō)的化合物具有止痛性能。
本發(fā)明涉及用作藥物并具有下列結(jié)構(gòu)的化合物，
它的藥物可接受的酸加成鹽形式和其立體化學(xué)異構(gòu)的形式，其中，R1和R2分別為氫，C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基;或
R1和R2一起連接在氮原子上，使所述的R1和R2可形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基;
X為O或S;
R3為氫或C1-6烷基;
R4，R5和R6分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羥基;
R7為氫或鹵素;和R8，R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羥基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2;
但條件為(1)當(dāng)R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9和R10代表氫，R8代表4-乙氧基和X代表氧時(shí)，R1不是正丙基，和(2)當(dāng)R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9和R10代表氫和R4和R5代表3，4-二甲氧基時(shí)，X不是硫。
其中至少一個(gè)R1和R2為氫的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物也可以它們的互變異構(gòu)形式存在。雖然在上文中沒(méi)有明確指出，但這些形式要包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在上述定義中，術(shù)語(yǔ)鹵素定義為氟，氯，溴和碘;C1-4烷基定義為含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲乙基，丁基，1-甲丙基，2-甲丙基和1，1-二甲乙基;C1-6烷基定義為C1-4烷基及其含有5或6個(gè)碳原子的高級(jí)同系物;C3-6環(huán)烷基定義為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
上述藥物上可接受的加成鹽包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可形成的具有治療活性的無(wú)毒加成鹽形式。這些形式的鹽可用下列方法容易地制得，即用下列適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，所用的酸有例如無(wú)機(jī)酸如氫鹵酸，如氫氯酸，氫溴酸等，硫酸，硝酸，磷酸等;或有機(jī)酸，例如，乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧化丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環(huán)己氨基磺酸，2-羥基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反，這種鹽的形式可用堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿的形式。術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可形成的水合物和溶劑加成形式。這些形式的例子如水合物和醇化物等。
特殊的化合物是那些上文定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R4R5和R6分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基或羥基;
R7為氫;
R8，R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羥基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基，或基團(tuán)C1-6烷基-C(＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝NOH，＝NOCH3，或＝N-N(CH3)2。
用于本發(fā)明方法中的有意義的化合物是那些結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1和R2分別為氫;和/或X為氧;和/或R4，R5和R6分別為氫，鹵素，C1-6烷氧基或硝基;和/或R7為氫;和/或R8，R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基或C1-6烷基羰基。
更有意義的化合物是那些化合物，其中R1和R2分別為氫;和/或R3為氫;和/或R4，R5和R6分別為氫，鹵素，甲氧基或硝基;和/或R8，R9和R10分別為氫，鹵素，甲基，甲氧基，硝基，三氟甲氧基或甲基羰基。
特別有意義的化合物是那些化合物，其中R1和R2為氫;R4代表2-氯或4-甲氧基，R5，R6和R7為氫;或R4和R5代表2，6-二氯，2，4-二氯或3，4-二甲氧基，R6和R7為氫;或R4，R5和R6代表2，6-二氯-3-硝基或2，3，6-三氯;R7為氫;或R4，R5，R6和R7代表2，3，6-三氯-4-三氟甲基;和/或R8代表氫，氯，甲基，甲氧基，硝基，三氟甲氧基或甲基羰基，R9和R10為氫;或R8和R9代表2，4-二甲基，2，5-二甲基，2，4-二氯，2，6-二氯，3，5-二氯，2-羥基-5-氯，2-甲氧基-5-氯，2-硝基-5-氯，2-硝基-5-甲基，2-甲氧基-5-甲基，2-甲基羰基-5-甲基，2-甲基羰基-5-氯，2-甲基羰基-5-氟或2-氯-4-硝基，R10為氫。
本發(fā)明中最有意義的化合物是那些化合物，其中R4和R5代表2，6-二氯，R6和R7為氫;或R4，R5和R6代表2，3，6-三氯;R7為氫;R8代表2-甲氧基，2-硝基，2-甲基羰基，2-三氟-甲氧基，3-甲基，R9和R10為氫;或R8和R9代表2-甲氧基-5-甲基，2-硝基-5-氯，2-硝基-5-甲基，2-甲氧基-5-氯，2-甲基羰基-5-甲基，2-甲基羰基-5-氟或2-甲基羰基-5-氯，R10為氫。
優(yōu)選的化合物是(-)-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α-〔(5-甲基-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α-〔(2-乙酰基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α-〔(2-乙?；?5-甲基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(2-乙?；?5-氯苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(5-氯-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，和α-〔(2-乙酰基-5-氟苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺。
本發(fā)明另一個(gè)特征包括許多結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物被認(rèn)為是新的，并是為用于本發(fā)明的方法特別開(kāi)發(fā)的。
一組有意義的新化合物是由下列結(jié)構(gòu)式的化合物形成的，
它的藥物上可接受的酸加成鹽形式和它的立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
R4代表鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或硝基;
R5和R6分別代表氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羥基;R7代表氫或鹵素;
R8代表C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2，和R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羥基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2;
但條件為當(dāng)R4為氯，R5為6-氯，R6，R7和R9為氫，R10為氫或5-甲基時(shí)R8不是2-甲氧基。
一組有意義的新化合物是由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-a)的化合物形成的，其中帶有酰胺基的不對(duì)稱碳原子具有相同的絕對(duì)構(gòu)型，如在(-)-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺中的構(gòu)型。
另一組新的化合物是由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅰ-a)的化合物形成的，其中帶有酰胺基的不對(duì)稱碳原子有反向絕對(duì)構(gòu)型，如在(-)-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺中的構(gòu)型。
特別有意義的新化合物是那些新化合物，其中R4為鹵素或C1-6烷基;R5和R6為氫，鹵素或C1-6烷基;R7為氫或氯;R8為C1-6烷氧基，三氟甲氧基，硝基或C1-6烷基羰基;R9和R10為氫，鹵素或C1-6烷基。
最有意義的新化合物是那些化合物，其中R4為氯或甲基;R5為氫，氯或甲基;R6為氫或氯;R7為氫，R8為甲氧基，三氟甲氧基，硝基或甲基羰基;R9為氫，氯，氟或甲基;R10為氫。
優(yōu)選的新化合物是那些化合物，其中R4為氯;R5為6-氯或6-甲基;R6為氫或3-氯;R7為氫;R8為甲氧基，三氟甲氧基，硝基或甲基羰基;R9為氫，5-氯，5-氟或5-甲基;R10為氫。
最優(yōu)選的新化合物是(-)-α〔(2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(5-甲基-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(2-乙?；交?氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，(-)-α〔(2-乙?；?5-甲基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(2-乙酰基-5-氯苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，α-〔(5-氯-2-硝基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺，和α-〔(2-乙?；?5-氟苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物和結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-a)的化合物，通?？捎孟铝泄椒ㄖ苽?，例如用US-4，246，429中所述的方法和本專業(yè)已知的其他方法制備。制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的最有意義的方法在下文中將更詳細(xì)地?cái)⑹觥：茱@然，這也包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-a)的新化合物的類似制備方法。
通常，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可用下述公知的N-烷基化方法用結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的烷基化劑烷基化適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的苯胺衍生物或其鹽而制備。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)和后文中，W代表活性離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯，溴或碘，磺酰氧基，如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基，萘磺酰氧基等活性離去基團(tuán)。在結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中，R3代表氫或C1-6烷基，也可代表甲酰(-CHO)。該甲酰衍生物特別適用于制備結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的中間體的鹽形式。在其后得到的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的甲?；罱K產(chǎn)物中，甲?；赏ㄟ^(guò)水解作用被氫取代，或者通過(guò)后面的常規(guī)還原方法還原成甲基。
所述的N-烷基化反應(yīng)可通過(guò)在任意的反應(yīng)惰性溶劑中攪拌反應(yīng)物而容易地進(jìn)行，該反應(yīng)惰性溶劑有例如水;芳香溶劑，如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等;C1-6鏈烷醇如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;酯如乙酸乙酯，γ-丁內(nèi)酯等;醚如1，1′-氧代二乙烷，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，吡啶，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等;或這些溶劑的混合物。加入的適當(dāng)堿有，例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物，氧化物，羧酸鹽，醇鹽，氫化物或氨化物，例如，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氧化鈣，乙酸鈉，甲醇鈉，氫化鈉，氨基化鈉等，或有機(jī)堿，例如胺如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基嗎啉，1，4-二氮雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷，吡啶等，這些堿可任意地用來(lái)吸收反應(yīng)過(guò)程中所形成的酸。通常，最好是通過(guò)結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物與上述適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，首先將結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的甲?；闹虚g體轉(zhuǎn)化成其適合的鹽形式，例如堿金屬，堿土金屬鹽，然后將反應(yīng)中的所述形式的鹽與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的烷基化劑反應(yīng)。所述的堿金屬、堿土金屬可以是，例如鈉，鉀，鋰，鈣等。在某些情況下，加入碘鹽，優(yōu)選的是堿金屬碘化物，或冠醚，如1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷等可能是合適的攪拌和提高溫度加快了反應(yīng)速度;特別是反應(yīng)可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。另外，所述的烷基化在惰性氣氛下，如在無(wú)氧氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行可能是有利的。
另外，該烷基化反應(yīng)可在公知的相傳遞催化反應(yīng)條件下進(jìn)行。所說(shuō)的條件包括攪拌反應(yīng)物，用適當(dāng)?shù)膲A和在上述任意的惰性氣氛下，并有適合的相轉(zhuǎn)移催化劑存在，例如三烷基苯基甲基銨，四烷基銨，甲烷基鏻，四芳基鏻鹵化物，氫氧化物，硫酸氫鹽等催化劑。升高溫度可適當(dāng)?shù)丶涌旆磻?yīng)速度。
上述N-烷基化反應(yīng)的有效替代方法包括在過(guò)量的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的苯胺衍生物中在沒(méi)有任何溶劑存在下加熱結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的中間體。通過(guò)攪拌和加熱混合物至使反應(yīng)物完全溶解的溫度來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。
在所有上述和下面的制備方法中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，并且如果必要的話，可按通常本專業(yè)中已知的操作法進(jìn)一步提純。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物(其中R1和R2為氫)，當(dāng)X為O時(shí)由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)代表的所述化合物和當(dāng)X為S時(shí)由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-c)代表的所述化合物可通過(guò)結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的腈與試劑H2X(Ⅴ)，即水或硫化氫在適當(dāng)?shù)臈l件下反應(yīng)來(lái)制備。
腈(Ⅳ)水解成相應(yīng)的酰胺(Ⅰ-b)(其中X為O)的反應(yīng)可按公知的方法而容易地進(jìn)行。優(yōu)選的水解反應(yīng)是在室溫下在濃強(qiáng)酸，如濃硫酸，濃鹽酸，濃氫溴酸，用鹽酸飽和的甲酸等中，并任意地有少量水存在下進(jìn)行。
在適當(dāng)?shù)娜軇?，如吡啶，單一，?或三甲基化吡啶等溶劑中，并在適當(dāng)?shù)膲A，例如胺，如N，N-二乙基乙胺，1-甲基嗎啉，N-(1-甲基乙基)-1-甲基乙胺等存在下，腈(Ⅳ)可與硫化氫反應(yīng)而容易地轉(zhuǎn)化成硫代酰胺(Ⅰ-c)，其中X為S。這后一個(gè)反應(yīng)可在室溫下容易地進(jìn)行，在某些情況下，甚至可以在較低的溫度，如約0℃和室溫之間的溫度下進(jìn)行。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-c)的硫代酰胺化合物在任意的含有反應(yīng)惰性有機(jī)共溶劑的混合物中通過(guò)與氧化劑如水中的過(guò)氧化氫反應(yīng)而容易地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的酰胺。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，當(dāng)其中X為O，至少一個(gè)也許幾個(gè)R8，R9和R10代表吸電子基團(tuán)，如鹵素，硝基或或C1-6烷氧基時(shí)，由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-d)代表所述化合物，所述化合物可用適合的結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)的苯衍生物N-芳基化結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的中間體而制得。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)中，W1代表活性離去基團(tuán)，例如，鹵素，C1-6烷氧基，芳氧基，(C1-6烷基或芳基)磺酰氧基，(C1-6烷基或芳基)磺?；?，C1-6烷硫基或硝基，優(yōu)選氟，氯，硝基，4-甲基苯磺酰氧基，甲氧基或甲硫基。所述芳基化反應(yīng)可按上文中對(duì)中間體(Ⅱ)與中間體(Ⅲ)的烷基化反應(yīng)所述的方法而容易地進(jìn)行。更確切地說(shuō)，反應(yīng)物可在下列條件下攪拌，即優(yōu)選在稍微升高的溫度下，特別是在回流溫度下，在上述烷基化反應(yīng)所定義的堿存在下，并在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈，吡啶，六甲基磷三酰胺;醇，如1-丁醇;醚，如四氫呋喃，1，1′-氧代雙乙烷，1，4-二噁烷等;這些溶劑的混合物。相轉(zhuǎn)移催化條件同樣可用于上述芳基化反應(yīng)中。
另外，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中X為O時(shí)，由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-e)代表所述化合物，所述化合物也可通過(guò)酰胺化結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)的相應(yīng)羧酸或其適合的活性官能衍生物而得到。在結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)中，L可代表羥基，C1-6烷氧基，苯氧基(可任意進(jìn)一步取代)，1H-咪唑基，(C1-6烷基或苯基)氧代羰氧基，鹵素等活性離去基團(tuán)。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-e)酰胺的制備可按公知的酰胺化和轉(zhuǎn)酰氨基反應(yīng)而容易地進(jìn)行。例如，該酰胺可在可促進(jìn)酰胺化反應(yīng)的試劑存在下，適當(dāng)?shù)聂人?L為OH)與胺(Ⅸ)反應(yīng)來(lái)制備。這類試劑的典型例子有，例如二環(huán)己基碳化二亞胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，五氧化二磷，1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕，1，1′-磺?；?二〔1H-咪唑〕等試劑。
另外，該羧酸在與胺HNR1R2反應(yīng)前可轉(zhuǎn)化成適合的其活性官能衍生物，例如，?；u，對(duì)稱的或混合的酐，酯，酰胺，?；B氮等衍生物。該活性官能衍生物可用公知的方法制備，例如，通過(guò)羧酸與鹵化劑反應(yīng)，鹵化劑為，例如亞硫酰氯，三氯化磷，多磷酸，磷酰氯，草酰氯等，或通過(guò)該羧酸與酰基鹵如乙酰氯，氯甲酸乙酯等反應(yīng)。制備酰胺(其中R3為氫)的特別有意義的方法包括適合的羧酸衍生物與碳酸酯形成的試劑如二氯化碳，氯甲酸三氯甲基酯，1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕，二(C1-6烷基)碳酸酯等反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-a)的環(huán)酐，然后，該環(huán)酐與胺R1R2NH反應(yīng)。
該羧酸的活性官能衍生物可就地產(chǎn)生，或者如果需要的話，它們?cè)谂c胺HNR1R2反應(yīng)之前進(jìn)行分離和進(jìn)一步純化。該活性官能衍生物的酰胺化可在任意的適合的反應(yīng)惰性溶劑中通過(guò)攪拌反應(yīng)物而容易地進(jìn)行，該溶劑是，例如鹵化烴，如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳香烴如苯，甲基苯等;醚，如1，1′-氧代二乙烷，四氫呋喃等;或偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶等。在某些情況下，使用過(guò)量的一種試劑作為溶劑是適合的。在反應(yīng)過(guò)程中釋放出的水、酸、醇或胺可用公知的方法從反應(yīng)混合物中除去，例如用共沸蒸餾，絡(luò)合，形成鹽等方法。在某些特定情況下，加入適當(dāng)?shù)膲A是適合的，例如，加入胺，如N，N-二乙基乙胺，4-乙基嗎啉，吡啶或N，N-二甲基-4-吡啶胺。另外，為了提高反應(yīng)速度，該酰胺化反應(yīng)在稍微升高的溫度，特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行是有利的。
按照公知的官能基團(tuán)變換反應(yīng)，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物也可轉(zhuǎn)化成另一種形式。例如，按照公知的方法，通過(guò)與羥基胺，O-甲基羥基胺，肼或二(甲基)肼或其適合的加成鹽形式反應(yīng)可由相應(yīng)的化合物(其中Y代表＝O)制備該化合物(其中一個(gè)R3，R9或R10代表基團(tuán)C1-6烷基-C(＝Y(jié))-，其中Y代表＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2)。
本發(fā)明的化合物在其結(jié)構(gòu)中至少含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，即帶有酰胺基團(tuán)或硫代酰胺基團(tuán)的碳原子。所述的手性中心和任何其他可能存在的手性中心都可用立體化學(xué)描述符R和S表示。
純的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式可用公知的方法得到。非對(duì)映異構(gòu)體可用物理方法分離，如選擇結(jié)晶法和色譜法，如逆流分配法和液相色譜法等;對(duì)映體可用公知的拆分方法相互分離，例如用手性酸選擇結(jié)晶它們的非對(duì)映鹽。純的立體化學(xué)異構(gòu)形式也可由適當(dāng)原料的相應(yīng)純的立體化學(xué)異構(gòu)形式得到，只要該反應(yīng)是立體有擇地發(fā)生。優(yōu)選的是，如果需要特定的立體異構(gòu)體，則用立體有擇制備方法合成該化合物。這些方法使用對(duì)映體的純?cè)鲜怯欣?。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式明顯地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
上述方法制備的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物通常是對(duì)映體的外消旋混合物，該對(duì)映體可用公知的拆分方法互相分離。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的外消旋化合物是完全的堿式，它可通過(guò)與適當(dāng)?shù)氖中运岱磻?yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對(duì)映鹽形式。然后，用例如選擇結(jié)晶或分級(jí)結(jié)晶分離出該非對(duì)映鹽形式，該對(duì)映體可通過(guò)堿解或酸解作用從中釋出。
分離結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的對(duì)映體形式的優(yōu)選方法包括用手性固定相(如適合衍生的纖維素，如三(二甲基氨基甲?；?纖維素(Chiracel OD ))和類似的手性固定相的液相色譜法。
作為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的上述拆分的替代方法，也應(yīng)涉及外消旋中間體的拆分。為此目的特別有效的中間體是結(jié)構(gòu)式如下的氨基酸，
該化合物可通過(guò)酸解或優(yōu)選的用堿解由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的苯(硫代)乙酰胺化合物而容易的得到，例如，在含有適合的有機(jī)溶劑(如鏈烷醇，如甲醇，乙醇等)的混合物中用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)的水溶液處理。這樣得到的結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-b)的氨基酸可通過(guò)與適合的手性堿如苯基乙胺，萘基乙胺，辛可寧和其他的生物堿反應(yīng)生成相應(yīng)的非對(duì)映鹽形式而容易地拆分。很顯然，該氨基酸也可通過(guò)用適合的手性固定相的液相色譜而得到拆分。
按照上文所述的將結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)的中間體轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的方法，結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-b)的氨基酸的對(duì)映體形式可轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的苯(硫代)乙酰胺化合物的對(duì)映體形式。
其他有意義的可用液相色譜拆分的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的外消旋化合物的新中間體或衍生物是，例如結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-c)的亞氨醚和結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-d)的衍生物。
某些結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-c)和(Ⅷ-d)的中間體是特別有意義的，由于它們具有相當(dāng)大的溶解度，這樣使其在手性固定相上可載更多的外消旋物質(zhì)。結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-c)的中間體可在無(wú)水氫氯酸存在下通過(guò)用醇ROH(其中R代表C1-6烷基或苯基)醇解可由結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的腈制得。用液相色譜拆分后，分離的結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-c)對(duì)映體在含水酸性介質(zhì)中通過(guò)亞氨醚的水解成為羧酸并按如上所述的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的對(duì)映體酰胺。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-d)的中間體中，X代表結(jié)構(gòu)式為-CH2OH或-CH2N(CH3)的基團(tuán)。該中間體可按公知的方法通過(guò)與甲醛或〔(CH3)2N＝CH2〕+Cl-反應(yīng)從結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的酰胺而很容易地制得。分離的對(duì)映體的熱解得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的相應(yīng)對(duì)映體酰胺。
用于上述制備方法中的許多中間體和原料都是公知化合物，這些化合物可按照制備這些化合物或相似化合物的公知方法來(lái)制備。某些中間體是不太常見(jiàn)的或是新的，因此，許多制備方法將在下文中更詳細(xì)的敘述。
中間體(Ⅲ)(其中X為O)可通過(guò)下列反應(yīng)得到，即結(jié)構(gòu)式(X)的α-羥基苯乙酸衍生物與鹵化劑，如五氯化磷，磷酰氯，三氯化磷，三溴化磷，亞硫酰氯等;或與其他活化劑，如磺酰氯反應(yīng)而得到。該反應(yīng)可在升高的溫度，特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下，在過(guò)量的鹵化劑作為溶劑中進(jìn)行，該溶劑可用適合的反應(yīng)惰性溶劑如芳香烴，鹵代烴，醚等溶劑任意稀釋。如此得到的苯乙酰鹵可通過(guò)將該反應(yīng)混合物倒入含有結(jié)構(gòu)式HNR1R2(Ⅸ)的胺的水溶液或醇溶液中而容易地轉(zhuǎn)化成所需的苯乙酰胺。
結(jié)構(gòu)式(Ⅳ-a)的中間體可通過(guò)在氰化物鹽和適合的溶劑存在下適合的苯甲醛(Ⅻ)與結(jié)構(gòu)式(Ⅺ)的苯胺反應(yīng)而制得。
氰化物鹽的例子可以是堿金屬和堿土金屬氰化物，如氰化鈉和氰化鉀。適合的溶劑包括例如水;鏈烷醇，如甲醇，乙醇等，羧酸，如乙酸，特別是冰醋酸，丙酸等;這些溶劑的混合物。該反應(yīng)可在室溫下，如果需要，可稍微加熱反應(yīng)物，例如加熱到40℃至60℃，特別在約50℃下通過(guò)攪拌而容易地進(jìn)行。在某些情況下，在金屬鹽，如無(wú)水氯化鋅等存在下，在非水溶劑，特別是冰醋酸中有利于該反應(yīng)的進(jìn)行，如Chem.Ber.，98 3902(1965)所述。
另外，結(jié)構(gòu)式(Ⅳ-a)的中間體也可用下列方法制得，即用鹵化劑將N-芳基苯甲酰胺(ⅩⅢ)轉(zhuǎn)化成亞氨基氯化物(ⅩⅣ)(imidoyl chloride)，再將該亞氨基鹵化物與氰化物鹽反應(yīng)，并還原，于是得到α-亞氨腈(ⅩⅤ)。
該亞氨基鹵化物可用下列方法制得，即在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如鹵化烴，如二氯甲烷，三氯甲烷;醚，如四氫呋喃，1，1′-氧代二乙烷，1，4-二噁烷等中;或在這些溶劑的混合物中;或在任意與一種或多種上述溶劑混合物中，在過(guò)量鹵化劑中，結(jié)構(gòu)式(ⅩⅢ)的化合物與鹵化劑，如五氯化磷，磷酰氯，三氯化磷，三溴化磷，亞硫酰氯等反應(yīng)而制得。
用氰基取代鹵素的取代反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑中用例如上述由醛(Ⅻ)制備(Ⅳ-a)所用的氰化物鹽來(lái)進(jìn)行。該取代反應(yīng)優(yōu)選的是在相轉(zhuǎn)移催化條件下在兩相溶劑體系中進(jìn)行如Synthesis 1978，P.894所述。然后在適當(dāng)?shù)倪€原劑，如硼氫化鈉，硼氫化鋰，氰基硼氰鈉，氫化鋁鋰等還原劑存在下將得到的中間體(ⅩⅤ)還原成(Ⅳ-a)。
一些結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的中間體認(rèn)為是新的。一組有意義的結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的新中間體是由結(jié)構(gòu)式如下的中間體及其立體化學(xué)異構(gòu)形式形成的
其中R4代表鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基或羥基;
R5和R6分別代表氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羥基;R7代表氫或鹵素;
R8代表C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2，和R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羥基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2;
但條件為當(dāng)R4為氯，R5為6-氯，R6，R7和R9為氫，R10為氫或5-甲基時(shí)，R8不為2-甲氧基。
結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的中間體可通過(guò)適合的羧酸衍生物(其中L與(Ⅷ)中定義的相同)與胺HNR1R2(Ⅸ)反應(yīng)而容易的制得。
另外，中間體(Ⅵ)(其中R1和R2是氫)可按照上述制備化合物(Ⅰ-b)的方法通過(guò)水解中間體(ⅩⅤ)而制得。
將結(jié)構(gòu)式(ⅩⅤ)的中間體轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(Ⅵ-a)的中間體的另一種方法包括在鏈烷醇如甲醇中，在酮如乙酮或環(huán)己酮(R(C＝O)-R)和催化量的堿如甲醇鈉等存在下攪拌結(jié)構(gòu)式(ⅩⅤ)的中間體。然后將如此得到的可重排成結(jié)構(gòu)式(ⅩⅦ)的中間體的環(huán)狀中間體(ⅩⅥ)在水中加熱水解成結(jié)構(gòu)式(Ⅵ-a)的中間體。
顯然，結(jié)構(gòu)式(ⅩⅤ)的中間體可通過(guò)結(jié)構(gòu)式(Ⅻ)的苯甲醛與適合的胺R3-NH2和上述制備中間體(Ⅳ-a)所用的氰化物反應(yīng)而容易地得到。
一些結(jié)構(gòu)式(Ⅺ)的苯胺是新的并已被特殊制備用于本發(fā)明。例如，結(jié)構(gòu)式(Ⅺ-a)(其中R8代表C1-6烷基-C(＝O)-)的中間體可由腈(ⅩⅧ-a)或結(jié)構(gòu)式(ⅩⅧ-b)的羧酸，通過(guò)與有機(jī)金屬試劑(如鹵化C1-6烷基鎂或二烷基-2-C1-6烷基-1，3丙二酸鎂鹽)反應(yīng)的?；?ⅩⅨ)而制得。
后一個(gè)反應(yīng)產(chǎn)生了丙二酸酯衍生物，該衍生物通過(guò)酸解和伴隨的脫酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成(ⅩⅩ)。還原硝基得到中間體(Ⅺ-a)。
結(jié)構(gòu)式(Ⅺ-b)(其中R8代表(環(huán)丙基)羰基)的中間體可通過(guò)下列反應(yīng)制得2-氟苯腈(ⅩⅪ)與環(huán)丙烷溴化物得到的格利雅試劑反應(yīng)，然后氟的親核芳香取代和芐基的氫解。
結(jié)構(gòu)式(Ⅻ)的醛通?？捎上鄳?yīng)的甲苯衍生物(ⅩⅫ)通過(guò)溴化，水解和氧化而得到。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物顯示出抗反轉(zhuǎn)錄病毒的性質(zhì)，特別是抗人體免疫缺乏病毒(HIV)，也就是已知的LAV，HTLV-Ⅲ或ARV，這些病毒是人體中后天性免疫缺乏綜合病癥(AIDS)的病原劑。HIV病毒優(yōu)先感染人體的T-4細(xì)胞，并破壞這些細(xì)胞或改變它們的正常功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)性。結(jié)果被感染的病人的T-4細(xì)胞數(shù)量不斷減少，并表現(xiàn)異常。因此，免疫防衛(wèi)系統(tǒng)不能抵抗感染和新生物，被HIV感染的受治療者通常會(huì)由于可能的感染如肺炎或癌而死去。與HIV感染有關(guān)的其他病癥包括血小板減少癥，卡波濟(jì)氏肉瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其特征是進(jìn)行性脫髓鞘，結(jié)果出現(xiàn)癡呆和如進(jìn)行性構(gòu)音障礙，共濟(jì)失調(diào)和定向力障礙癥狀。另外，HIV感染也與末梢神經(jīng)病，進(jìn)行性擴(kuò)散淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS相關(guān)的綜合癥(ARC)有關(guān)。
由于它們的抗反轉(zhuǎn)錄病毒性能，特別是它們的抗HIV性，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，它們的藥物上可接受的鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)形式可用來(lái)治療受HIV感染的個(gè)體和個(gè)體預(yù)防?？傊?，本發(fā)明的化合物可用來(lái)治療受病毒感染的熱血?jiǎng)游铮@些病毒的生存是由酶逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)錄酶?jìng)鬟f的，或取決于酶逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)錄酶?？捎帽景l(fā)明的化合物預(yù)防或治療的病癥，尤其是與HIV和其他致病反轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的病癥包括AIDS，AIDS相關(guān)的綜合癥(ARC)，進(jìn)行性擴(kuò)散淋巴結(jié)病(PGL)，以及由反轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性CNS病，例如HIV引起的癡呆和多發(fā)性硬化。
另外，還發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的中間體顯示出抗反轉(zhuǎn)錄病毒性，特別是抗HIV。
由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可配制成各種藥物形式以用來(lái)給藥。這些藥物形成或組合物被認(rèn)為是新的，因此就構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。這些組合物的制備也構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的活性組分與藥物上可接受的載體直接混合。希望這些藥物組合物以單元?jiǎng)┝啃问竭m合于口服給藥，直腸給藥，經(jīng)皮給藥或腸胃外注射給藥。例如，在配制口服給藥形式的組合物中，可使用任何適合的藥物介質(zhì)，例如，在口服液體制劑的情況下，如懸液，糖漿，酏劑和溶液，可用水，甘醇，油醇等作為藥物介質(zhì)，或在粉劑，丸劑，膠囊和片劑的情況下，可用固體載體，如淀粉，糖，高嶺土，潤(rùn)滑劑，粘合劑，分解劑等。由于其片劑和膠囊容易給藥，所以它們是最好的口服劑量單元形式。對(duì)于腸胃外用組合物，載體通常包括至少大部分消毒水，但也可包括其他組份，例如有助于溶解性的組份。例如可配制可注射溶液，其中載體包括鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可配制可注射懸液，在這種情況下，也可使用適合的液體載體，懸浮劑等。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可任意含有滲透增強(qiáng)劑和/或適合的可濕劑，并可與適合的添加劑任意混合。
將上述藥物組合物配制成便于給藥和劑量均勻性的劑量單元形式是特別有利的。在此所用的劑量單元形式是指適合作為單元?jiǎng)┝康奈锢矸稚卧?，每個(gè)單元含有預(yù)定計(jì)算量的活性組分，以便與所需要的藥物載體一起產(chǎn)生所要求的治療效果。這些劑量單元形式的例子有片劑(包括打記號(hào)的(scored)或包衣片劑)，膠囊劑，丸劑，粉末小包，糯米紙囊劑，可注射溶液或懸液等，及其各種形式的復(fù)合。
治療HIV感染的熟練技術(shù)人員從在此給出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠很容易地確定每日的有效量。通常，我們認(rèn)為每日有效量應(yīng)為0.01毫克/千克至50毫克/千克人體重量，更優(yōu)選為0.1毫克/千克至10毫克/千克人體重量。在全天適當(dāng)?shù)拈g隔內(nèi)可以兩次、三次、四次或更多次分劑量的形式適當(dāng)?shù)毓┙o所需的劑量。該分劑量可以單元?jiǎng)┝啃问脚渲?，例如，每單元?jiǎng)┝啃问胶?至1000毫克，特別是5至200毫克活性組分。
顯然，該每日有效量可以減少或增加，這取決于治療對(duì)象的反應(yīng)和/或取決于開(kāi)本發(fā)明化合物藥的醫(yī)師的估量。因此，上述每日有效量的范圍僅僅是指導(dǎo)，而不是將本發(fā)明的范圍或應(yīng)用限制在任何范圍內(nèi)。
下列實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，在此所用的所有份數(shù)都是以重量計(jì)。
實(shí)驗(yàn)部分A.中間體的制備實(shí)施例1將35.3份2-甲氧基苯扎明逐滴加入到攪拌過(guò)的含43.8份2，6-二氯苯甲醛和325份乙酸的混合物中。15分鐘后，逐滴加入在35份水中的20.3份氰化鉀溶液，保持溫度低于30℃，在室溫下連續(xù)攪拌20小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物，并從2-丙醇(2×)中再結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到35.3份2-(2，6-二氯苯基)-2-〔(2-甲氧基苯基)氨基〕乙腈;熔點(diǎn)117.5℃(中間體1)。
實(shí)施例2將27.6份2-硝基苯扎明，50份氯化鋅(Ⅱ)和16.3份氰化鉀加入到攪拌過(guò)的冷卻的(冰浴)含44份2，6-二氯苯甲醛和500份乙酸的混合物中。在50℃下連續(xù)攪拌17小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入1000份水中。過(guò)濾出沉淀物，并用2，2′-氧代二丙烷研制。過(guò)濾出產(chǎn)物，用2，2′-氧代二丙烷洗滌并干燥，得到45.9份2-(2，6-二氯苯基)-2-〔(2-硝基苯基)氨基〕乙腈;熔點(diǎn)194.8℃(中間體2)。
實(shí)施例3在室溫下將含有8.75份2，6-二氯苯甲醛、5.4份1-(2-氨基苯基)-1-乙酮和105份乙酸的混合物攪拌1/2小時(shí)。加入3.26份氰化鉀，并連續(xù)攪拌20小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物。過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌，從乙腈中再結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到9.1份(71.3%)(±)-α-〔(2-乙?；交?氨基〕-2，6-二氯苯乙腈;熔點(diǎn)178.7℃(中間體3)。
實(shí)施例4a)在室溫下將含有2份4-乙基-2-硝基苯腈、31.6份乙醇、27.8份過(guò)氧化氫(30%)和1.7毫升6N氫氧化鈉的混合物攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(3×)萃取產(chǎn)物?；旌系妮腿∫河盟礈?，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物從2，2′-氧代二丙烷中結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.3份(60.9%)4-乙基-2-硝基苯甲酰胺;熔點(diǎn)175.0℃(中間體4)。
b)將53份亞硝酸鈉分批加入到攪拌和加熱過(guò)(80℃)的含29.2份中間體4和234份硫酸(75%的混合物中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后用水稀釋。過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌并干燥，得到26份(88.8%)的4-乙基-2-硝基苯甲酸;熔點(diǎn)111.2℃(中間體5)。
c)在回流溫度下將含25.5份中間體5和259.2份亞硫酰氯的混合物攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用甲基苯(2×)共蒸發(fā)，得到27.8份(100%)4-乙基-2-硝基苯甲酰氯(中間體6)。
d)將35.5份1，1′-氧代二乙烷逐滴加入到攪拌過(guò)含3.4份鎂切屑，2.0份乙醇和2.2份四氯甲烷的混合物中。在回流溫度下，逐滴加入含22.4份1，3-丙二酸二乙酯、11.9份乙醇和10.7份1，1′-氧代二乙烷的混合物，3小時(shí)后，加入在10.7份1，1′-氧代二乙烷中的27.8份中間體6的溶液。在回流溫度下連續(xù)攪拌1小時(shí)。冷卻后，逐滴加入91.4份H2SO4(8%)。分離出有機(jī)層，用甲苯(2×)萃取含水層?；旌系挠袡C(jī)層用水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物在含84份乙酸、18.4份硫酸和45份水的混合物中回流2小時(shí)。冷卻后，用水稀釋混合物，并用2，2′-氧代二丙烷(2×)萃取?；旌系妮腿∫河肗aOH(10%)和水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到22份(87.6%)的1-(4-乙基-2-硝基苯基)乙酮(中間體7)。
e)在常壓和50℃下，在2份載在活性炭上的10%鈀催化劑存在下將含有22份中間體7、2份在甲醇中的4%噻吩溶液和316份甲醇的混合物加氫。吸收了計(jì)算量的氫后，過(guò)濾出催化劑，并蒸發(fā)濾液。殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/己烷80∶20)純化。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，得到16份(89.1%)1-(2-氨基-4-乙基苯基)乙酮(中間體8)。
f)在室溫下，將含有5.25份(2，6-二氯苯基)甲酮、4.08份中間體8和105份乙酸的混合物攪拌2小時(shí)。加入1.96份氰化鉀并連續(xù)攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。萃取液用NaOH(10%)和水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/己烷80∶20)純化。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，殘余物從2，2′-氧代二丙烷中結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，干燥，得到4.28份(49.3%)(±)-α-〔(2-乙?；?5-乙基苯基)氨基〕-2，6-二氯苯乙腈;熔點(diǎn)111.3℃(中間體9)。
實(shí)施例5a)在氮?dú)夥蘸捅鋮s下將13.1份四氫硼酸鈉分批加入到在136份甲醇中的117份(4-三氟甲基苯基)甲酮溶液中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒入用HCl(20%)酸化的水中。用2，2′-氧代二丙烷(2×)萃取產(chǎn)物，混合的萃取液用水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到130份(100%)4-(三氟甲基)苯甲醇(中間體10)。
b)在常壓和室溫下并有3份載在活性炭上的10%鈀催化劑存在下，將含有125份中間體10和821份1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物加氫。吸收了計(jì)算量的氫后，過(guò)濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。蒸餾(1.105帕，90-100℃)殘余物，得到75份(66.0%)1-三氟甲基-4-甲基苯(中間體11)。
c)在60℃下同時(shí)鼓入氯，將含29.4份中間體11和4.1份三氯化銻的混合物攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物用50份水稀釋，并在60℃下再攪拌15分鐘。用2，2′-氧代二丙烷萃取產(chǎn)物，用水洗滌萃取液，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物放到己烷中，整體過(guò)濾并蒸發(fā)。蒸餾殘余物(1.3.103帕，100-105℃)，得到29份(61.1%)1，3，4-三氯-5-三氟甲基-2-甲基苯(中間體12)。
d)在回流溫度下，將含29份中間體12、30份N-溴琥珀酰亞胺、2.5份過(guò)氧化苯甲酰和795份四氯甲烷的混合物攪拌6小時(shí)。用水(2×)洗滌反應(yīng)混合物，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物在己烷中煮沸，過(guò)濾混合物并蒸發(fā)，得到40份(100%)2-溴甲基-1，3，4-三氯-5-三氟甲基苯(中間體13)。
e)在回流溫度下，將含40份中間體13，600份水和27.6份碳酸鉀的混合物攪拌21小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾出沉淀物并從己烷中再結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到15份(48.8%)2，3，6-三氯-4-三氟甲基苯甲醇(中間體14)。
f)向攪拌過(guò)的含80份水，79.12份硫酸(濃)和1份芐基三乙基氯化銨的混合物中加入6.6份重鉻酸鉀，并逐滴加入在160份二氯甲烷中的15份中間體14的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌4小時(shí)。用400份水稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(2×)萃取產(chǎn)物，混合的萃取液用水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到16份(100%)〔2，3，6-三氯-4-(三氟甲基)苯基〕-甲酮(中間體15)。
g)在室溫下，將含4.1份1-(2-氨基苯基)乙酮、11份中間體15和105份乙酸的混合物攪拌2小時(shí)。加入2.6份氰化鉀并在室溫下連續(xù)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入500份水中。用二氯甲烷(2×)萃取產(chǎn)物，混合的萃取液用Na2CO3(5%)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到16份(100%)2，3，6-三氯-4-(三氟甲基)-α〔〔2-(甲基羰基)苯基〕氨基〕苯乙腈(中間體16)。
實(shí)施例6a)向攪拌過(guò)的含10份鎂和72份四氫呋喃的混合物中分批加入50份溴代環(huán)丙烷，保持溫度低于10℃。在回流溫度下，加入在72份四氫呋喃中的50份2-氟苯腈溶液。在回流溫度下連續(xù)攪拌直到反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物在冰(0-5℃)上冷卻，并用冰，水和乙酸的混合物分解。產(chǎn)物用三氯甲烷(3×)萃取，混合的萃取液用水(2×)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。蒸餾殘余物(1.33帕;78-105℃)(2×)，得到19.8份(29.4%)環(huán)丙基(2-氟苯基)甲酮;沸點(diǎn)100-103℃(在1.3帕下)(中間體17)。
b)將45份碳酸鈉加入到含50份中間體17、34.5份苯甲胺和218份甲苯的溶液中。在回流溫度下攪拌混合物5天。過(guò)濾反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層，用水和NaCl(飽和)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。在甲醇中將殘余物研制，得到32份(41.6%)環(huán)丙基〔2-〔(苯基甲基)氨基〕苯基〕甲酮(中間體18)。
c)在常壓和室溫下并有3份載在活性炭上的10%鈀催化劑存在下將含23份中間體18和223份四氫呋喃的混合物加氫。吸收了計(jì)算量的氫以后，過(guò)濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。用柱色譜(硅膠己烷/(C2H5)2O 90∶10)純化殘余物。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，得到14.1份(95.6%)(2-氨基苯基)環(huán)丙基甲酮(中間體19)。
d)將6.5份(2，6-二氯苯基)甲酮加入到攪拌過(guò)的在105份乙酸中的5份中間體19的溶液中，1.5小時(shí)后，加入2.4份氰化鉀。在室溫下將混合物攪拌41小時(shí)，然后倒入水中。過(guò)濾出沉淀物，從甲醇和乙腈的混合物中再結(jié)晶，得到8.5份(79.4%)(±)-2，6-二氯-α-〔(2-環(huán)丙基羰基)苯基〕氨基〕苯乙腈;熔點(diǎn)144.1℃(中間體20)。
B.最終化合物的制備實(shí)施例7將28.5份中間體(1)分批加入到200份含濃硫酸和水(10∶1體積)的混合物中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入2000份冰-水中。過(guò)濾出沉淀物并溶于三氯甲烷中。該溶液用水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物從2-丙醇中結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到17.2份2-(2，6-二氯苯基)-2-〔(2-甲氧基苯基)氨基〕乙酰胺;熔點(diǎn)192℃(化合物4)。
實(shí)施例8將44份中間體(2)分批加入到攪拌和冷卻(冰浴)過(guò)的450份濃硫酸中，保持溫度低于15℃。得到的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后倒入1000份冰-水中。過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌，用2，2′-氧代二丙烷研制并從乙酸中再結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到24份2-(2，6-二氯苯基)-2-〔(2-硝基苯基)-氨基〕乙酰胺。用水稀釋母液，使第二部分產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾出產(chǎn)物，用石油醚洗滌，干燥，得到附加的6.6份2-(2，6-二氯苯基)-2-〔(2-硝基苯基)-氨基〕乙酰胺?？偖a(chǎn)率30.6份;熔點(diǎn)182.4℃(化合物15)。
實(shí)施例9a)在室溫下將含有3份中間體(3)和50.2份濃硫酸和水(10/1體積)的混合物的混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中。過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌并從乙腈中再結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.9份(59.9%)(±)-α-〔(2-乙?；交?氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺;熔點(diǎn)203.9℃(化合物22)。
b)用柱色譜(Chiracel OD ;己烷/C2H5OH 80∶20)拆分0.9份化合物22。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，將殘余物懸浮于2，2′-氧代二丙烷中。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到0.164份(18.2%)(-)-α-〔(2-乙?；交?氨基〕-2，6-二氯苯乙酰胺;熔點(diǎn)168.8℃;〔α〕20D＝-64.83°(濃度＝0.1%在CH3OH中)(化合物23)。
實(shí)施例10向攪拌過(guò)的在3.5份2-丙醇中的2份化合物22的溶液中加入0.59份吡啶和0.5份單鹽酸胲。在回流溫度下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水中。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液用水(2×)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物接連在石油醚中研制，并從乙腈中再結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.2份(56.8%)(±)-(E)-2，6-二氯-α-〔〔2-〔1-(羥基亞氨基)乙基〕苯基〕氨基〕-苯乙酰胺;熔點(diǎn)114.8℃(化合物35)。
實(shí)施例11向攪拌過(guò)的在3.5份2-丙醇中的2份化合物22的溶液中加入0.59份吡啶和0.6份單鹽酸甲氧基胺。在回流溫度下攪拌4.5小時(shí)后，接著冷卻，將反應(yīng)混合物倒入水中。過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌并從乙腈中結(jié)晶，得到1.2份(54.6%)(±)-(E)-2，6-二氯-α-〔〔2-〔1-(甲氧基亞氨基)乙基〕苯基〕氨基〕苯乙酰胺;熔點(diǎn)205.5℃(化合物36)。
實(shí)施例12將0.52份吡啶和0.32份單水合肼加入到攪拌過(guò)的1.8份化合物22和3.12份2-丙醇的溶液中，在回流溫度下攪拌12小時(shí)后，用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。萃取液用水(2×)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，殘余物接連在1，1′-氧代二乙烷中研制，并從乙腈中結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物并干燥，得到0.6份(32.2%)(±)-(E)-2，6-二氯-α-〔〔2-(1-肼基乙基)苯基〕氨基〕苯乙酰胺;熔點(diǎn)175.7℃(化合物43)。
實(shí)施例13a)將252份氫氯酸加到攪拌和加熱過(guò)(60℃)的在2100份乙酸中的120份化合物(15)的溶液中。在100℃下連續(xù)攪拌22小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，過(guò)濾出沉淀物，用柱色譜(HPLC;硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1→90∶10)純化。蒸發(fā)所需部分的洗脫液，得到48.8份(40.6%)(±)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酸(中間體21)。
b)將1.7份N，N-二乙基乙胺加入到在66.8份四氫呋喃中的5.1份中間體21的溶液中，然后逐滴加入1.8份氯甲酸乙酯。在室溫下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入90份NH4OH(濃的)中。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于298份三氯甲烷中。過(guò)濾混合物，用水(2×)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物從乙腈中結(jié)晶，得到1.8份(35.2%)2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(化合物15)。
實(shí)施例14a)將硫化氫氣體鼓入攪拌過(guò)的含5份中間體20和2.2份N，N-二乙基乙胺和98份吡啶的溶液中，直到反應(yīng)完成，然后鼓入氮?dú)?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入200份水中，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將萃取液干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物溶于三氯甲烷中并用HCl(稀釋的)洗滌混合物并蒸發(fā)。殘余物從甲醇和乙腈的混合物中結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，并在真空中在70℃下干燥，得到4.3份(81%)(±)-2，6-二氯-α-〔(2-環(huán)丙基羰基)-苯基〕氨基〕苯乙烷硫代酰胺;熔點(diǎn)222.0℃(化合物58)。
b)將4份2N氫氧化鈉溶液和1.3份過(guò)氧化氫30%加入到攪拌和冷卻(0℃)過(guò)的在18.8份N，N-二甲基甲酰胺中的1份化合物58的溶液中。在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌并從乙腈中結(jié)晶。過(guò)濾出產(chǎn)物，在真空中在70℃下干燥，得到0.56份(60%)(±)-2，6-二氯-α-〔〔2-(環(huán)丙基羰基)苯基〕氨基〕苯乙酰胺;熔點(diǎn)196.4℃(化合物48)。
實(shí)施例15a)將154份甲醛(35%含水的)和102.0份化合物(15)加入到在225份水中的3.7份碳酸氫鈉溶液中。在回流溫度下攪拌5小時(shí)后，接著冷卻，用1000份水稀釋反應(yīng)混合物。在室溫下攪拌混合物1/2小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物，用水(3×)洗滌并從甲醇中結(jié)晶。在熱的時(shí)候過(guò)濾混合物，在室溫下將濾液攪拌17小時(shí)。過(guò)濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用甲醇(2×)洗滌，并在真空中在40℃下干燥，得到76.2份(68.6%)(±)-2，6-二氯-N-(羥基甲基)-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺;熔點(diǎn)175.0℃。b)這樣得到的衍生物利用手性固定相(Chiralcel OJ )液相色譜拆分。色譜系統(tǒng)用乙醇排氣。將含有乙醇的洗脫液加熱至約35℃，并泵送通過(guò)該系統(tǒng)。將外消旋化合物溶于極少量的乙醇中，在30-40℃下加熱，并注入至色譜系統(tǒng)中。收集(紫外線探測(cè)240nm)所需組分并蒸發(fā)溶劑，得到分離的對(duì)映體衍生物。
c)在回流溫度下，將含0.53份得到的殘余物和4份4-甲基-2-戊酮的懸浮液先攪拌4小時(shí)，然后在25℃下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，在25℃下進(jìn)一步攪拌濾液。過(guò)濾后，沉淀的產(chǎn)物與前面得到的沉淀產(chǎn)物混合，再用0.8份4-甲基-2-戊酮洗滌。過(guò)濾出產(chǎn)物，并在真空中在40℃下干燥得到第一部分0.17份(34.9%)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺。在冰浴中攪拌濾液，在40℃蒸發(fā)，得到第二部分0.15份(30.8%)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺?？偸章?0.32份(65.7%)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(化合物25)(
＝100%)。
實(shí)施例16a)在20-25℃和氮?dú)夥障?，將?6份甲苯中的2.59份乙酰氯的溶液在30分鐘內(nèi)滴加到攪拌過(guò)的在44份甲苯中的3.37份N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷的溶液。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物再攪拌20分鐘。將10.21份化合物15和78份甲苯加入到前面的混合物中，并在80℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至20℃，過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物，在真空中在40℃下干燥，得到11.66份(97.8%)N-〔(二甲基氨基)甲基〕-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺。
b)這樣得到的衍生物利用手性固定相(Chiralcel OJ)的液相色譜拆分。色譜系統(tǒng)用己烷和乙醇(80∶20;V/V)的混合物排氣。將含有己烷和乙醇(80∶20;V/V)的混合物的洗脫液加熱到約35℃，然后泵送通過(guò)該系統(tǒng)。外消旋化合物溶于極少量乙醇中，在30-40℃下加熱，并注入到色譜系統(tǒng)。收集(紫外線探測(cè)240nm)所需部分并蒸發(fā)溶劑，得到分離的對(duì)映體衍生物。
c)在油浴中，在120℃下，0.2份所需部分和8份4-甲基-2-戊酮回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃。過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用2.4份4-甲基-2-戊酮洗滌，在真空中在40℃下干燥。在50℃下蒸發(fā)濾液，用柱色譜(HPLC;硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1→90∶10)純化，得到0.1份(58.8%)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(化合物25)(
＝82%)實(shí)施例17a)將96.66份中間體2加入到攪拌過(guò)的含585份二氯甲烷和72份甲醇并用氣態(tài)氯化氫飽和的混合物中。在0-5℃下攪拌反應(yīng)混合物6.5小時(shí)，同時(shí)鼓入氣態(tài)氫氯酸。冷卻至-10℃后，加入240份甲醇和260份二氯甲烷。中和反應(yīng)混合物并用365份N，N-二乙基乙胺堿化至PH9。在50℃下在真空中蒸發(fā)后，殘余物在668份四氫呋喃中攪拌。過(guò)濾出沉淀物，用四氫呋喃洗滌，在50℃下在真空中蒸發(fā)濾液至干燥。殘余物在氮?dú)夥障略?80份2-丙醇中煮沸。將產(chǎn)物結(jié)晶(2小時(shí)，0-5℃)，過(guò)濾并用56份2-丙醇洗滌，得到70.62份(66.5%)(±)-O-甲基2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙亞胺酯(-imidate)。
b)這樣得到的衍生物利用手性固定相(Chiralcel OJ )的液相色譜拆分。色譜系統(tǒng)用乙醇排氣。將含有乙醇的洗脫液加熱至約35℃，并泵送通過(guò)該系統(tǒng)。外消旋化合物溶于極少量的乙醇中，在30-40℃下加熱并注入到色譜系統(tǒng)。收集(紫外線探測(cè)240nm)所需部分并蒸發(fā)溶劑，得到分離的對(duì)映體衍生物。
c)在20℃下將0.1份上述殘余物溶于5.6份二氯甲烷中。將混合物加熱至45℃，加入幾滴用氣態(tài)氫氯酸(9.8N)飽和的甲醇。在回流溫度(45-50℃)下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，得到0.085份(85%)(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(化合物25)(
＝84%)。
實(shí)施例18a)在15-20℃下在30分鐘內(nèi)，將在水中的162.8份氰化鉀溶液逐滴加入到攪拌和冷卻(15℃)過(guò)的含350份2，6-二氯苯甲醛和1600份乙酸的溶液中。在20℃下攪拌16小時(shí)，加入1300份二氯甲烷和1000份水。分離的含水層用二氯甲烷洗滌三次。混合的有機(jī)層用水洗滌，干燥，過(guò)濾和在40℃下蒸發(fā)，得到396份2，6-二氯-α-羥基苯乙腈。
b)將396份上述產(chǎn)物與80份甲醇混合并在20℃攪拌。加入800份用氨飽和的甲醇，混合物回流4小時(shí)(40℃→60℃)。在真空中蒸發(fā)后，將殘余物溶于520份二氯甲烷和200份水中。分離的有機(jī)層用200份水洗滌兩次，干燥并冷卻至10℃。混合物用280份被氫氯酸飽和的2-丙醇酸化。過(guò)濾出結(jié)晶產(chǎn)物，然后溶于390份二氯甲烷和200份水中并用氨飽和至PH＞9。分離的有機(jī)層用200份水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到245份α-氨基-2，6-二氯苯乙腈。
c)這樣得到的衍生物利用手性固定相(Chiralcel OJ )的液相色譜拆分。色譜系統(tǒng)用己烷和乙醇(80∶20;V/V)的混合物排氣。含有己烷和乙醇(80∶20;V/V)的混合物的洗脫液泵送通過(guò)該系統(tǒng)。外消旋化合物溶于極少量的乙醇中并注入色譜系統(tǒng)。收集(紫外線探測(cè)240nm)所需部分，蒸發(fā)溶劑，得到分離的對(duì)映體衍生物。
d)在10-15℃下將分離的對(duì)映體衍生物在52份二氯甲烷中攪拌。加入用氫氯酸飽和的2-丙醇，在20℃下攪拌1小時(shí)后過(guò)濾出沉淀產(chǎn)物，用26份二氯甲烷洗滌，然后溶于260份二氯甲烷和100份水。溶液用氨處理至PH＞9。洗滌分離的有機(jī)層，干燥并溶于280份二氯甲烷中。冷卻至0℃后，逐滴加入26.8份硫酸。在20℃下攪拌混合物18小時(shí)，加入100份水。在＜20℃下用氫氧化銨處理反應(yīng)混合物。分離的含水層用二氯甲烷萃取兩次。混合的二氯甲烷層用水洗滌，干燥，過(guò)濾，在＜45℃下蒸發(fā)，得到8.1份(82.6%)α-氨基-2，6-二氯苯乙酰胺。
e)在140℃下，將含有0.092份α-氨基-2，6-二氯苯乙酰胺、0.032份2-氟硝基苯和1份1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物攪拌6小時(shí)。萃取產(chǎn)物，干燥萃取液，過(guò)濾，在100℃和133-266帕下蒸發(fā)。用柱色譜(HPCL;硅膠;CH2Cl2/CH3OH 99∶1→90∶10)純化殘余物，得到0.12份(-)-2，6-二氯-α-〔(2-硝基苯基)氨基〕苯乙酰胺(
＝90%)。
下列表中的所有其他化合物是按照實(shí)施例7-18所述的方法制備的。

C.藥理實(shí)施例實(shí)施例19用一種迅速的靈敏的和自動(dòng)的測(cè)量方法來(lái)進(jìn)行在活體外抗HIV劑的測(cè)定。用HIV-1轉(zhuǎn)化的T4-細(xì)胞系，MT-4，作為靶細(xì)胞系，以前已證明(Koyanagi等人，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)T4-細(xì)胞系，MT-4，很容易和可能受到HIV感染。HIV誘導(dǎo)的細(xì)胞病作用的抑制被用作端點(diǎn)。HIV感染的細(xì)胞和模擬感染的細(xì)胞的生存能力通過(guò)就地減少的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的分光光度測(cè)定值評(píng)定。50%細(xì)胞毒素劑量(CD50以μg/ml)被定義為使模擬感染對(duì)照樣品的吸收率降低50%的化合物的濃度。在HIV感染的細(xì)胞中化合物所達(dá)到的保護(hù)作用的百分率用下列公式計(jì)算((ODT)HIV-(ODC)HIV)/((ODC)mock-(ODC)HIV) 用%表示其中(ODT)HIV是用HIV感染的細(xì)胞中給定濃度的試驗(yàn)化合物測(cè)得的光密度;(ODC)HIV是對(duì)對(duì)照物未處理的HIV感染的細(xì)胞所測(cè)得的光密度;(ODC)mock是對(duì)照物未處理的模擬感染的細(xì)胞所測(cè)定的光密度;所有光密度值是在540nm下測(cè)定的。根據(jù)上述公式達(dá)到50%保護(hù)作用的劑量定義為50%有效劑量(ED50以μg/ml)。CD50與ED50的比定義為選擇指數(shù)(SI)。上面的表中所有的化合物顯示出具有的選擇指數(shù)大于1，即抑制HIV-1的有效劑量低于細(xì)胞毒素劑量。特殊值列于下表中。
權(quán)利要求
1.一種用作藥物的具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物，
其藥物可接受的酸加成鹽形式或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1和R2分別為氫，C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或R1和R2一起連接在氮原子上，使所述的R1和R2可形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基；X為O或S；R3為氫或C1-6烷基；R4，R5和R6分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羥基；R7為氫或鹵素；和R8，R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羥基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C=Y)-其中=Y代表=0，=N-OH，=N-OCH3，=N-NH2或=N-N(CH3)2；但條件為(1)當(dāng)R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9和R10代表氫，R3代表4-乙氧基和X代表氧時(shí)R1不是正-丙基，和(2)當(dāng)R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9和R10代表氫，R4和R5代表3，4一二甲氧基時(shí)X不是硫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2分別為氫;和/或X為氧;和/或R4，R5和R6分別為氫，鹵素，C1-6烷氧基或硝基;和/或R7為氫;和/或R8，R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基或C1-6烷基羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1和R2分別為氫;和/或R3為氫;和/或R4，R5和R6分別為氫，鹵素，甲氧基或硝基;和/或R8，R9和R10分別為氫，鹵素，甲基，甲氧基，硝基，三氟甲氧基或甲基羰基。
4.一種藥物組合物含有藥物可接受的載體和作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1至3之一所定義的化合物。
5.一種制備權(quán)利要求4所述的藥物組合物的方法，其特征在于治療有效量的權(quán)利要求1至3之一所定義的化合物與藥物載體很好地混合。
6.一種具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物，
其藥物可接受的酸加成鹽形式或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R4代表鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或硝基;R5和R6分別代表氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羥基;R7代表氫或鹵素;R8代表C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2，和R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羥基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2;但條件是當(dāng)R4為氯，R5為6-氯，R6，R7和R9為氫，R10為氫或5-甲基時(shí)R8不是2-甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4為鹵素或C1-6烷基;R5和R6為氫，鹵素或C1-6烷基;R7為氫或氯;R8為C1-6烷氧基，三氟甲氧基，硝基或C1-6烷基羰基;R9和R10為氫，鹵素或C1-6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R4為氯或甲基;R5為氫，氯或甲基;R6為氫或氯;R7為氫，R8為甲氧基，三氟甲氧基，硝基或甲基羰基;R9為氫，氯，氟或甲基;和R10為氫。
9.一種具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物，
其藥物可接受的酸加成鹽形式或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R4代表鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基或羥基;R5和R6分別代表氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，氨基羰基或羥基;R7代表氫或鹵素;R8代表C1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2，＝N-N(CH3)2，和R9和R10分別為氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羥基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(環(huán)丙基)羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Y(jié))-其中＝Y(jié)代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-N(CH3)2;但條件為當(dāng)R4為氯，R5為6-氯，R6，R7和R9為氫和R10為氫或5-甲基時(shí)，R8不是2-甲氧基。
10.一種制備權(quán)利要求6至8之一所定義的化合物的方法，其特征在于a)在濃強(qiáng)酸中，并任意在少量水存在下反應(yīng)結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的腈
得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的化合物
b)在適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⒃趬A存在下，結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的腈與硫化氫反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-c)的化合物，
c)通過(guò)與氧化劑反應(yīng)將結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-c)的硫代酰胺轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的酰胺;d)在反應(yīng)惰性溶劑中并在堿存在下，用結(jié)構(gòu)式如下的苯衍生物
N-芳基化結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)的中間體
其中W1代表活性離去基團(tuán);e)用結(jié)構(gòu)式R1R2NH(Ⅸ)的胺酰胺化結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)的羧酸或其活性衍生物，
其中L代表羥基，C1-6烷氧基，苯氧基(可任意進(jìn)一步取代)，1H-咪唑基，(C1-6烷基或苯基)氧代羰氧基或鹵素，得到結(jié)構(gòu)式如下的化合物
f)用液相色譜在手性固定相上通過(guò)拆分結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的外消旋化合物制備對(duì)映純的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物;g)用液相色譜在手性固定相上通過(guò)拆分結(jié)構(gòu)式(Ⅷ-c)或(Ⅷ-d)的外消旋衍生物制備對(duì)映純的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的化合物，
其中R代表C1-6烷基或苯基;X代表結(jié)構(gòu)式為-CH2OH或-CH2N(CH3)的基團(tuán);并將如此得到的分離的對(duì)映體衍生物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-b)的化合物;按照官能基團(tuán)變換反應(yīng)將結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物任意轉(zhuǎn)化成另一種化合物;如果需要的話，用酸處理將結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無(wú)毒酸加成鹽形式;或相反，用堿將該酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿;和/或制成該化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用作藥物的具有結(jié)構(gòu)式如下的化合物，其藥物可接受的酸加成鹽形式或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，但條件為(1)當(dāng)R
文檔編號(hào)C07C205/57GK1058958SQ9110530
公開(kāi)日1992年2月26日 申請(qǐng)日期1991年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月10日
發(fā)明者G·H·P·范達(dá)埃勒, M·G·C·韋爾東克, J·P·R·M·A·博斯曼斯, P·A·J·揚(yáng)森 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司