專利名稱：用作抗炎藥的吡唑并嘧啶和嘧啶基二膦酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗炎和抗關(guān)節(jié)炎藥劑的吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)的二膦酸酯類，酸類及其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
與其它抗炎藥劑不同，本發(fā)明的化合物不是前列腺素合成酶抑制劑。一般來(lái)說(shuō)，前列腺素合成酶的活性是受非甾族抗炎劑所抑制的，這些藥劑的許多作用，包括付作用都是起因于這種前列腺合成酶的抑制。本主題化合物還具有抗炎效應(yīng)而又不會(huì)抑制前列腺素的產(chǎn)生。這是個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)楸娝苤?，在高濃度下前列腺素被認(rèn)為是抗炎的。本主題化合物還可用來(lái)治療關(guān)節(jié)炎及有關(guān)癥狀，如炎癥，防止骨質(zhì)增生和變形。
美國(guó)專利4，746，654披露了用作抗炎藥劑的二膦酸酯。
澳大利亞專利中申請(qǐng)A-51534/85披露了用于治療鈣和磷代謝失調(diào)癥和關(guān)節(jié)炎的二膦酸酯。
美國(guó)專利3，683，080披露了用于抑制動(dòng)物組織中磷酸鈣的不規(guī)則沉積和移動(dòng)的多膦酸酯，尤其是二膦酸酯。
DE3，719，513-A(Derwent 89-000580/01)披露了用于治療鈣代謝失調(diào)癥的二膦酸衍生物。
關(guān)于通式1化合物，5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶類的烷基化已于1988年6月9日美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)春季會(huì)議上公開(kāi)，PD7244-88-021。
Yamanouchi已公布了咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-a]咪唑(EP354-806A2，1990年2月14日)。Boehrinder Mannheim的DE 3626-058A1披露了鍵合到二膦酸酯的雜芳族二膦酸酯。
一方面，本發(fā)明包括吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)的二膦酸酯類、酸類及其醫(yī)藥上可接受的鹽類，它們的結(jié)構(gòu)可表示為
式中X是O或S;
R1獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H，C1-C6烷基，CH2-苯基，苯基(任意地可被1至5個(gè)NO2、鹵素或C1-C4烷基取代)，或者同一個(gè)P上的兩個(gè)OR1與CH2-CH2，CH2-CH2-CH2，或CH2-C(CH3)2-CH2合在一起形成具有一個(gè)P，2個(gè)O和2個(gè)或3個(gè)碳原子的雜環(huán)。
R2是氫，C1-C6烷基，苯甲酰氧基，苯甲氧基，C1-C6烷氧基，苯氧基，C3-C7環(huán)烷基、苯基(任意地可被1或2個(gè)苯基，或1至5個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，2-，4-或5-嘧啶基(任意地可被1或2個(gè)苯基，或1至3個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基取代)，2-，3-或4-吡啶基(任意地可被1或2個(gè)苯基，或1至4個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，1-或2-萘基(任意地可被1或2個(gè)苯基、或1至7個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代);
R3是H，CN，CO2R1，COR2，CON(R5)2，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或苯基;
R5是H，C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基;
R6是H，鹵素，或C1-C6烷基;
R10是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或苯基(任意地可被1個(gè)或2個(gè)苯基，或1至5個(gè)鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C10烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代);
R11是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，烯丙基，CH2-苯基，或苯基(任意地可被1至5個(gè)NO2，鹵素，或C1-C4烷基取代);
R12是H，C1-C6烷基，鹵素，NO2;
R13是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或苯基(任意地可被1至2個(gè)苯基，或1至5個(gè)鹵素，NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基取代)，2-，3-或4-吡啶基(任意地可被1至2個(gè)苯基，或1至4個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，1-或2-萘基(任意地可被1至2個(gè)苯基，或1至7個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基取代)，或者，R12和R13形成一個(gè)具有4至7個(gè)碳、1至3個(gè)氮、0至2個(gè)氧和0至2個(gè)硫原子的4至7元環(huán)。
另一方面，本發(fā)明包括在人體和低等動(dòng)物中使用這些化合物作為以磷酸鹽和鈣代謝失調(diào)為特征的各種疾病的安全和有效的治療，也作為炎癥的治療。這些疾病包括骨質(zhì)疏松，佩吉特氏病，牙周病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)炎，粘液囊炎，軟組織礦化作用失調(diào)，關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，多種骨髓瘤，遷移性骨病和二尖瓣膜鈣化，這些化合物不會(huì)抑制花生四烯酸的環(huán)氧合酶或脂肪氧合酶的代謝作用，因此構(gòu)成治療炎癥的方法。
治療炎癥的方法包括給需要這種治療的動(dòng)物中施用有效量的式1或式2的抗炎藥。施用的方法包括口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮的、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)引入，有效量是指能使炎癥或關(guān)節(jié)的癥狀，如疼痛和不適復(fù)蘇或減退，或者受影響區(qū)域的活動(dòng)性增加的量。典型的劑量是每次0.001毫克至1.0克，由具體施用方式、用法及服用頻率決定。
本發(fā)明包括吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)二膦酸酯類、酸類、及醫(yī)藥上可接受的鹽類，它們的結(jié)構(gòu)可用式1表示。這些化合物特別用來(lái)治療關(guān)節(jié)炎及其有關(guān)癥狀，如炎癥和骨質(zhì)增生或變形，下面進(jìn)一步限定式1和式2中的各種可變的符號(hào)。
各種含烴部分的碳含量由標(biāo)明該部分最小和最大碳原子數(shù)目的詞頭表明，即詞頭Ci-Cj表示碳原子數(shù)為“i”至“j”，包括i，j，由此，C1-C3烷基指的是1-3個(gè)碳原子的烷基，或甲基，乙基，丙基和異丙基。
按上述規(guī)定，C1-C6烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和它們的異構(gòu)形式。C3-C7環(huán)烷基是環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷和它們的異構(gòu)形式。
鹵素一詞包括氟、氯、溴、碘。
C1-C8烷硫基是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基和它們的異構(gòu)形式。
C1-C8烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和它們的異構(gòu)形式。
醫(yī)藥上可接受的鹽是指用于引入本發(fā)明化合物的鹽類，包括鈉鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽.酒石酸鹽、檸檬酸鹽等，這些鹽類可以呈水合形式。
實(shí)例1-13說(shuō)明了用作抗炎和抗關(guān)節(jié)炎的吡唑并嘧啶二膦酸酯類、酸類和各種衍生物(式1)的制備方法。一般的吡唑并嘧啶雜環(huán)結(jié)構(gòu)可用本技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的方法制備，例如，下列文獻(xiàn)敘述了吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成M.H.Elnagdi，G.E.H.Elgemeie.和M.R.H.ElmoghayarAdvances in Heterocyclic Chemistry(雜環(huán)化學(xué)進(jìn)展)，卷41，第319頁(yè)M.R.H.Elmoghayer等人Pyrimidine Derivatives andRelated Compounds(嘧啶衍生物及有關(guān)化合物)，Arch.Pharm.(Weinheim)，316，第697-702頁(yè)(1983);T.Novinson等人3-Substituted 5，7-Dimethylpyrazolo[1，5-a]Pyrimidines(3-取代5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶)，J.Med.Chem.，17第645-48頁(yè)(1974)。
合成本發(fā)明式1化合物的一個(gè)方法是將吡唑并嘧啶溶于適當(dāng)?shù)娜軇?四氫呋喃(THF)，吡啶或兩者的混合物)中。將此液體滴加到-78℃(盡管0℃也可以)的THF的強(qiáng)動(dòng)力堿(六甲基二硅氮化鋰或二異丙基酰胺鋰)的溶液中，并將所得溶液在-78℃(盡管也可以在0℃)攪拌30分鐘。將二膦酸亞乙烯基酯以純的形式或以THF溶液的形式加入到冷的反應(yīng)物中，此時(shí)反應(yīng)物允許加溫至環(huán)境溫度，具體的后處理?xiàng)l件在各實(shí)例中敘述。
對(duì)應(yīng)于式1的酸的合成可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的兩種方法之一來(lái)完成。第一種方法是在濃鹽酸中回流四酯12小時(shí)并將溶液濃縮，下面實(shí)例1由“a”合成化合物“b”說(shuō)明了此方法。另一種方法是用溴化三甲基硅處理四酯，然后用水溶液進(jìn)行后處理，分離出酸。
式1的這組化合物是會(huì)發(fā)熒光的，因此便于通過(guò)生物組織跟蹤這些化合物。
本發(fā)明的式1化合物已用延遲型超高靈敏度肉芽瘤檢測(cè)模型(DTH GRA)測(cè)試了抗炎性。這種檢測(cè)方法描述于下列文獻(xiàn)Dunn，C.J.等“Development of a delayed-type hypersensitivity granuloma model in the mouse for the study of chronic immune-mediated inflammatory disease”，Agents and Actions，27，3/4(1989)和“Murine Delayed-Type Hypersensitivity Granuloma”，Int.J.Immunopharmc.，12，8，899-904(1990)。
概括地說(shuō)，mBSA致敏的老鼠由于皮下植入一個(gè)mBSA吸濾器(該吸濾器于9天后割除)而誘發(fā)了一種DTH肉芽瘤(DTH GRA)損傷。給這些老鼠服用化合物以測(cè)定其對(duì)這種損傷的療效。結(jié)果以抑制百分?jǐn)?shù)記錄下來(lái)，抑制越大，化合物的療效就越大，抑制為10-20%就被認(rèn)為有抗肉芽瘤的活性。大于30%的抑制就是具有良好活性。
“化合物標(biāo)記”對(duì)應(yīng)于實(shí)例中的標(biāo)記，具體化合物標(biāo)記如下a)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，c)(3-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，d)(3-(3-溴-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，e)(3-(3-硝基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，f)(3-(2-苯甲酰氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，g)(3-(2-苯甲氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，h)(3-(2-己氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，i)(3-(5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，j)(3-(3-碘-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，
k)(3-(3-氯-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，l)(3-(3-溴-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，m)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四甲酯，n)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)雙(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷)和o)(3-(6-氯-3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯。
實(shí)例14和15說(shuō)明了用作抗炎和抗關(guān)節(jié)炎的嘧啶基二膦酸酯類、酸類和各種衍生物(式2)的制備方法。4-嘧啶酮的合成對(duì)于熟悉本技術(shù)的人員是眾所周知的。概括地說(shuō)，在堿的存在下用鹽酸乙脒處理β-酮基酯以生成母體雜環(huán)。堿可以是氫氧化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。反應(yīng)可以純凈進(jìn)行或用乙醇或甲醇作溶劑，在堿，如碳酸鉀、氫化鈉或氟化鉀的存在下，用親核試劑處理該母體化合物可合成N-烷基化衍生物。
在一種方法中，烷基化的嘧啶酮與一種強(qiáng)堿如六甲基二硅氮化鋰(LiHMDS)或二異丙基酰胺鋰反應(yīng)，然后用亞乙烯基二膦酸酯，如亞乙烯基二膦酸四乙酯或2，2′-亞乙烯基雙(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧 雜磷雜環(huán)己烷)處理就可合成式2化合物?；衔锟捎蒙V法或結(jié)晶法純化。
如前所述，式2化合物也用延遲型超高靈敏度肉芽瘤檢測(cè)(DTH GRA)模型測(cè)定抗炎性。如同表1，測(cè)試結(jié)果用抑制百分?jǐn)?shù)記錄下來(lái)，抑制越大，化合物越有效果。10-20%的抑制表示具有抗肉芽瘤活性，大于30%的抑制是良好活性。
由式2化合物所測(cè)得的DTH GRA數(shù)據(jù)列于表2，“化合物標(biāo)記”對(duì)應(yīng)于實(shí)例標(biāo)記，(“p-t”和“v-x”)，各化合物名稱如下p)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，q)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸二鈉鹽，r)(3-(2-(3-苯甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，s)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-氟苯基)4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，t)(3-(2-(3-烯丙基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，v)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，w)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3甲氧基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，x)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，
a在1MPK，PO條件下測(cè)試實(shí)例1(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(a)將吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.02克，16.2毫摩爾)懸浮于0℃的吡啶(40毫升)中，并用LiHMDS溶液(在THF中，濃度為1M，18毫升，18毫摩爾)處理。在0℃攪拌30分鐘后加入亞乙烯基二膦酸四乙酯(下稱ETE膦酸)(4.86克，16.2毫摩爾)，反應(yīng)物加溫至22℃，攪拌1小時(shí)。然后倒入到10%HCl中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸鎂干燥并汽提。樣品用色譜法提純(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮3∶1，2∶1，1∶1)，靜置后得3.97克(8.16毫摩爾，產(chǎn)率50%)固化樣品，熔點(diǎn)49-50℃。
實(shí)例2(3-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(c)5，7-二甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈(621毫克，2.50毫摩爾)放入0℃的吡啶中(5.0毫升)中，用LiHMDS(2.6毫升，2.6毫摩爾)處理，并攪拌30分鐘。所得深紅色溶液用ETE膦酸(750毫克，2.50毫摩爾，在0.5毫升THF中)處理。在22℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)物倒入10%HCl中。用二氯甲烷萃取有機(jī)物，然后分別用1N HCl、碳酸氫鈉和鹽水各洗一次，然后用MgSO4干燥并汽提。樣品用色譜法提純(洗脫液∶二氯甲烷，二氯甲烷/丙酮9∶1，然后1∶9)得到600毫克(1.09毫摩爾，49%)，熔點(diǎn)107℃(甲基、叔丁基醚)。
實(shí)例3(3-(3-溴-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(d)
3-溴-2，5，7-三甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(460毫克，1.92毫摩爾)溶于0℃的THF(10毫升)中，并用LiHMDS(2.0毫升，2.0毫摩爾)處理。攪拌30分鐘后加入ETE膦酸(576毫克，1.92毫摩爾，在1毫升THF中)。在22℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)物倒入10% HCl中。用二氯甲烷萃取有機(jī)物，然后分別用1N HCl、碳酸氫鈉和鹽水各洗一次，再用MgSO4干燥并汽提。樣品用色譜法提純(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮7∶4)，得527毫克(0.975毫摩爾，51%)，油狀。
實(shí)例4(3-(3-硝基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(e)2，5，7-三甲基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(900毫克，4.36毫摩爾)溶于0℃的吡啶(10毫升)中，然后用LiHMDS(4.5毫升，4、5毫摩爾)處理。攪拌30分鐘后加入ETE膦酸(1.31克，4.36毫摩爾，在1毫升THF中)。在22℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)物倒入10% HCl中。用二氯甲烷萃取有機(jī)物，然后分別用1N HCl、碳酸氫鈉、和鹽水各洗一次，再用MgSO4干燥并汽提。樣品用色譜法提純(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮7∶4)得1.374克(2.71毫摩爾，62%)，油狀。
實(shí)例5(3-(2-苯甲酰氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(f)A)氰基乙酰肼(9.91克，0.10摩爾)和2，4-戊二酮(10.5毫升，0.10摩爾)在乙醇(20毫升)和乙酸(0.5毫升)中加熱30分鐘。反應(yīng)物冷卻至22℃，然后用1N氫氧化鈉(120毫升)處理并回流15分鐘。在攪拌下用12N HCl將熱燒瓶滴定至中性，然后在0℃冷卻過(guò)夜，收集固體物并用乙醇重結(jié)晶，得8.565克產(chǎn)品(0.0525摩爾，53%)。
5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-醇(3.26克，20毫摩爾)溶于0℃的吡啶(60毫升)中，用LiHMDS(42毫升，42毫摩爾)處理，并攪拌30分鐘。加入ETE膦酸(6.30克，21毫摩爾，在10毫升THF中)，反應(yīng)物加溫至22℃，1小時(shí)。反應(yīng)物用1N氫氧化鈉(20毫升)萃取三次，并用乙酸乙酯洗三次。水相部分用12N HCl中和至中性后用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并汽提。所得物料無(wú)需進(jìn)一步提純就可用于下一步的反應(yīng)。
B)粗產(chǎn)品吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-醇(475毫克，1.02毫摩爾)溶于0℃的二氯甲烷(5毫升)中，用苯甲酰氯(0.12毫升，1.02毫摩爾)和三乙胺(0.17毫升，1.2毫摩爾)處理。攪拌1小時(shí)后反應(yīng)物用1N HCl驟冷，用乙酸乙酯萃取三次，然后用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥并汽提。樣品用色譜法提純(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮1∶1)半純產(chǎn)品在靜置后結(jié)晶。用乙醚/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得97毫克(0.17毫摩爾，17%)產(chǎn)品，熔點(diǎn)56-57℃。
實(shí)例6(3-(2-苯甲氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(g)5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-醇(1.63克，10毫摩爾)、碳酸鉀(690毫克，5毫摩爾)和DMF(6毫升)一起加熱到115-120℃5分鐘，然后用苯甲基氯(1.2毫升，10毫摩爾)處理。反應(yīng)物在120℃攪拌20分鐘后倒入過(guò)量1N NaOH中。有機(jī)物用乙酸乙酯萃取三次，然后用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥并汽提。從己烷中分離時(shí)產(chǎn)品結(jié)晶。然后用含Darco的己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得539毫克產(chǎn)品。從母液中回收另外的248毫克，共得787毫克(3.10毫摩爾，31%)。
苯甲基醚(539毫克，2.1毫摩爾)溶于-78℃的THT(2毫升)中，并用LiHMDS(2.2毫升，2.2毫摩爾)處理并攪拌30分鐘。加入ETE膦酸(630毫克，2.1毫摩爾，在1毫升THF中)并在22℃攪拌1小時(shí)。有機(jī)物倒入10%HCl中，用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并汽提。產(chǎn)品用色譜法分離(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮1∶1)，得547毫克(0.988毫摩爾，47%)，油狀。
實(shí)例7(3-(2-己氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(h)5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-醇(1.63克，10毫摩爾)、碳酸鉀(690毫克，5毫摩爾)和DMF(6毫升)一起加熱到115-120℃5分鐘，然后用己基溴(1.5毫升，10.7毫摩爾)處理。反應(yīng)物在120℃攪拌20分鐘，然后倒入過(guò)量1N NaOH中。有機(jī)物用乙酸乙酯萃取兩次，然后用1N HCl和鹽水洗，再用硫酸鎂干燥并汽提。產(chǎn)品不能結(jié)晶，得1.876克(7.6毫摩爾，76%)。
粗醚(1.876克，7.6毫摩爾)溶于THF(5毫升)中，冷卻至-78℃，用LiHMDS(7.6毫升，7.6毫摩爾)處理。攪拌30分鐘后加入ETE膦酸(2.27克，7.6毫摩爾，在少量THF中)，反應(yīng)物在22℃攪拌1小時(shí)。有機(jī)物倒入10% HCl中，用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并汽提。產(chǎn)品用色譜法提純(乙酸乙酯，乙酸乙酯/丙酮1∶1)，得1.632克(2.98毫摩爾，39%)。
實(shí)例8(3-(5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(i)吡唑并嘧啶(1.00克，4.5毫摩爾)溶解于吡啶(9毫升)中，冷卻至0℃后用LiHMDS(4.9毫升，4.9毫摩爾)處理并攪拌30分鐘。加入ETE膦酸(1.28克，4.2毫摩爾)在THF(4毫升)中的溶液，再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物倒入10%冷HCl中，用二氯甲烷洗三次。合并的有機(jī)層用10%HCl、H2O、NaHCO3·NaCl洗滌，用MgSO4干燥并汽提。先用乙酸乙酯，接著用10%丙酮/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離。所得物質(zhì)在靜置后固化。該固體溶于乙醚中并用己烷沉淀，熔點(diǎn)51-52℃。得到0.824克(1.57毫摩爾，37%)。
實(shí)例9(3-(3-碘-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(j)由實(shí)例8制得的化合物“i”(0.786克，1.5毫摩爾)溶于氯仿(4.8毫升)中，用N-碘代琥珀酰亞胺(0.345克，1.54毫摩爾)處理并回流20分鐘。使溶液冷卻并倒入2N KOH(6.7毫升中。分離各層，用水洗氯仿，用MgSO4干燥并汽提。用2%乙醇/乙酸乙酯作洗脫劑在硅膠柱上進(jìn)行色譜提純。該物質(zhì)在靜置后固化，熔點(diǎn)81-82℃?；厥盏?.741克(1.14毫摩爾，76%)。
實(shí)例10(3-(3-氯-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(k)由實(shí)例8制得的化合物“i”(1.490克，2.8毫摩爾)溶于氯仿(10毫升)中，用N-氯代琥珀酰亞胺(0.418克，3.1毫摩爾)處理并回流30分鐘。溶液冷卻后倒入2N冷KOH(13毫升)中，分離后用水和NaCl洗滌有機(jī)層二次。用MgSO4干燥并汽提，然后用2%乙醇/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離。靜置后產(chǎn)品固化，熔點(diǎn)66-68℃。得0.763克(1.37毫摩爾，49%)。
實(shí)例11(3-(3-溴-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯(l)由實(shí)例8制得的化合物“i”(1.488克，2.88毫摩爾)溶于氯仿(10毫升)中，用N-溴代琥珀酰亞胺(0.52克，2.9毫摩爾)處理，該溶液回流25分鐘。冷卻后倒入2N冷KOH(13毫升)中并分離。有機(jī)層用水和鹽水各洗一次。用MgSO4干燥并汽提，然后用2%乙醇/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離。靜置后產(chǎn)品固化，熔點(diǎn)46-48℃，得1.47克(2.44毫摩爾，87%)。
實(shí)例12(3-(3-氰基-2，5，-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四甲酯(m)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.25克，6.71毫摩爾)溶于0℃的吡啶(15毫升)中，用LiHMDS(8.1毫升，8.1毫摩爾)處理并攪拌30分鐘。加入亞乙烯基二膦酸四甲酯(1.64克，6.71毫摩爾)，反應(yīng)物加溫至22℃并攪拌1小時(shí)。該溶液倒入10%HCl中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸鎂干燥并汽提。產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶得1.152克(2.68毫摩爾，40%)，熔點(diǎn)100-101℃。
實(shí)例13(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)雙(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷)(n)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.30克，6.98毫摩爾)溶于0℃的吡啶(15毫升)中，用LiHMDS(7.1毫升，7.1毫摩爾)處理并攪拌30分鐘。加入固體狀的1，1′-亞乙烯基-雙-(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷)膦酸(2.26克，6.98毫摩爾)，反應(yīng)物加溫至22℃并攪拌30分鐘。反應(yīng)物倒入10%HCl中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸鎂干燥并汽提。樣品用二氯甲烷/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得1.743克(3.41毫摩爾，49%)，熔點(diǎn)258-259℃。
實(shí)例14(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯(p)在-78℃向六甲基二硅氮化鋰溶液(在1.0MTHF中，72毫升，72毫摩爾)中逐滴加入2，3-二甲基-6-苯基-嘧啶-4(3H)-酮(13.064克，65.16毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液。在-78℃攪拌30分鐘后加入二膦酸亞乙烯酯(21.6克，72毫摩爾)并使反應(yīng)物加溫至22℃1小時(shí)。用飽和氯化銨使反應(yīng)物驟冷，用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗兩次，用硫酸鎂干燥并汽提。產(chǎn)品用甲基叔-丁基醚進(jìn)行重結(jié)晶，得20.61克(41.2毫摩爾，63%)，熔點(diǎn)83-84℃。
按照上述同樣的一般方法，制得了下述化合物(r)(3-(2-(3-苯甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，熔點(diǎn)72-74℃;
(s)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-氟苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，熔點(diǎn)93.5-95.5℃;
(t)(3-(2-(3-烯丙基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，熔點(diǎn)53-55℃;
(u)(3-(2-(5-溴-3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，油狀，m/e 580，578(m+)，443，441，293，291，288;
(v)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，熔點(diǎn)90-91℃;
(w)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲氧基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，熔點(diǎn)65-66℃;
(x)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-氟甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，熔點(diǎn)77-79℃。
實(shí)例15(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸二鈉鹽(q)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯(2.29克，4.58毫摩爾)在濃鹽酸(20毫升)中回流加熱24小時(shí)，然后該溶液汽提至干。殘留物懸浮于水中，用NaOH將pH調(diào)至7。用甲醇使產(chǎn)品從溶液中沉淀出來(lái)，過(guò)濾并風(fēng)干，得940毫克(2.17毫摩爾，47%)，熔點(diǎn)＞300℃。
權(quán)利要求
1.式1或式2的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽類，
式中X是O或S；R1獨(dú)立地選自下列基團(tuán)H，C1-C6烷基，CH2-苯基，苯基(任意地可被1至5個(gè)NO2、鹵素或C1-C4烷基取代)，或者同一個(gè)P上的兩個(gè)OR1與CH2-CH2，CH2-CH2-CH2，或CH2-C(CH3)2-CH2合在一起形成具有一P，2個(gè)O和2個(gè)或3個(gè)碳原子的雜環(huán)。R2是氫，C1-C6烷基，苯甲酰氧基，苯甲氧基，C1-C6烷氧基，苯氧基，C3-C7環(huán)烷基、苯基(任意地可被1或2個(gè)苯基，或1至5個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，2-，4-或5-嘧啶基(任意地可被1或2個(gè)苯基)或1至3個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基取代)，2-，3-或4-吡啶基(任意地可被1或2個(gè)苯基，或1至4個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C5烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，1-或2-萘基(任意地可被1或2個(gè)苯基、或1至7個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)；R3是H，CN，CO2R1，COR2，CON(R5)2，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或苯基；R5是H，C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R6是H，鹵素，或C1-C6烷基；R10是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或苯基(任意地可被1個(gè)或2個(gè)苯基，或1至5個(gè)鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C10烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)；R11是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，烯丙基，CH2-苯基，或苯基(任意地可被1至5個(gè)NO2，鹵素，或C1-C4烷基取代)；R12是H，C1-C6烷基，鹵素，NO2；R13是H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或苯基(任意地可被1至2個(gè)苯基，或1至5個(gè)鹵素，NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基取代)，2-，3-或4-吡啶基(任意地可被1至2個(gè)苯基，或1至4個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，1-或2-萘基(任意地可被1至2個(gè)苯基，或1至7個(gè)鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基取代)，或者，R12和R13形成一個(gè)具有4至7個(gè)碳、1至3個(gè)氮、0至2個(gè)氧和0至2個(gè)硫原子的4至7元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R1是乙基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R2是甲基，氫或苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R3是CN，苯基，NO2，氫或鹵素。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R5是甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R6是氫。
7.權(quán)利要求1中式1的化合物，它們是a)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，b)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸二鉀鹽，c)(3-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，d)(3-(3-溴-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，e)(3-(3-硝基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，f)(3-(2-苯甲酰氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，g)(3-(2-苯甲氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，h)(3-(2-己氧基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，i)(3-(5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，j)(3-(3-碘-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，k)(3-(3-氯-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，l)(3-(3-溴-5-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯，m)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四甲酯，n)(3-(3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)雙(5，5-二甲基-2，2′-二氧化-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷)和o)(3-(6-氯-3-氰基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-亞丙基)二膦酸四乙酯。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R10是氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R11是C1-C3烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R13是苯基。
12.權(quán)利要求7的化合物，其中R13是苯基而且被鹵素、甲基、甲氧基或CF3所取代。
13.權(quán)利要求1中式2的化合物，它們是p)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，q)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸二鈉鹽，r)(3-(2-(3-苯甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，s)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-氟苯基)4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，t)(3-(2-(3-烯丙基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，u)(3-(2-(5-溴-3-甲基-4-氧代-6-苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，v)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，w)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3甲氧基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，x)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯，y)(3-(2-(3-甲基-4-氧代-6苯基-4(3H)-嘧啶基))-亞丙基)二膦酸四乙酯。
14.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療炎癥的藥物。
15.權(quán)利要求14的化合物的用途，其中所述藥物以0.001毫克至1.0克的抗炎有效量的劑量通過(guò)口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)等途徑施給需要這些藥的病人。
全文摘要
對(duì)治療炎癥有用的化合物，其結(jié)構(gòu)如上面式1和式2所示，式中X是O或S，各個(gè)R的定義如說(shuō)明書中所述。這些化合物可用作抗炎和抗關(guān)節(jié)炎藥劑而不會(huì)抱制前列腺素的合成。
文檔編號(hào)C07F9/38GK1068332SQ9210534
公開(kāi)日1993年1月27日 申請(qǐng)日期1992年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月3日
發(fā)明者R·A·紐金特, S·T·施拉赫特 申請(qǐng)人:厄普約翰公司