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D-高-(16-烯)-11β-芳基-4-雌烯,其制備方法及其作藥物的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):3595059閱讀:1193來源:國(guó)知局
專利名稱:D-高-(16-烯)-11β-芳基-4-雌烯,其制備方法及其作藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及通式Ⅰ
所示,其中X代表氧原子、肟基
N-OH或兩個(gè)氫原子,R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基,R2代表一個(gè)羥基、C1-C10烷氧基或C1-C10酸基,R3代表一個(gè)氫原子、-(CH2)nCH2Z基團(tuán)(n為0、1、2、3、4或5,Z為一個(gè)氫原子、氰基或R5=H的-OR5基團(tuán)、C1-C10烷基或者C1-C10?;?、-(CH2)mC≡C-Y基團(tuán)(其中M為0、1或2,Y為一個(gè)氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、一個(gè)C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6(其中P為0或1,K為0、1或2,R6為一個(gè)氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基),或者R2與R3共同代表下列各式所示的基團(tuán)
式中X=1或2,R4代表一個(gè)氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子,代表一個(gè)三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基,代表一個(gè)直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、?;驘N氧基烴基,代表一個(gè)氨基
(其中R7和R8各自分別為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基),或者代表一個(gè)相應(yīng)的氧化氨基
或者代表i=0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(tuán)(其中R9為一個(gè)氫原子、一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或一個(gè)2-二甲基氨基乙基),或者代表式Ⅰα
所示的雜芳基,其中A為一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子,-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-,R10為一個(gè)氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個(gè)直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、酰基或烴氧基烴基,代表一個(gè)氨基
(其中R7和R8各自分別為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基)或一個(gè)相應(yīng)的氧化氨基
或者i=0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(tuán)(其中R9為一個(gè)氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基),或者代表一個(gè)由式Ⅰβ
所示的雜芳基,式中A為一個(gè)氮原子,-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-,R10的含義上面已予說明),或者代表一個(gè)由式Ⅰγ
所示的苯基,式中R10的含義上面已予說明,R11代表一個(gè)氟原子、氯原子或溴原子,此時(shí),R12和R13則共同為一個(gè)附加鍵,或者R11代表一個(gè)直鏈或支鏈的C1-C4烷基或一個(gè)氫原子,此時(shí),R12和R13各為一個(gè)氫原子,或者二者共同為一個(gè)附加鍵,的化合物及其藥理學(xué)上相容的酸加合鹽、其制備方法、含這類化合物的藥劑、這類化合物在制備藥物中的應(yīng)用,以及為此所需的新穎中間產(chǎn)物。
本發(fā)明尤其涉及其中X代表一個(gè)氧原子的那些化合物。
在式Ⅰ的R2、R3、R5及Y中所含的烷氧基、酰氧基、烷基、?;傲u烷基,應(yīng)當(dāng)各含1至10個(gè)碳原子,而Y中的烷氧烷基或酰氧烷基則應(yīng)當(dāng)含有2至10個(gè)碳原子。在此,優(yōu)先擇用的烷氧基可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基,至于酰(氧)基,則甲酰(氧)基、乙酰(氧)基及丙酰(氧)基特別重要。
至于烷基,首先可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基及叔丁基,而羥烷基則以在任意位次上取代有羥基的上述相應(yīng)基團(tuán)為佳。
就n而言,尤其考慮取0、1、2及3;當(dāng)Z=CN時(shí),則氰甲基(n=0)尤其優(yōu)先擇用。除了上面已提及的各基團(tuán)之外,Y也可優(yōu)先為氫原子、氯原子或溴原子。
至于R3中的鏈烯基,優(yōu)先為能以E構(gòu)型或Z構(gòu)型存在的丙烯基和丁烯基,也就是說,當(dāng)R3代表-(CH2)p-CH=CH-(CH2)k-CH2-R6時(shí),則K應(yīng)當(dāng)優(yōu)先為0或1,同時(shí)P=0。
在就R6所提及的烷氧基或酰氧基(它們可為直鏈,也可為支鏈)之中,尤其優(yōu)先擇用甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或甲酰氧基、乙酰氧基以及丙酰氧基。
至于可代表R4的C1-C8烷基和烷氧烷基,首先為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基及環(huán)己基,或者具有上述烷基的烷氧甲基或1-或2-烷氧乙基;代表R4的C1-C8?;绕淇刹捎靡阴;?、丙?;爱惗□;?。
如果R4代表氨基
則R7和R8各優(yōu)先為甲基,但乙基也具特別的重要性,此時(shí),這兩個(gè)連在氮原子上的基團(tuán),抑或各為一個(gè)乙基,抑或一者為一個(gè)甲基,而另一者為一個(gè)乙基。取代基R9要特別著重指出的是甲基、乙基或2-(二甲基氨基)乙基。
按式Ⅰα可用的雜芳基,優(yōu)先為R10代表氰基、甲氧基或二甲氨基的3-噻吩基、3-呋喃基和3-吡咯基。
按本發(fā)明,式Ⅰβ的雜芳基尤其可考慮3-或4-吡啶基、5-嘧啶基、4-噠嗪基或吡嗪基。
式Ⅰγ中的苯基,尤以氰基、甲氧基或二甲氨基為取代基R10,其中又以這些取代基在苯基環(huán)的對(duì)位上為佳。
下面列舉的各化合物是本發(fā)明特別優(yōu)先擇用的化合物17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮11β-(4-乙?;交?-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮17aβ-羥基-17aα-(3-羥丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-17a-高-4,16-二烯-11β-基]-[1,1′-二苯基]-4-腈11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮11β-(4-乙?;交?-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4-烯-3-酮、11β-(4-乙?;交?-4′,5′-二氫螺[17a-高雌-4-烯-17aβ,2′(3H)-呋喃]-3-酮(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4-烯-11β-基]-[1,1′-二苯基]-4-腈17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮11β-(4-乙?;交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮4′-[17-氯-17aβ-羥基-17aα-甲基-3-氧代-17a-高雌-4,16-二烯-11β-基]-[1,1′-二苯基]4-腈(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮11β-(4-乙?;交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮17氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-3-氧-17a-高雌-4,16-二烯-17aα-乙腈11β-(4-乙?;交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮11β-(4-乙?;交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮11β-(4-乙?;交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮本發(fā)明化合物的制備,按下列反應(yīng)圖解進(jìn)行
或其它的氧縮酮按照本發(fā)明,先將化合物A(Recl.Trav.Chim.Bays-Pas 107,331,(1988)轉(zhuǎn)化成式B所示的一種化合物,式B中L代表一個(gè)全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n=1、2、3、4)。
使化合物B在催化量的一種過渡金屬催化劑存在下,與通式Z
所示的一種化合物進(jìn)行反應(yīng),生成通式C所示的化合物。式Z中,M代表下列各基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)-B(Alkyl)2-Sn(Alkyl)3Alkyl=C1-C4烷基-B(OH)2-ZnHal-MgHal Hal=Cl、Br、I而且R4′代表R4是提及的一種基團(tuán)。式C中,R1的含義同式Ⅰ中對(duì)R1和式Z中對(duì)R4′所提及的含義。必要時(shí),若式Ⅰ中的R4應(yīng)與式C中的R4′含義不同,則使通式C所示且式中R4′代表一個(gè)溴原子或在將代表R4′的甲氧基轉(zhuǎn)化成一個(gè)全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n=1、2、3、4)后的化合物與通式Ⅵ
所示,其中R4為式Ⅰ中最終所需的R4基團(tuán)而M的含義如式Z中所述者的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
化合物B中的L優(yōu)先為三氟甲基磺酰氧基。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例,將鈀十二苯基膦(見下述文獻(xiàn))用作使通式Z所示芳基化合物同含離去基團(tuán)L的化合物進(jìn)行偶合的過渡金屬催化劑。但使用鎳十二苯基膦或類似的過渡金屬催化劑也能獲得同樣好的結(jié)果。
當(dāng)通式Z所示、其中R4′已與R4相同的待偶合芳基化合物不能制得,或者不適于進(jìn)得偶合時(shí),就必須選擇能將最終所需的取代基R4通過溴取代基或甲氧基取代基R4′在化合物C中進(jìn)行官能作用而引入的變體。通式Z所示那類化合物同載帶離去基團(tuán)的化合物之間進(jìn)行的過渡金屬催化芳基偶合反應(yīng),舉例來說,已記載于以-Sn(Alkyl)3取代的芳族化合物J.E.McMurry及S.Mohanraj,Tetrahydron Letters,24,No.27.第2723-2726頁(yè),1983年;X.Lu及J.Zhu,Communications,第726-727頁(yè),1987年;Q.-Y.Chen及Z.-Y.Yang,Tetrahedron Letters 27,No.10,第1171-1174頁(yè),1986年;S.Cacchi,P.G.Ciattini,E.Morera及G.Or-tar,Tetrahedron Letters 27,No.33,第3931-3934頁(yè),1986年;A.M.Echavarren及J.K.Stille,J.Am.Chem.Soc.,1987,109,第5478-5486頁(yè)及J.Am.Chem.Soc.1988年,110,第1557頁(yè);以-B(OH)2及-B(OAlkyl)2取代的芳族化合物Y.Hoshino,N.Miyaura及A.Suzuki,Bull.Chem.Soc.Jpn.61,第3008頁(yè)(1988年);H.Matsubasa,K.Seto,T.Tahara及S.Takahashi,Bull.Chem.Soc.Jpn,62,第3896頁(yè)(1989年);以-ZnCl取代的芳族化合物R.McCague,Tet.Lett,28,第701頁(yè)(1987年);A.Arcadi,A.Burini,S.Cacchi,M.Delmastro,F(xiàn).Marinelli,B.Pietroni,Syn.Les.,1,1990,第47頁(yè)。
適于在制備10β-H-甾族化合物時(shí)作原始產(chǎn)物用的通式D所示化合物,可方便地制得。制備時(shí),式C所示、其中R4和R1具上述各式中所述含義的化合物,不需破壞芳系和5,6-雙鍵而還原成通式D所示、其中R4和R1具已述含義的化合物。
在化合物C還原時(shí),生成11β-芳基化合物D(立體選擇性還原)。
為使化合物C中的9(11)-雙鍵進(jìn)行還原,按照本發(fā)明可采用不同的方法按本發(fā)明,還原反應(yīng)優(yōu)先在電子溶劑化溶劑或含增溶劑的溶劑中,用電正性金屬來進(jìn)行。電子溶劑化溶劑可首先考慮用氨。
對(duì)于該還原反應(yīng)來說,用等摩爾量的還原劑即已足夠。但也可以用大大過量的還原劑,而不破壞芳系及/或5,6-雙鍵。所有適用于Birch還原反應(yīng)的金屬,都可作電正性金屬用。按本發(fā)明,優(yōu)先擇用鋰、鉀、鈉及鈣,其中尤其優(yōu)先擇用鋰。
用弱酸(醋酸、草酸)有選擇地分解17位上的酮保護(hù)基團(tuán),得到化合物E。
使式E所示的化合物,例如在六氯丙酮或硝基三氟苯乙酮存在下,用有機(jī)過酸加以環(huán)氧化,或者用過氧化氫加以環(huán)氧化。接下來的反應(yīng),抑或在環(huán)氧化物存在下進(jìn)行,抑或通過使用配位氫化物條件下的還原性開鏈來進(jìn)行,生成R14=OH和R15=H的F類化合物。爾后,可通過17-酮F的烯醇化合物,例如三烷基亞甲硅基醇醚(Trialkylsilylenol ether),與其中X=Y(jié)=Cl,X=Y(jié)=Br,X=F、Y=Cl、X=Cl、Y=甲基或X=Cl、Y=H的CXY類碳烯(卡賓)化物所進(jìn)行的反應(yīng),或者通過Simmons Smith反應(yīng)及隨后的3-環(huán)加合物開鍵,可制得通式G所示、其中R11=F、Cl、Br、甲基或氫的化合物。相應(yīng)的各碳烯化物CXY,舉例來說,可以CH3CH2XY、CHX2Y或CH2XY為原料,用堿如叔丁醇鉀加以處理,或者以三氯醋酸或三溴醋酸的鈉鹽為原料,經(jīng)在適宜的溶劑如二甲氧基乙烷/四氯乙烯中加熱,或者以三氯醋酸酯或三溴醋酸酯為原料,譬如通過與甲醇鈉進(jìn)行的反應(yīng),來制取。必要時(shí),通過將化合物G氫化或使之與氫化的三烷基錫反應(yīng),也可制得其中R11在此代表甲基或氫的H類化合物。也可將17-氯化合物在事后通過與氫化鋁鋰的反應(yīng)或Birch反應(yīng),轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的17-未取代的化合物。
此外,作為選擇,擴(kuò)環(huán)作用也可以F類化合物為原料,經(jīng)Tiffenau-Demjenov重排來實(shí)現(xiàn),而且在此情況下,直接得到H。
通式G和H所示的化合物,現(xiàn)在可以轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ所示的化合物。
為此,先引入17a-碳原子上所需的取代基R2和R3。此種基團(tuán)引入,是用相似于文獻(xiàn)中已知的方法(例如,J.Fried,J.A.Edwards,“Organic Reactions in Steroid Chemistry”,Van Nostrand Reinhold Company,1972年第1及2卷;“Terpenoids and Steroids”,Specialist Periodical Report,The Chemical Society,London,第1-2卷),在C-17a-酮上通過親核加成來實(shí)現(xiàn)的。
引入取代基-C≡C-Y(其中Y的含義同上所述)作為R3,這是借助通式MC≡C-Y′(其中Y′為一個(gè)炔烴保護(hù)基團(tuán),例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)所示的金屬配位化合物來實(shí)現(xiàn)的。
金屬有機(jī)化合物也可當(dāng)場(chǎng)生成,并與17-酮進(jìn)行反應(yīng)。這樣,人們可以在適宜的溶劑中,使乙炔和堿金屬,尤其是鉀、鈉或鋰,在醇或氨存在下,譬如對(duì)17-酮產(chǎn)生影響。堿金屬也可諸如甲基鋰或丁基鋰的形式起作用。溶劑尤以二烷基醚、四氫呋喃、二噁烷、苯及甲苯為宜。
17a-位上3-羥基丙炔、-丙烯的引入,通過17a-酮與炔丙醇(3-羥基丙炔)的二價(jià)陰離子,例如當(dāng)場(chǎng)產(chǎn)生的炔丙醇二鉀鹽發(fā)生反應(yīng),生成17aα-(3-羥基丙-1-炔基)-17β-羥基衍生物而實(shí)現(xiàn),或者通過與3-羥基丙炔的金屬配位衍生物,例如與1-鋰-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔-1-化物發(fā)生反應(yīng),生成17a-[3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙-1-炔基]-17aβ-羥基衍生物而實(shí)現(xiàn)。后一種衍生物接著可氫化成17a-(3-羥基丙基-或羥基丙烯基)-17aβ-羥基化合物。這可以舉例來說,通過在室溫和常壓下,在溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯中,添加貴金屬催化劑如鉑或鈀進(jìn)行氫化而達(dá)到預(yù)定目的。
羥基鏈炔基、羥基鏈烯基和羥基鏈烷基這些同系基團(tuán)的引入,用炔丙醇的同系物,以相應(yīng)的方法來進(jìn)行。
具有羥丙烯基中Z-構(gòu)型雙鍵的化合物,經(jīng)用去活性化的貴金屬催化劑,使炔三鍵氫化而形成(J.Fried,J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry,Van Nostrand Reinhold Company,1972年,第134頁(yè);及H.O.HouseModern Synthetic Reactions,1972年,第19頁(yè))。不活性化的貴金屬催化劑,舉例來說,可采用有胺存在的10%披鈀硫酸鋇或添加有乙酸鉛(Ⅱ)的5%披鈀碳酸鈣。氫化作用在吸收了1當(dāng)量氫后,予以中止。
具有羥基丙烯基中E-構(gòu)型雙鍵的化合物,經(jīng)用本身已知的方法,使炔三鍵發(fā)生還原反應(yīng)而形成。文獻(xiàn)中記載了一系列將鏈炔烴轉(zhuǎn)變成反式結(jié)構(gòu)烯烴的方法,例如在液氨中使之與鈉還原(J.Am.Chem.Soc.63(1941),216),在液氨中使之與氨基鈉反應(yīng)(J.Chem.Soc.,1955,3558),在低分子胺中使之與鋰反應(yīng)(J.A.Chem.Soc.77(1955),3378),使之與硼烷反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.,93(1971),3395及94(1972),6560),使之與氫化二異丁基鋁和甲基鋰反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.89(1967)5085),以及特別是使之與氫鋁鋰/醇化物反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.89(1967),4245)。另一種可行的方法是,在弱酸性介質(zhì)中,在有水或二甲基甲酰胺存在下,用硫酸鉻(Ⅱ)使三鍵還原(J.Am.Chem.Soc.86(1964),4358)以及一般在改變氧化步驟的條件下,借助過渡金屬化合物的作用進(jìn)行還原。
羥基亞烷基也可以通過加成一種相應(yīng)的金屬配位羥基鏈烯基化合物,例如1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem.40,2265)或1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙1(Z)-烯(Synthesis 1981,999)直接引入。用此方法同樣可引入同系物。
17a-位上3-羥基丙烷的引入,同樣可以直接通過17a-酮與3-鹵-丙醇的金屬化衍生物(其中羥基在金屬化步驟中以醇化物形式存在(Tetrahedron Letters 1978,3013)或以被保護(hù)的官能團(tuán)形式存在(J.Org.Chem.37,1947)的反應(yīng),生成17-(3-羥基丙基)-17β-羥基化合物或生成端部羥基被保護(hù)的化合物來實(shí)現(xiàn)。保護(hù)基團(tuán),舉例來說,可考慮用乙氧乙基、四氫吡喃基及甲氧甲基。
如果要求式Ⅰ所示的最終產(chǎn)物中R2/R3的含義為
則將17a-(3-羥基丙基)-或17a-(4-羥基丁基)-化合物以本身已知的方法,例如用Jones′試劑、二氧化錳、重鉻酸吡啶鎓、氯鉻鹽吡啶鎓、鉻酸-吡啶或Fetizon試劑碳酸銀/硅藻土(Compt.rend.267900)加以氧化。
式Ⅰ所示、其中R2/R3含義為
的化合物,通過相應(yīng)17a-(3-羥基丙-1(Z)-烯基-或17a-(4-羥基丁-1(Z)-烯基-17aβ-羥基-加合物的閉環(huán)反應(yīng)來制備。不飽和的5-或6-環(huán)-螺醚在接觸鈀/活性炭時(shí)進(jìn)行的氫化,生成飽和的螺醚。
17a-氰甲基側(cè)鏈的合成,以17a-酮為原料用本身已知的方法來進(jìn)行,例如按照Z(yǔ).Chem.18(1978)259-260中所述,經(jīng)17a-螺環(huán)氧化物并用HCN分解螺環(huán)氧化物。
17a-羥基乙?;鶄?cè)鏈也以本身已知的方法來引入,例如分別按J.Org.Chem.47(1982),2993-2995頁(yè);Chem.Ber.113(1984),1184及US4,600,538專利說明書中所記述的方法。
自由羥基可以本身已知的方法來烷基化或酰基化。
接下來的反應(yīng)步驟是在11β-苯基環(huán)的對(duì)位上合成取代基R4或R4′。如果在化合物B與芳基化合物Z偶聯(lián)成化合物C時(shí),不直接引入R4,就需要用這種預(yù)先進(jìn)行的方法。原則上,此反應(yīng)步驟可以在整個(gè)工藝流程的任何階段進(jìn)行。即使在脫除保護(hù)基團(tuán)之后,也可進(jìn)行。此種合成的原料,采用其中R4=OH的化合物。該化合物用相應(yīng)的甲氧基化合物通過醚解,例如在某種溶劑如二甲基甲酰胺中,用乙硫醇鈉進(jìn)行醚解而制得。
使羥基化合物在某種堿如吡啶或4-(二甲氨基)-吡啶存在下,與全氟-(C1-C4)烷基磺酸酐或酰鹵反應(yīng),就可制得相應(yīng)的11β-[4-(全氟烷基磺酰氧基)苯基]-化合物(P.J.Stang,M.Hanack及L.R.Subramanian,Synthesis 85,(1982))。全氟烷基磺酸鹽的形成,當(dāng)然也可以較前的某一階段進(jìn)行。在接著使11β-芳基化合物與R4′′-Sn(Alkyl)3或R4′′-BL2偶聯(lián)時(shí),抑或在用過渡金屬(優(yōu)先用Pd0)催化的反應(yīng)中,在基本上幾乎同時(shí)取代的條件下,用所需的取代基或其先體基團(tuán)來置換,全氟烷基磺酸鹽離去基團(tuán)(用錫化合物進(jìn)行的芳基偶聯(lián)J.E.McMurry及S.Mohanraj,Tetrahedron Letters,24,No.27,第2723-2726頁(yè),1983年,X.Lu及J.Zhu,Communications,第726-727頁(yè),1987年;Q-Y.Chen及Z.-Y.Yang,Tetrahedron Letters 27,No.10,第1171-1174頁(yè),1986年;S.Cacchi,P.G.Ciattini,E.Morera及G.Ortar,Tetrahedron Letters,27,No.33,第3931-3934頁(yè),1986年;A.M.Echavarren及J.K.Stille,J.Am.Chem.Soc.1987,109,第5478-5486頁(yè);用硼化合物Synthesis 936(1984),Chem.Pharm.Bull.33,4755-4763(1985);J.Org.Chem.49,5237-5243(1984);Bull.Chem.Soc.Jpn.61,3008-3010B(1988)),抑或用全氟烷基磺酸鹽化合物作為中間體并經(jīng)過渡金屬催化來制備相應(yīng)的三有機(jī)基甲錫烷基化合物,尤其是三正烷基甲錫烷基化合物[J.K.Stille,Angew.Chem.98(1986),第504-519頁(yè)]。接著,在釜反應(yīng)中,使之與一種鹵素取代的,主要是溴取代和碘取代的,必要時(shí)還可以載帶其它取代基的碳環(huán)或雜環(huán)芳族化合物反應(yīng)[Y.Yamamoto,Y.Azuma,H.Mitoh,Communications,第564-565頁(yè),1986年;T.J.Bailey,Tetrahedron Letters,27,No.37,第4407-4410頁(yè),1986年];11β-苯基中于是就有了所需的取代基或所需取代基的先體基團(tuán)。同其中三氟甲烷磺酸鹽基存在于11β-苯基環(huán)4-位上的甾族化合物所進(jìn)行的為數(shù)眾多的這種反應(yīng),在EP-A-0283428中已有記述。自由羥基可用本身已知的方法來烷基化或酰基化。二烷基胺可用適宜的氧化劑(例如過氧化氫或過酸)來轉(zhuǎn)化成所需的N-氧化物[例如參見Kontakte(Darmstadt)1986,3,第12頁(yè)]。
在11β-苯基環(huán)上有一個(gè)二烷基胺取代基的各化合物,可以通過與溴化氰在非質(zhì)子傳遞溶劑如二惡烷、苯或甲苯中,在升溫下(按Braun氏胺分解)相似于例如Org.Reactions 7,198(1953),K.W.Bentley,Techniques of Organic Chemistry 11,773(1963)及Houben-Weyl,5/4,151(1960)中所說明的規(guī)程進(jìn)行反應(yīng),以良好的收率轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的(N-氰基-N-烷基氨基芳基)衍生物。
的最終所需含義而定,將之以本身已知的方法還原成相應(yīng)的二烷基胺化合物(例如在甲苯中用氫化二異丁基鋁生成N-甲酰基-N-烷基氨基苯基中間產(chǎn)物,并接著用氫化鋁鋰)或-N-H-N-烷基化合物(例如用氫化鋁鋰或在液氨中用鋰)。接著,在需要時(shí),使后者按文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行酰基化,并在必要時(shí),接著用已知的方法,例如用氫化鋁鋰還原成新的二烷基胺衍生物(參見DE 3623038)。
必要時(shí),也可以先合成取代基R4,接著再引入取代基R2和R3,這要根據(jù)這兩步反應(yīng)的工藝條件是否對(duì)起先引入或合成的取代基有不利影響而定。
仍然存在的保護(hù)基團(tuán),按常用的方法予以脫除。
所得X為氧原子的通式Ⅰ所示化合物,在需要時(shí)可通過在-20及-40℃之間的溫度下,在有叔胺存在下,與鹽酸胲的反應(yīng),轉(zhuǎn)化成肟(X為肟基
N~OH的式Ⅰ所示化合物,其中羥基可為順式或反式)。適用的叔堿,舉例來說,有三甲胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]酮-5烯(DBN)及1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),其中以吡啶為佳。
脫除3-氧代基以生成通式Ⅰ所示且其中X為2個(gè)氫原子的最終產(chǎn)品,這可譬如按DE-A-2805490中說明的規(guī)程,通過硫縮酮的還原分解來進(jìn)行。
通式Ⅰ所示的新化合物及其與藥理上相容酸的加成鹽,是很有價(jià)值的藥物。這是因?yàn)椋鼈儗?duì)促孕素受體有著強(qiáng)烈的親合性,并具有出乎意料強(qiáng)烈的抗促孕素及抗糖皮質(zhì)激素、抗礦質(zhì)皮質(zhì)素與抗雄激素諸性能。這些重要的生物學(xué)效能可用于醫(yī)藥目的。
這種具有顯著抗促孕素活性的生物活性物質(zhì),適合用來引起流產(chǎn),因?yàn)樗鼈兣懦饩S持妊娠所需孕酮的受體。因此,它們?cè)诳刂平绘藕笫芴ツ芰Ψ矫娴膽?yīng)用,使它們具有一定價(jià)值,并令人感興趣。
此外,這些新化合物還能用來治療子宮內(nèi)膜異位。它們也能用來對(duì)抗激素?zé)o規(guī)則性、誘發(fā)月經(jīng)和引產(chǎn)。除此之外,它可以用來治療激素依賴性癌癥。
通式Ⅰ所示本發(fā)明化合物及其與藥理相容性酸的加成鹽,還具有抗糖皮質(zhì)激素的活性,從而還能用作治療皮質(zhì)激素所誘導(dǎo)失調(diào)(青光眼)及防治因長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素治療所致副作用(壓擠綜合癥)的藥物。因此,它們也使防治因糖皮質(zhì)激素分泌過多所致紊亂,主要如肥胖病、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病及失眼癥成為可能。
通式Ⅰ所示具有抗雄激素活性的本發(fā)明化合物及其與藥理相容性酸的加成鹽,可以在治療肥大癥和前列腺癌時(shí)使用。此外,它們還使特效治療婦女產(chǎn)生雄性征現(xiàn)象成為可能對(duì)治療多毛癥病理性長(zhǎng)毛發(fā)、生男性征脫發(fā)及痤瘡皮脂腺功能亢進(jìn),均有良好作用。
因此,本發(fā)明還涉及以通式Ⅰ所示化合物及其藥理相容酸加成鹽為基料的藥物,必要時(shí)還含常用輔助劑及載體物質(zhì)。
本發(fā)明化合物及其藥理相容酸加成鹽可按本身已知的蓋倫制藥學(xué)方法加工成腸內(nèi)、經(jīng)皮、不經(jīng)胃腸或局部給藥的不同制劑。它們可以加工成片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、植入劑、可注射的清毒水性或油性溶液劑、懸液劑或乳劑、軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑。
此外,本發(fā)明的一種或多種生物活性物質(zhì),還可以同蓋倫制藥學(xué)上常用的輔助劑,例如阿拉伯膠、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖、表面活性劑如Tweens
或Myrj
、硬脂酸鎂、水性及非水性載體、鏈烷烴衍生物、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、防腐劑及矯味劑(例如香精油)混合。
因此,本發(fā)明還涉及至少含有一種本發(fā)明化合物或一種該化合物與藥理相容酸的加成鹽作生物活性物質(zhì)的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明產(chǎn)物與酸的加成鹽,尤其要提及的是鹽酸鹽和甲基磺酸鹽。每劑量單位約含1-100mg(多種)生物活性物質(zhì)。用于人體時(shí),本發(fā)明化合物的劑量約為1-1000mg每天。
藥理試驗(yàn)對(duì)孕激素受體的強(qiáng)烈親合性,由已知的及EP-A-0190759中所述的其它孕激素受體結(jié)合試驗(yàn)得知。試驗(yàn)了下列化合物17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(A),17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(B),17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(C)。
被試化合物的競(jìng)爭(zhēng)因子如下(基準(zhǔn)物3H-孕酮;兔子宮組織)。
被試化合物A BC競(jìng)爭(zhēng)因子K 1.5 3.5 4.5為表明抗孕酮效應(yīng)的特征,按EP-A-0283428中所述的試驗(yàn)來測(cè)定妊娠大鼠的流產(chǎn)效果。
被試驗(yàn)的,是化合物A、B及C(見表1)。被試化合物的投藥在d5-d7p.c.p.o.;尸檢在d9p.c.。
下列各實(shí)施例用來更詳盡地闡明本發(fā)明實(shí)施例117-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(1K)的制備A)3,3;17,17-雙[1,2-亞乙基二(氧基)]-11-[[三氟甲基)磺?;鵠氧基]雌-5,9(11)-二烯(1A)350ml無(wú)水二氯甲烷溶入26.1g 3,3;17,17-雙[1,2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-11-酮,并在保護(hù)氣氛下攙入18ml2,6-二叔丁基吡啶。該溶液冷至0℃后,緩緩滴入12.9ml三氟甲烷磺酸酐。爾后,在室溫下繼續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物20小時(shí)。為處理起見,將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中,分離出有機(jī)相,并用二氯甲烷再萃取水相。匯集后的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。在用乙酸乙酯/已烷混合物在硅膠上色譜分離粗產(chǎn)物后,除得到16.4ml 2,6-二叔丁基吡啶和5.1g3,3;17,17-雙[1,2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-11-酮之外,還得到27g白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物1A。20D=+104°(CHCl3;c=0.505)1H-NMR(CDCl3)δ=5,58dbr(J=5Hz,1H,H-6);3,7-4,0m(8H,Ketal);2,88dbr(J=11Hz,1H,H-10);2,74dtr(J=16,2.5Hz,1H,H-12);2,18-2,33m(2H,H-4);0.84s(3H,H-18).
B)3,3;17,17-雙[1,2-亞乙基二(氧基)]-11-(4-甲氧苯基)雌-5,9(11)-二烯(1B)在450ml無(wú)水甲苯和210ml無(wú)水乙醇所組成的混合物中,溶入27g 1A,并依次攙加3.1g鈀四苯基膦、4.5g氯化鋰、70ml 2M碳酸鈉溶液及9g(4-甲氧苯基)硼酸。爾后,在95℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí),冷至室溫并攙加飽和氯化鈉溶液。分離出有機(jī)相,依次用5%氫氧化鈉溶液及水洗滌之,用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。剩留物在硅膠上用乙酸乙酯/已烷混合物色譜分離。得24g白色泡沫狀1B。
C)3.3;17,17-雙[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯(1C)在-70℃下冷凝1000ml氨,并加入1.80g鋰。在產(chǎn)生特征性藍(lán)色后,滴加24g溶于500ml無(wú)水四氫呋喃的1B。在繼續(xù)攪拌20分鐘后,加水分解剩余的鋰,蒸除氨,傾反應(yīng)混合物于飽和氯化銨溶液中,并以乙酸乙酯萃取水相。匯集后的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉脫水并真空濃縮。在用乙酸乙酯/已烷混合液在硅膠上色譜分離粗產(chǎn)物后,分離得19.6g標(biāo)題所述化合物1C和1.8g3,3;17,17-雙[1,2-亞乙基二(氧基)]-11-(4-羥苯基)雌-5,9-(11)-二烯,均為白色泡沫狀物。
D)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯-17-酮(1D)在130ml二氯甲烷中懸浮50g硅膠,摻加5.9ml飽和草酸溶液,并繼續(xù)攪拌15分鐘。在該懸浮液中添加19.6g 1C,并在室溫下繼續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。接著,用熔結(jié)玻璃漏斗抽濾,再用甲醇/二氯甲烷洗滌剩留的附聚物,并用飽和碳酸氫鈉溶液搖振萃取所得濾液。用硫酸鈉使有機(jī)相脫水,并真空濃縮之。在硅膠上用乙酸乙酯/已烷混合液色譜分離剩留物。得13.77g白色泡沫狀1D。
E)3.3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-5,6α-環(huán)氧-5α-雌烷-17-酮(1E)使4.75g 1D溶于35ml二氯甲烷中。攙加3.8ml飽和碳酸氫鈉溶液,冷至0℃并添加1.23g間硝基三氟乙酰苯。接著,滴加4.66ml 30%過氧化氫。室溫下繼續(xù)攪拌4天。然后,在稍微冷卻下,小心地向該反應(yīng)溶液中攙加飽和硫代硫酸鈉溶液。用二氯甲烷萃取,有機(jī)相用5%氫氧化鈉溶液洗滌,再用飽和氯化鈉溶液洗滌,并用硫酸鈉脫水。將其在真空中濃縮。用柱色譜法提純粗產(chǎn)物。得3.74g 1E。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,24d(J=10Hz,2H,Ar);6,79d(J=10Hz,2H,Ar);3,72-4,02m(4H,Ketal);3,80s(3H,OMe);3,25ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);2,97d(J=5Hz,1H,H-6);0,60s(3H,H-18)
F)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-5α-雌-5,17β-二醇(1F)250ml無(wú)水乙醇中溶入3.74g 1E。小心地加入6.45g硼氫化鈉并回流加熱1小時(shí)。接著,將該反應(yīng)溶液傾入水中。用二氯甲烷萃取,用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相、用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。得3.99g 1F,將其以粗產(chǎn)物形式在下一步驟中使用。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,29d(J=10Hz,2H,Ar);6,78d(J=10Hz,2H,Ar);3,85-3,97m(4H,Ketal);3,70s(3H,OMe);3,58ddbr(J=14,7Hz,1H,H-17);3,12m(1H,H-11);0,47s(3H,H-18)G)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-5α-雌-17-酮(1G)在0℃下,向7.9ml吡啶溶于30ml二氯甲烷所成的溶液中,加入2.36g三氧化鉻,并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后,滴入1.74g 1F溶于6ml二氯甲烷所成的溶液,并在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著,將反應(yīng)溶液用5%氫氧化鈉溶液洗滌,并用飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。粗產(chǎn)物經(jīng)在二異丙基醚中結(jié)晶而予提純。得1.21g標(biāo)題所述化合物1G。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,29d(10Hz,2H,Ar);6,78d(J=10Hz,2H,Ar);3,85-4,00m(4H,Ketal);3,78s(3H,OMe);3,18m(1H,H-11);0,58s(3H,H-18)H)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇(1H)
在-30℃下,由1.10ml二異丙胺和4.8ml 1.6M丁基鋰溶液(溶劑為已烷)在無(wú)水四氫呋喃中生成二異丙胺鋰。然后,在-40℃下滴入溶于10ml無(wú)水四氫呋喃的1.21g 1G,并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著,滴入1.04ml三甲基甲硅烷基氯。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘,然后將反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉溶液中,并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉脫水并濃縮之。所得的1H直接進(jìn)一步使用。
I)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(1I)為此,將1H溶于由2.5ml乙二醇二甲醚和7.55ml四氯乙烯組成的混合液中,攙加980mg三氯乙酸鈉,并回流加熱20小時(shí)(約在8小時(shí)后再添加980mg三氯乙酸鈉)。接著,將反應(yīng)溶液傾入水中。用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,并真空濃縮之。用柱色譜法,將粗產(chǎn)物在硅膠上以已烷/乙酸乙酯提純。得800mg 1I。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,31d(J=10Hz,2H,Ar);6,98dd(J=6,1.5Hz,1H,H-16);6,79d(J=10Hz,2H,Ar);3,85-3,98m(4H,Ketal);3,22ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);2,64ddd(J=19,5.5,4.5Hz,1H,H-15β);2,38dd(J=15,1.5Hz,1H,H-12β);2,08dd(J=19,2.5Hz,1H,H-15α);1,95dd(J=15,5.5,1H,H-12α);0,73s(3H,H-18)K)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17
aβ-二醇(1K)在0℃下,向130ml無(wú)水四氫呋喃中導(dǎo)入丙炔,經(jīng)時(shí)40分鐘。用氬氣沖洗反應(yīng)燒瓶,并接著在-8℃下,滴加10.3ml 1.6M丁基鋰溶液(溶劑為己烷)。繼續(xù)攪拌30分鐘,然后滴加800mg 1I(溶于8.2mlTHF)。在0℃下再攪拌2小時(shí)。爾后,滴入30ml飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取,用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相,用硫酸鈉脫水,并真空濃縮。得781mg 1K。該粗產(chǎn)物不需提純即用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,31d(J=10Hz,2H,Ar);6,78d(J=10Hz,2H,Ar);5,79dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,86-4,00m(4H,Ketal);3.80s(3H,OMe);3,22ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);2,53dd(J=14,6.5Hz,1H,H-15β);2,13dd(J=14,2.5Hz,1H,H-15α);1,93s(3H,Me);0,56s(3H,H-18)L)17-氯-11β-(4-甲氧苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(1L)將779mg 1K溶于26ml丙酮。攙入1.95ml 2M含水鹽酸,并在室溫下攪拌2小時(shí)。接著,將反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉溶液,并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌,硫酸鈉脫水,并真空濃縮。以柱色譜法將粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯組成的混合液提純。得435mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,35d(J=10Hz,2H,Ar);6,83d(J=10Hz,2H,Ar);5,86sbr(1H,H-4′);5,80dd(J=5,1Hz,1H,H-16);3,80s(3H,OMe);3,39ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);2,89m(1H,H-10);1,92s(3H,Me);0,68s(3H,H-18)[α]20D=-120°(CHCl3);c=0,510)
實(shí)施例217-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(2G)的制備A)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)-5α-雌-5,17β-二醇(2A)將2.41g 1F溶于25ml無(wú)水二甲基甲酰胺。在氬氣流保護(hù)下攙加1.53g甲基硫醇鈉,并回流加熱2小時(shí),接著,將反應(yīng)溶液傾入約50ml冰水中。用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌,硫酸鈉脫水,并真空濃縮。以柱色譜法,將粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液提純。得1.37g白色泡沫狀2A。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,23d(J=10Hz,2H,Ar);6,71d(J=10Hz,2H,Ar);3,85-3,97m(4H,Ketal);3,58dd(J=12,5Hz,1H,H-17);3,12m(1H,H-11);0,46s(3H,H-18)B)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-[[三氟甲基)磺?;鵠氧基]苯基]-5α-雌-5,17β-二醇(2B)將1.37g 2A溶于50ml無(wú)水二氯甲烷。攙加1.94g二甲氨基吡啶,冷至-78℃,并滴加0.7ml三氟甲基磺酸酐。接著,在-78℃下攪拌2小時(shí),然后傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。再攪拌30分鐘,并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌,硫酸鈉脫水,并真空濃縮。以柱色譜法,將粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯的混合物提純。得1.14g白色泡沫狀2B。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,48d(J=10Hz,2H,Ar);7,16d(J=10Hz,2H,Ar);3,84-3,97m(4H,Ketal);3,58dd(J=12.5,5Hz,1H,H-17);3,21ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);0,41s(3H,H-18)
C)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?;鵠氧基]苯基]-5α-雌烷-17-酮(2C)在4.07ml吡啶溶于15ml二氯甲烷所成的溶液中,加入1.22g三氧化鉻,并在0℃下再攪拌15分鐘。接著,滴加1.14g溶于5ml二氯甲烷的2B。在0℃下再攪拌1小時(shí)。然后,用5%氫氧化鈉水溶液,并用飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)溶液,用硫酸鈉脫水并真空濃縮。以柱色譜法,將粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯的混合液提純。得1.03g 2C。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,48d(J=10Hz,2H,Ar);7,18d(J=10,2H,Ar);3,85-3,98m(4H,Ketal);3,28ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);0,54s(3H,H-18)D)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?;鵠氧基]-苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(2D)以0.78ml二異丙胺和3.46ml 1.6M丁基鋰已烷溶液,以及1.03g 2C為原料,先相似于實(shí)施例1H)制備3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?;鵠氧基]苯基]-17-[(三甲基甲硅基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇。然后,與660mg三氯乙酸鈉一起在由1.9ml乙二醇二甲基醚和5.2ml四氯乙烯組成的混合物中,經(jīng)回流加熱制得387mg 2D。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,51d(J=10Hz,2H,Ar);7,18d(J=10Hz,2H,Ar);7,01dd(J=6,2Hz,1H,H-16);3,85-4,00m(4H,Ketal);3,31ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);2,66ddd(J=19,6,4.5Hz,1H,H-15β);2,39dd(J=15,1.5Hz,1H,H-12β);2,12dd(J=19,2.5Hz,1H,H-15α);2,01dd(J=15,6Hz,1H,H-12α)
E)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?;鵠氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(2E)如實(shí)施例1K)中所述,用4ml 1.6M丁基鋰已烷溶液、387mg 2D和溶于25ml無(wú)水四氫呋喃的丙炔,制得408mg 2E。該粗產(chǎn)物不需提純就進(jìn)一步使用。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,49d(J=10Hz,2H,Ar);7,16d(J=10Hz,2H,Ar);5,38dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,85-4,00m(4H,Ketal);3,40ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);2,59dd(J=14,6Hz,1H,H-15β);2,16dd(J=14,2.5Hz,1H,H-15α);1,92s(3H,Me),0,54s(3H,H-18)化合物2E也可用下列方法來制備AA)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)雌-5-烯-17-酮(2AA)相似于實(shí)施例2A),使20g 1D和13.4g甲硫醇鈉在350ml二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后,傾入600ml冰水中,并繼續(xù)攪拌過夜。抽濾并用水多次洗滌濾液。得19g 2AA,不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AB)11β-[4-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-17-酮(2AB)將8.9g 2AA溶于90ml二甲基甲酰胺。加入4.63g 1H-咪唑和4.93g二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基氯,并在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。接著,將反應(yīng)溶液傾入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌、過濾,并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物,在硅膠上用己烷/乙酸乙酯混合物,以色譜色提純。得10.27g白色泡沫狀2AB。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,09d(J=8Hz,2H,Ar);6,63d(J=8Hz,2H,Ar);5,46-5,48m(1H,H-6);3,80-3,90m(4H,Ketal);3,30ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);0,88s(9H,t-Bu);0,50s(3H,C-18);0,10s(6H,SiMe2)AC)11β-[4-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5,6α-環(huán)氧基-5α-雌烷-17-酮(2AC)如實(shí)施例1E)中所述,使2.63g 2AB、549mg 3-硝基三氟乙酰苯、209ml 30%過氧化氫及1.7ml飽和碳酸氫鈉水溶液,在20ml二氯甲烷中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯的混合液進(jìn)行柱色譜分離后,得1.9g白色泡沫狀2AC。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,19d(J=8Hz,2H,Ar);6,72d(J=8Hz,2H,Ar);3,80-4,00m(4H,Ketal);3,22ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);2,96d(J=5Hz,1H,H-6);0,96s(9H,t-Bu);0,60s(3H,C-18);0,20s(6H,SiMe2)AD)11β-[4-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5α-雌-5,17β-二酮(2AD)在0℃下,向溶于20ml無(wú)水四氫呋喃的550mg氫化鋁鋰中,添加溶于30ml無(wú)水四氫呋喃的3.85g 2AC。在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘,然后小心地添加5ml飽和氯化銨水溶液。用硅藻土濾除已折出的沉淀物。濾液用乙酸乙酯稀釋,并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉脫水、過濾,并真空濃縮。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜分離后,得3.26g白色泡沫狀2AD。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,20d(J=8Hz,2H,Ar);6,70d(J=8Hz,2H,Ar);3,80-4,00m(4H,Ketal);3,55m(1H,H-17);3,10ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);0,98s(9H,t-Bu);0,48s(3H,C-18);0,18s(6H,SiMe2)AE)11β-[4-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-5α-雌烷-17-酮(2AE)相似于實(shí)施例1G),使3.37g 2AD、3.73g三氧化鉻及1.24ml吡啶進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜分離后,得3.23g白色泡沫狀2AE。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,20d(J=8Hz,2H,Ar);6,70d(J=8Hz,2H,Ar);3,85-3,95m(4H,Ketal);3,15ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);0,95s(9H,,t-Bu);0,57s(3H,C-18);0,15s(6H,SiMe2)AF)11β-[4-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-17-[三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇(2AF)相似于實(shí)施例1H),在60ml無(wú)水四氫呋喃中,用1.08g 2AE、0.7ml二異丙胺、3.13ml 1.6M丁基鋰已烷溶液及0.7ml三甲基甲硅烷基氯,制得1.16g 2AF,不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AG)17-氯-11β-[4-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅基]氧基]苯基]-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(2AG)10ml三氯甲烷中溶入1.16g 2AF。攙入10mg氯化芐基三乙基銨及2.1g三氯乙酸鈉,并回流加熱3小時(shí)。接著,將反應(yīng)混合物傾入水中。用二氯甲烷萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,過濾,并真空濃縮之。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行色譜分離后,得694mg白色泡沫狀2AG。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,25d(J=8Hz,2H,Ar);6,98dd(J=6,1.5Hz,1H,H-16);6,73d(J=8Hz,2H,Ar);3,90-4,00m(4H,Ketal);3,20ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);0,95s(9H,t-Bu);0,73s(3H,C-18);0,18s(6H,SiMe2)AH)17-氯-11β-[4-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(2AH)相似于實(shí)施例1K),使694mg 2AG、3.7ml 1.6M丁基鋰已烷溶液和溶于30ml無(wú)水四氫呋喃的丙炔氣體進(jìn)行反應(yīng)。得652mg粗產(chǎn)物2AH,不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AI)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(2AI)10ml無(wú)水四氫呋喃中溶入652mg 2AH。添加三水合氟化四丁銨820,并在室溫下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。接著,將反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液,并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,過濾并真空濃縮。得530mg 2AI,不經(jīng)提純即將其進(jìn)一步使用。
AK)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?;鵠氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(2E)相似于實(shí)施例2B),使530mg 2AI、0.23ml三氟甲烷磺酸酐及溶于15ml無(wú)水二氯甲烷的0.74g 4-二甲氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)柱色譜分離后,得504mg白色泡沫狀2E。
F)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基)]-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(2F)在18ml甲苯和8ml乙醇混合液中溶入1.28g 2E。在氬氣氛下,添加408mg 二乙基(3-吡啶基)甲硼烷、235mg四(三苯基膦)鈀、170mg氯化鋰及2.6ml 2M碳酸鈉水溶液,并回流加熱1.5小時(shí)。接著,將反應(yīng)溶液傾入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/已烷混合液在硅膠上進(jìn)行色譜分離。得925mg白色泡沫狀2F。
1H-NMR(CDCl3)δ=8,87sbr(1H,Py);8,56dbr(J=4.5Hz,1H,Py);7,90dtr(J=7.5,1Hz,1H,Py);7,45-7,55m(4H,Ar);7,35dd(J=7.5,4.5Hz,1H,Py);5,80dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,90-4,00m(4H,Ketal);3,30ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,96s(3H,Propin);0,61s(3H,C-18)
G)17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(2G)相似于實(shí)施例1L),使925mg 2F與2ml 2N鹽酸溶液在25ml丙酮中進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進(jìn)行色譜分離,并在二異丙醚中再結(jié)晶后,得619mg白色結(jié)晶標(biāo)題所述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ=8,87sbr(1H,Py);8,58dbr(J=4.5Hz,1H,Py);7,89dtr(J=7.5,1Hz,1H,Py);7,37dd(J=7.5,4.5Hz,1H,Py);7,58d(J=10Hz,2H,Ar);7,52d(J=10Hz,2H,Ar);5,88sbr(1H,H-4);5,80dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,51ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);2,36m(1H,H-10);1,93s(3H,Me);0,68s(3H,H-18)[α]20D=-67,4°(CHCl3;c=0,525)熔點(diǎn)=195℃實(shí)施例311β-(4-乙?;交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(3B)的制備A)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(1-乙氧基乙烯基(ethenyl))苯基]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(3A)6ml二噁烷中溶入500mg 2E。在氬氣氛下,添加45mg四(三苯基膦)鈀、67mg氯化鋰及0.09ml吡啶,并回流加熱2小時(shí)。接著,在硅藻土上過濾反應(yīng)溶液,用乙酸乙酯稀釋,用飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,過濾并真空濃縮。得435mg白色泡沫狀3A。該粗產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純即用于下一步驟。
B)11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(3B)相似于實(shí)施例1L),使435mg 3A和1.1ml 2N鹽酸水溶液在30ml丙酮中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜分離后,得275mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物3B。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,90d(J=8Hz,2H,Ar);7,53d(J=8Hz,2H,Ar);5,87sbr(1H,H-4);5,80dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,50ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);2,60s(3H,Acetyl);1,90s(3H,Propin);0,62s(3H,C-18)[α]20D=-88,7°(CHCl3;c=0,505)實(shí)施例417-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(4B)的制備A)17-氯-3,3[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二酮(4A)如實(shí)施例3A)中所述,使1.76g 2E、1.58g(3-呋喃基)三丁基甲錫烷(制法見Synthesis 898(1985))、155mg四(三苯基膦)鈀、231mg氯化鋰及0.29ml吡啶在21ml二噁烷中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜分離后,得1.23g白色泡沫狀4A。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,72dbr(J=1.3Hz,1H,F(xiàn)u-2)7,45-7,50m(3H,Ar+Fu-5);6,70dbr(J=1.8Hz,1H,F(xiàn)u-4);5,79dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,90-4,00m(4H,Ketal);3,29ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,94s(3H,Propin);0,62s(3H,C-18)
B)17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-烯-3-酮(4B)如實(shí)施例1L)中所述,使1.23g 4A與2.8ml 2M鹽酸水溶液在95ml丙酮中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜分離后,得820mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物4B。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,72dbr(J=1.3Hz,1H,F(xiàn)u-2);7,47dd(J=1.8,1.3Hz,1H,F(xiàn)u-5);7,38-7,45m(4H,Ar);6,70dbr(J=1.8Hz,1H,F(xiàn)u-4);5,87sbr(1H,H-4);5,80dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,44ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1.93s(3H,Propin);0,70s(3H,C-18)熔點(diǎn)158,5°C(分解)[α]20D=-67,8°(CHCl3;c=0,510)實(shí)施例517-氯-11β[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(5C)的制備A)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-17aα-甲基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?;鵠-氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(5A)在3.6ml 1.6M甲基鋰二乙醚溶液中,攙加5ml無(wú)水四氫呋喃。將溶液冷至0℃,并滴入687mg實(shí)施例2D)中制得,并溶于6ml無(wú)水四氫呋喃的化合物。在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí),然后小心地將反應(yīng)溶液傾入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用已烷/乙酸乙酯在硅膠上進(jìn)行柱色譜法提純。得604mg白色泡沫狀5A。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,50d(J=8Hz,2H,Ar);7,18d(J=8Hz,2H,Ar);5,77dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,90-4,00m(4H,Ketal);3,30ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,30s(3H,C-20);0,58s(3H,C-18)B)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(5B)相似于實(shí)施例3A),使604mg 5A、414mg(3-呋喃基)三丁基甲錫烷、41mg四(三苯基膦)鈀、61mg氯化鋰及0.08ml吡啶,在10ml二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜分離后,得363mg白色泡沫狀5B。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,72dbr(J=1.3Hz,1H,F(xiàn)u-2);7,48dd(J=1.8,1.3Hz,1H,F(xiàn)u-5);7,42d(J=8Hz,2H,Ar);7,39d(J=8Hz,2H,Ar);6,70dbr(J=1.8Hz,1H,F(xiàn)u-4);5,73dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,90-4,00m(4H,Ketal);3,28ddbr(J=7,5Hz,1H,H-11);1,31s(3H,C-20);0,62s(3H,C-18)C)17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(5C)如實(shí)施例1L)中所述,使363mg 5B和0.88ml 2N鹽酸水溶液在35ml丙酮中反應(yīng)。經(jīng)柱色譜及在二異丙基醚中再結(jié)晶后,得240mg白色結(jié)晶狀標(biāo)題所述化合物5C。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,73dbr(J=1.3Hz,1H,F(xiàn)u-2);7,49dd(J=1.8,1.3Hz,F(xiàn)u-5);7,45d(J=8Hz,2H,Ar);7,40d(J=8Hz,2H,Ar);6,70dbr(J=1.8Hz,1H,F(xiàn)u-4);5,89sbr(1H,H-4);5,78dd(J=5,2.5Hz,1H,H-16);3,45ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,33s(3H,C-20);0,71s(3H,C-18)熔點(diǎn)221.3℃(分解)[α]20D=+106,0°(CHCl3;c=0,530)實(shí)施例617aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(6E)的制備A)16β,17β-二氫-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[(三甲基甲硅基)氧基]-3′H-環(huán)丙[16,17]-5α-雌烷-5-醇(6A)鋅-銀偶(Zink-Silber-Paar)的制備在100℃下,向由12mg乙酸銀(I)溶于12ml醋酸所成的溶液中,加入2g鋅粉(用2M鹽酸活化過)。在100℃下,繼續(xù)攪拌30秒,潷除醋酸,所得固體物用醋酸洗滌一次,并用無(wú)水二乙醚洗滌5次。爾后,在高真空下干燥6小時(shí)。
環(huán)丙烷化655mg鋅-銀試劑中攙入2.5ml無(wú)水二乙醚。接著,添加0.64ml二碘甲烷,并用油浴輕微加熱,直至觀察到放熱反應(yīng)。除去熱源,并觀察不再加熱就進(jìn)行的輕微回流沸騰。繼續(xù)攪拌,直至觀察不到反應(yīng)(約25分鐘),然后用8.5ml無(wú)水二乙醚稀釋,并繼續(xù)攪拌30分鐘。接著,添加513mg溶于5ml無(wú)水二乙醚的1H?;亓髦蠓?0分鐘,使混合物冷卻到室溫,添加0.93ml吡啶,用硅藻土過濾真空濃縮。所得粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液以柱色譜法提純。得211mg白色泡沫狀6A。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,28d(J=8Hz,2H,Ar);6,79d(J=8Hz,2H,Ar);3,90-4,00m(4H,Ketal);3,80s(3H,OMe);3,18ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,00m(1H,三節(jié)環(huán));0,85m(1H,三節(jié)環(huán));0,74s(3H,C-18);0,70m(1H,三節(jié)環(huán));0,10m(9H,SiMe3)B)16ξ-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-17a-酮(6B)在0℃和氬氣氛下,向2.8ml無(wú)水二甲基甲酰胺中添加788mg無(wú)水氯化鐵(Ⅲ)。接著,滴加406mg溶于6ml二氯甲烷的6A及0.4ml吡啶,并繼續(xù)攪拌3小時(shí),此時(shí)溫度慢慢升高至室溫。爾后,將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液洗滌,并用飽和氯化鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,過濾并真空濃縮。得370mg6B。該粗產(chǎn)物不經(jīng)提純即用于下一步驟。
C)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(6C)回流煮沸一種由370mg6B和1.26g溶于9ml乙醇的乙酸鈉所組成的混合物3小時(shí)。接著,用乙酸乙酯烯釋反應(yīng)混合物,用飽和氯化鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,過濾并真空濃縮。經(jīng)在硅膠上用己烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后,得244mg白色泡沫6C。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,28-7,35m(3H,H-16+Ar);6,77d(J=8Hz,2H,Ar);5,82ddd(J=10,1,1Hz,1H,H-17);3,90-4,00m(4H,縮酮);3,80s(3H,OMe);3,56ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);0,49s(3H,C-18)
D)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17aβ-二醇(6D)相似于實(shí)施例1K),用244mg 6C、2.98ml 1.6M丁基鋰溶液及溶于15ml無(wú)水四氫呋喃的丙炔氣作原料進(jìn)行反應(yīng),經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后,得212mg白色泡沫狀6D。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,31d(J=8Hz,2H,Ar);6,78d(J=8Hz,2H,Ar);5,63ddd(J=10,1,1Hz,1H,H-16);5,50dbr(J=10Hz,1H,H-17);3,90-4,00m(4H,縮酮);3,80s(3H,OMe);3,22ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,92s(3H,丙炔);0,57s(3H,C-18)E)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(6E)如實(shí)施例1L)中所述,用212mg 6D及0.5ml 2N鹽酸水溶液作原料,在9ml丙酮中進(jìn)行反應(yīng),經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后,得120mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物6E。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,37d(J=8Hz,2H,Ar);6,82d(J=8Hz,2H,Ar);5,87sbr(1H,H-14);5,67ddd(J=10,1,1Hz,1H,H-16);5,52dnr(J=10Hz,1H,H-17);3,80s(3H,OMe);3,40ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,92s(3H,丙炔);0,64s(3H,C-18)實(shí)施例717aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(7C)的制備A)17-氯-3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-5,17aβ-二醇(7A)
相似于實(shí)施例5A),使490mg 1I及3.15ml 1.6M甲基鋰二乙醚溶液,在18ml無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后,得405mg白色泡沫狀7A。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,31d(J=8Hz,2H,Ar);6,79d(J=8Hz,2H,Ar);5,75dd(J=5,1Hz,1H,H-16);3,90-4,00m(4H,縮酮);3,80s(3H,OMe);3,21ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,31s(3H,C-20);0,61s(3H,C-18)B)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-16-烯-5,17β-二醇(7B)在-78℃下,在7ml氨中加入20mg鋰。在出現(xiàn)特征性藍(lán)色之后,快而勻地添加404mg溶于4ml無(wú)水四氫呋喃的7A,此時(shí)觀察到反應(yīng)混合物顏色消褪。一旦觀察到重新出現(xiàn)藍(lán)色,則小心地添加水,并蒸除氨。接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液洗滌,并用飽和氯化鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉脫水,過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進(jìn)行柱色譜提純。得347mg白色泡沫狀7B。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,32d(J=8Hz,2H,Ar);6,28d(J=8Hz,2H,Ar);5,55ddd(J=10,1,1Hz,1H,H-16);5,34dbr(J=10Hz,1H,H-17);3,90-4,00m(4H,縮酮);3,80s(3H,OMe);3,21ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,25s(3H,C-20);0,59s(3H,C-18)C)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮(7C)如實(shí)施例1L)中所述,以347mg 7B和1ml 2N鹽酸水溶液為原料,在20ml丙酮中進(jìn)行反應(yīng),經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后,得226mg白色泡沫標(biāo)題所述化合物7C。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,36d(J=8Hz,2H,Ar);6,82d(J=8Hz,2H,Ar);5,86Sbr(1H,H-4);5,58ddd(J=10,1,1Hz,1H,H-16);5,39dbr(J=10Hz,1H,H-17);3,80s(3H,OMe);3,45ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,25s(3H,C-20);0,66s(3H,C-18)實(shí)施例817aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮(8C)的制備A)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-17a-酮(8A)使244mg1I、5mg偶氮雙異丁腈及0.4ml氫化三丁基錫,在20ml無(wú)水甲苯中回流沸騰1.5小時(shí)。冷卻后進(jìn)行真空濃縮,殘留物用已烷/乙酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜法提純。得160mg白色泡沫狀8A。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,31d(J=8Hz,2H,Ar);6,29d(J=8Hz,2H,Ar);3,90-4,00m(4H,縮酮);3,79s(3H,OMe);3,20ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);0,80s(3H,C-18)B)3,3-[1,2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-5,17aβ-二醇(8B)相似于實(shí)施例1K),用338mg 8A、4.65ml 1.6M丁基鋰已烷溶液及溶于20ml無(wú)水四氫呋喃的丙炔氣作原料進(jìn)行反應(yīng),經(jīng)用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進(jìn)行柱色譜法提純后,得246mg白色泡沫狀8B。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,30d(J=8Hz,2H,Ar);6,29d(J=8Hz,2H,Ar);3,90-4,00m(4H,縮酮);3,80s(3H,OMe);3,19ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,93s(2H,丙炔);0.60s(3H,C-18)C)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮(8C)相似于實(shí)施例1L),使246mg 8B及0.6ml 2N鹽酸水溶液在10ml丙酮中反應(yīng),經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜法提純后,得184mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物8C。
1H-NMR(CDCl3)δ=7,33d(J=8Hz,2H,Ar);6,83d(J=8Hz,2H,Ar);5,85-sbr(1H,H-4);3,80s(3H,OMe);3,35ddbr(J=5,7Hz,1H,H-11);1,90s(3H,丙炔);0.67s(3H,C-20)
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ
所示的化合物,式中,X代表一個(gè)氧原子、肟基
或兩個(gè)氫原子,R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基,R2代表一個(gè)羥基、C1-C10烷氧基或C1-C10酸基,R3代表一個(gè)氫原子、-(CH2)nCH2Z基團(tuán)(n為0、1、2、3、4或5,Z為一個(gè)氫原子、氰基或R5=H的-OR5基團(tuán)、C1-C10烷基或C1-C10?;?、-(CH2)mC≡C-Y基團(tuán)(其中m為0、1或2,Y為一個(gè)氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、一個(gè)C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6(其中P為0或1,k為0、1或2,R6為一個(gè)氫原子、羥基、C1
所示的雜芳基,其中A為一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子,-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-,R10為一個(gè)氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個(gè)直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、?;驘N氧基烴基,代表一個(gè)氨基-
(其中R7和R8各自分別為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基)或一個(gè)相應(yīng)的氧化氨基
或者i=0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(tuán)(其中R9為一個(gè)氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基),或者代表一個(gè)由式Ⅰβ
-C4烷氧基或C1-C4酸基),或者R2與R3共同代表下列各式所示的基團(tuán)
式中X=1或2,R4代表一個(gè)氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子,代表一個(gè)三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基,代表一個(gè)直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、?;驘N氧基烴基,代表一個(gè)氨基
(其中R7和R8各自分別為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基),或者代表一個(gè)相應(yīng)的氧化氨基
或者代表i=0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(tuán)(其中R9為一個(gè)氫原子、一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或一個(gè)2-二甲基氨基乙基),或者代表式Ⅰα所示的雜芳基,式中A為一個(gè)氮原子,-R-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-,R10的含義上面已予說明),或者代表一個(gè)由式Ⅰγ
所示的苯基,式中R10的含義上面已予說明,R11代表一個(gè)氟原子、氯原子或溴原子,此時(shí),R12和R13各為一個(gè)氫原子,或者二者共同為一個(gè)附加鍵。
2.權(quán)利要求1所述的化合物,其中包括17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、11β-[(4-3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?;交?-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4,16-二烯-11β基]-[1,1′-二苯基]-4-腈、11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?;交?-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4-烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-4′,5′-二氫螺[17a-高雌-4-烯-17aβ,2′(3H)-呋喃]-3-酮、(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4-烯-11β-基]-[1,1′-二苯基]-4-腈、17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?;交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、4′-[17-氯-17aβ-羥基-17aα-甲基-3-氧代-17a-高雌-4,16-二烯-11β-基][1,1′-二苯基]4-腈、(Z)-11β-(4-乙?;交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?;交?-17-氯-17aα-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-3-氧代-高雌-4,16-二烯-17aα-乙腈、11β-(4-乙酰基苯基)-17-氟-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4,16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮。
3.通式F
所示的中間產(chǎn)物,式中K代表1,2-亞乙基二氧基、1,3-亞丙基二氧基、1,3-亞丙基-(2,2-二甲基)-二氧基,或者代表一個(gè)另外的氧縮酮,R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基,而且R4′代表式Ⅰ中R4基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)。
4.藥物制劑,其中含有至少一種權(quán)利要求1或2中所述的化合物,并含有一種藥用載體。
5.權(quán)利要求1或2所述化合物在制造藥物中的應(yīng)用。
6.通式Ⅰ
所示化合物的制備方法,式中X、R1、R2、R3、R4、R11、R12及R13的含義同權(quán)利要求1中所述,其特征在于,使通式J或K
所示的,其中K為一個(gè)以縮酮形式保護(hù)起來的酮基,R1和R11的含義同式Ⅰ中所述,R2′、R3′及R4′除R4的氰基外含義分別同式Ⅰ中的R2、R5和R4且已有的羥基、巰基、氨基、氧代基及/或端部乙炔基在必要時(shí)已予保護(hù),以及R14為一個(gè)羥基且R15為一個(gè)氫原子的化合物,受一種能釋放3-氧代基及其它被保護(hù)基,并能在生成4(5)-雙鍵的條件下進(jìn)行水解的酸性試劑作用;并接著在需要時(shí),將存在于R2及/或R3及/或R4中羥基、巰基及/或氨基加以烷基化或酰基化;需要時(shí),將一個(gè)氰基引入11β-芳基取代基中;需要時(shí),將R4中可能含有的氨基或硫基加以氧化;需要時(shí),用鹽酸胲進(jìn)行反應(yīng),生成通式Ⅰ所示、其中X為肟基
N~OH的產(chǎn)物;或者將含3-氧代基的化合物轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ所示、其中X為2個(gè)氫原子的產(chǎn)物,并在必要時(shí)制備藥理上相容的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式(I)的化合物及其藥理學(xué)上相容的酸加成鹽、其制備方法、含這類化合物的藥劑、這類化合物在制備藥物中的應(yīng)用,以及為此所需的新穎中間產(chǎn)物。該類新化合物及其鹽,是很有價(jià)值的藥物。它們可用來引起流產(chǎn)、治療子宮內(nèi)膜異位、對(duì)抗激素?zé)o規(guī)則性、誘發(fā)月經(jīng)和引產(chǎn);還能用作治療青光眼及肥胖病、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病及失眠等。此外,還可以治療肥大癥、前列腺癌和婦女產(chǎn)生雄性征現(xiàn)象。其中,R
文檔編號(hào)C07J1/00GK1074910SQ92101450
公開日1993年8月4日 申請(qǐng)日期1992年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月31日
發(fā)明者W·施韋德, E·奧托, A·克利夫, W·埃爾格, K·奇瓦利斯茨, M·施奈德 申請(qǐng)人:先靈公司
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