專(zhuān)利名稱(chēng)：選擇性加氫脫氟方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-取代-3，4，5，6-四氟苯鄰二甲酰亞胺的選擇性加氫脫氟方法。得到的產(chǎn)物可以被水解形成3，4，6-三氟鄰苯二甲酸，而3，4，6-三氟鄰苯二甲酸是合成2，4，5-三氟苯甲酸的有用的化學(xué)中間體。而后者是進(jìn)一步制備喹諾酮抗菌劑(antibaterials)的有價(jià)值的化學(xué)中間體。
現(xiàn)有文獻(xiàn)中已經(jīng)披露了許多種制備2，4，5-三氟苯甲酸或其前體的方法。O′Reilly，N.J.;Derwin，W.S.;和Lin，H.C.(SYNLETT，June 1990;339)披露了一種方法，該方法是在氫氧化鈉水溶液中，用鋅粉使3，4，5，6-四氯鄰苯二甲酸加氫脫氯而制備3，4，6-三氯鄰苯二甲酸。
O′Reilly，Derwin，和Lin的美國(guó)專(zhuān)利U.S.P.4，981，000披露了一種制備3，4，6-三氯鄰苯二甲酸的方法，該方法是使3，4，5，6-四氯鄰苯二甲酸或酐，在堿的存在下，如氫氧化鈉水溶液，用一加氫脫氯金屬，如鋅，脫氯。得到的三氯鄰苯二甲酸隨后可以轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的三氟苯甲酸。該專(zhuān)利的專(zhuān)利權(quán)人提供的比較數(shù)據(jù)表明。其專(zhuān)利方法采用鋅和氫氧化鈉水溶液進(jìn)行選擇性脫鹵制備3，4，6-三鹵代鄰苯二甲酸，對(duì)于將四氯鄰苯二甲酸轉(zhuǎn)化成3，4，6-三氯鄰苯二甲酸是有效的(收率為97.8%);而對(duì)于將四氟鄰苯二甲酸轉(zhuǎn)化成3，4，6-三氟鄰苯二甲酸則基本上是無(wú)效的(目的產(chǎn)物的收率約為3%，羥基-四氯-鄰苯二甲酸和苯甲酸的收率約為96%)。
Nowak和Lin的美國(guó)專(zhuān)利U.S.P.4，935，541披露了制備三氟鄰苯二甲酸的方法，該方法是先制備和氟化烷基或芳基三氯苯鄰二甲酰亞胺，隨后將其水解得到三氟鄰苯二甲酸。
Ito，Matsushita，Shimizu和Ishikawa的美國(guó)專(zhuān)利U.S.P.4，769，493披露了一種類(lèi)似的方法，該方法包括使有機(jī)-N-四氯苯鄰二甲酰亞胺氟化得到相應(yīng)的N-四氟苯鄰二甲酰亞胺，隨后使其水解得到四氟鄰苯二甲酸。
美國(guó)專(zhuān)利U.S.P.4，925，966披露了使四氯間苯二氰與金屬氫化物，如硼氫化鈉反應(yīng)而得到2，4，5-三氟間苯二氰。
用鋅在硫酸中處理四氟鄰苯二甲腈得到3，4，6-三氟鄰苯二甲腈，收率為88%(JP 01，160，944(1989);CA112;55243t)。采用類(lèi)似的方式，將2，4，5，6-四氟間苯二氰用鋅在硫酸水溶液中進(jìn)行處理，得到2，4，5-三氟間苯二氰(JP 01，258，639(1989);CA 112178350h);也報(bào)道過(guò)在乙酸溶劑中用鋅進(jìn)行相同的轉(zhuǎn)換(JP02，117，643(1989);CA 113131769g)。另外，將3-氯-2，4，6-三氟間苯二氰用鋅在乙酸溶劑中進(jìn)行處理，可將其轉(zhuǎn)變成3-氯-2，6-二氟間苯二氰(JP 02，169，542;CA 113190932c)。
日本專(zhuān)利JP 02，115，156(1990)報(bào)道了在磷酸二氫鉀水溶液中，使五氟芐腈與鋅反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)變成2，3，5，6-四氟芐腈。日本專(zhuān)利JP 01，56，656(CA 1127178d)報(bào)道了在乙醇水溶液中加入乙酸，用鋅進(jìn)行了類(lèi)似的轉(zhuǎn)變。
本發(fā)明包括一種將下式的四氟苯鄰二甲酰亞胺進(jìn)行選擇性脫氟的方法
式中，X為1或2，而且當(dāng)X為1時(shí)，R為一價(jià)有機(jī)基團(tuán);當(dāng)X為2時(shí)，R為二價(jià)有機(jī)基團(tuán);
該方法是使式(Ⅰ)化合物與鋅在堿金屬水溶液介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。
由于反應(yīng)是在水性介質(zhì)中進(jìn)行的，因此四氟苯鄰二甲酰亞胺的部分水解可能會(huì)形成目的產(chǎn)物三氟鄰苯二甲酸和/或三氟鄰氨甲酰苯甲酸中間體。
加氫脫氟在4或5位發(fā)生并且原始的三氟產(chǎn)物可以是含有一種或多種下列物質(zhì)的混合物
式中X和R如上所述。
通過(guò)使原始的三氟產(chǎn)物隨后進(jìn)行水解，則可將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。
本發(fā)明方法所使用的反應(yīng)物氟代苯鄰二甲酰亞胺(如上述式Ⅰ所表示的)，可以采用已知方法，使相應(yīng)的四氯苯鄰二甲酰亞胺與氟化鉀進(jìn)行鹵交換反應(yīng)，而很方便地制備。四氯苯鄰二甲酰亞胺可采用已知方法，使四氯鄰苯二甲酸酐與合適的胺或二胺以希望的化學(xué)計(jì)量比進(jìn)行縮合反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以在溶劑中，例如乙酸或偶極的質(zhì)子惰性溶劑如二惡烷或四氫噻吩砜中很方便地進(jìn)行。
選擇性脫氟是本發(fā)明的基礎(chǔ)，其可用下述反應(yīng)方程式舉
式中X為1或2。當(dāng)X為1時(shí)，R為一價(jià)有機(jī)基團(tuán)，可以是烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基或芳基，這些基團(tuán)可以是未取代的或取代的基團(tuán)(取代基必須對(duì)反應(yīng)介質(zhì)是惰性的)。優(yōu)選的一價(jià)基團(tuán)包括，例如碳原子可多達(dá)8個(gè)的烷基、環(huán)烷基、烯基或環(huán)烯基以及碳原子數(shù)為6-14的芳基。最優(yōu)選的一價(jià)有機(jī)基團(tuán)為1-4碳烷基、苯基、甲苯基或二甲苯基。當(dāng)X為2時(shí)，R為二價(jià)有機(jī)基團(tuán)，可以是亞烷基、環(huán)亞烷基、亞烯基或環(huán)亞烯基，它們可以是未取代或取代的基團(tuán)(取代基必須對(duì)反應(yīng)介質(zhì)是惰性的)，優(yōu)選是碳原子數(shù)最多為8個(gè)的亞烷基、環(huán)亞烷基于、亞烯基或環(huán)亞烯基，或亞芳基，優(yōu)選是碳原子數(shù)為6-14的亞芳基。最優(yōu)選的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)是碳原子數(shù)為2-6的亞烷基、亞苯基、亞甲苯基(toluidene)、二苯基或二苯醚。
反應(yīng)在堿金屬氫氧化物的水溶液中進(jìn)行，其中堿金屬氫氧化物的濃度典型是1至50%。合適的堿金屬氫氧化物包括NaOH、KOH和LiOH。優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)是5-20%的NaOH水溶液，最優(yōu)選的是10%NaOH水溶液。反應(yīng)介質(zhì)中NaOH的量應(yīng)至少使得NaOH與四氟苯鄰二甲酰亞胺(Ⅰ)的摩爾比為1∶1。也可以使用更高量的NaOH。
金屬鋅反應(yīng)物可以以各種商業(yè)上可得到的產(chǎn)品形式，例如鋅絲網(wǎng)或鋅粉加入到反應(yīng)介質(zhì)中。反應(yīng)中，所使用的鋅的比例，以每摩爾氟代苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)物計(jì)，可以在1至6當(dāng)量的范圍內(nèi)變化或更多。也可以使用更多的鋅，但這對(duì)反應(yīng)并沒(méi)有更進(jìn)一步的好處。以每摩爾或每當(dāng)量的氟代苯鄰二甲酰亞胺計(jì)，所使用的鋅的優(yōu)選的量是2至4當(dāng)量。
反應(yīng)溫度可在很寬范圍變化，但典型的是在室溫(20℃)至80℃的范圍內(nèi)變化。更高或更低一些的溫度也可以采用，但通常反應(yīng)效率要差一些。優(yōu)選的操作溫度是在60℃至70℃。反應(yīng)在液相中進(jìn)行，優(yōu)選是在大氣壓下進(jìn)行;但也可在加壓下進(jìn)行。
除了水性溶劑之外，也可以使用各種對(duì)反應(yīng)物為化學(xué)惰性的助溶劑。合適的助溶劑應(yīng)該是與水能混溶的，應(yīng)該是氟代苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)物的溶劑，以及對(duì)反應(yīng)介質(zhì)是惰性的?？墒褂玫牡湫偷闹軇樗臍溥秽⒍f烷等等。
選擇性加氫脫氟反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)與堿的水溶液或礦物酸的進(jìn)一步反應(yīng)而很容易地水解形成3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。水解優(yōu)選是通過(guò)與礦物酸如磷酸、氫氯酸或最優(yōu)選的是與硫酸反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
下面的實(shí)施例是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明以及本發(fā)明方法進(jìn)行的方式。這些實(shí)施例僅僅是為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明而非限制本發(fā)明。除非特別指明，實(shí)施例中所有的溫度都是攝氏度。
實(shí)施例1將66.93克(0.29摩爾)四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、75.13克(1.15摩爾)鋅粉和500mL10%氫氧化鈉水溶液的混合物在70℃加熱2小時(shí)，此時(shí)分析結(jié)果(GC)表明所有的起始物質(zhì)都已消耗完畢。將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾除去鋅鹽。濾液用濃HCl酸化使其pH值為1并攪拌0.5小時(shí)。將有機(jī)物萃取到乙酸乙酯中，乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥。除去溶劑后剩下58.56克固體物質(zhì)，用GC和19F NMR分析該固體物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其中含有76%的三氟鄰氨甲酰苯甲酸和15%的3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。該混合物與50mL 50%硫酸混合并在160℃加熱6小時(shí)使其水解，隨后用水洗滌、用乙酸乙酯萃取并經(jīng)干燥得到54.9克3，4，6-三氟鄰苯二甲酸，這一結(jié)果通過(guò)與已知樣品的GC保留時(shí)間和19F NMR化學(xué)位移的比較而得到了證實(shí)。
實(shí)施例2 反應(yīng)變量對(duì)反應(yīng)的影響氫氧化鈉采用與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，只是氫氧化物的濃度按下表所示進(jìn)行變化。在所有的實(shí)驗(yàn)中，使用1.0克四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、5mL NaOH水溶液和2當(dāng)量的鋅。反應(yīng)在60℃進(jìn)行。
實(shí)施例 NaOH濃度 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率2A 5% 30%2B 20% 91%2C 15% 69%2D 20% 77%表中，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率是GC圖中含有三氟鄰氨甲酰苯甲酸和三氟鄰苯二甲酸的面積所占的百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例3 反應(yīng)變量對(duì)反應(yīng)的影響鋅在該系列實(shí)驗(yàn)中，采用與實(shí)施例2B相同的方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，只是鋅的用量發(fā)生變化。在所有的實(shí)驗(yàn)中，使用2.5mL10%的NaOH水溶液和0.5克的四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺。反應(yīng)都在室溫下進(jìn)行。
實(shí)施例 加入的鋅的當(dāng)量數(shù) 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率3A 1 22%3B 2 38%3C 3 72%3D 4 91%實(shí)施例4 反應(yīng)變量對(duì)反應(yīng)的影響溫度采用與實(shí)施例3A-D相同的條件進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，只是將溫度維持在60℃。
實(shí)施例 加入的Zn的當(dāng)量數(shù) 產(chǎn)的轉(zhuǎn)化率4A 1 63%4B 2 88%4C 3 93%4D 4 94%4E 6 97%實(shí)施例5 助溶劑的使用將1.0克四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、1.1克鋅粉、5mL四氫呋喃和2mL 20%的氫氧化鈉水溶液混合物在60℃加熱24小時(shí)，此時(shí)按照實(shí)施例1所描述的方法對(duì)反應(yīng)后的混合物進(jìn)行測(cè)定，表明主要產(chǎn)物為三氟鄰氨甲酰苯甲酸和三氟鄰苯二甲酸。
實(shí)施例6將22.15克四氟-N-苯基苯鄰二甲酰亞胺和29克鋅粉在165mL 10%的氫氧化鈉水溶液中形成的混合物加熱到69℃，并在該溫度下攪拌5小時(shí)。對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的GC分析結(jié)果表明其為3，4，6-三氟鄰苯二甲酸和3，4，6-三氟-N-苯基苯鄰二甲酰亞胺的混合物。
實(shí)施例7A)N，N′-二亞甲基二(四氟苯鄰二甲酰亞胺)的制備將50克N，N′-二亞甲基二(四氯苯鄰二甲酰亞胺)(通過(guò)使亞乙基二胺與鄰苯二甲酸酐的反應(yīng)制備)和48.5克無(wú)水氟化鉀在450mL干燥的四氫噻吩砜中形成的混合物加熱到200℃，并在此溫度攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，經(jīng)過(guò)濾除去鹽，濾液傾入到1.5L水中。將產(chǎn)物過(guò)濾并升華(225℃，0.025mmHg)得到17.65克N，N′-二亞甲基二(四氟苯鄰二甲酰亞胺)黃色固體。將該物質(zhì)在二氯甲烷中成漿化、過(guò)濾并干燥，得到15.5克純產(chǎn)物。
B)加氫脫氟將1.0克N，N′-二亞甲基二(四氟苯鄰二甲酰亞胺)和1.12克鋅粉在5ml 10%的氫氧化鈉水溶液中形成的混合物加熱到65℃，并在該溫度保持9小時(shí)，然后將其冷卻到室溫并過(guò)濾除去鋅鹽。對(duì)濾液的GCMS分析結(jié)果表明其與N，N′-二亞甲基二(3，4，6-三氟苯鄰二甲酰亞胺)的結(jié)構(gòu)一致。向?yàn)V液中直接加入12.8克濃硫酸而使其酸化并在150℃加熱3小時(shí)。對(duì)最終產(chǎn)物進(jìn)行GC和19F NMR分析的結(jié)果表明，其含有55%3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。
下面的實(shí)施例8C-11C被用來(lái)將現(xiàn)有技術(shù)中的方法與本發(fā)明的方法進(jìn)行比較。
實(shí)施例8C
在反應(yīng)器中加入1.0克四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、1.0克鋅粉和10mL乙酸并在室溫下攪拌。10小時(shí)后對(duì)反應(yīng)后的混合物進(jìn)行分析，結(jié)果表明產(chǎn)物為N-甲基-3-羥基-3，4，5，6-四氟-i-isoindolinone。
實(shí)施例9C將1.0克四氟-N-甲基苯鄰二甲酰亞胺、0.1克硼氫化鈉和100ml異丙醇混合并在室溫下攪拌8小時(shí)。對(duì)產(chǎn)物的分析結(jié)果表明其與實(shí)施例8C的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例10C將0.5克四氟鄰苯二甲酸、0.36克鋅粉和5mL 20%的氫氧化物水溶液混合并在100℃加熱24小時(shí)，此時(shí)對(duì)反應(yīng)后的混合物進(jìn)行分析，結(jié)果表明主要產(chǎn)物為3-羥基-2，4，5-三氟苯甲酸。
實(shí)施例11C將5.0克四氟鄰苯二甲腈、6.54克鋅粉和25mL 10%的氫氧化鈉水溶液混合并在72℃加熱3小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物的進(jìn)行分析，沒(méi)有檢測(cè)到其含有脫氟物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.制備化學(xué)式為
的3，4，6-三氟鄰苯二甲酸的方法，包括(A)將化學(xué)式為
的四氟苯鄰二甲酰亞胺，(式中X為1或2；當(dāng)X為1時(shí)，R為一價(jià)有機(jī)基團(tuán)；當(dāng)X為2時(shí)，R為二價(jià)有機(jī)基團(tuán))在堿金屬氫氧化物水溶液的存在下，用鋅進(jìn)行處理形成選擇性脫氟的反應(yīng)產(chǎn)物，以及(B)使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行水解。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中X為1。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中R為烷基。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中R為甲基，所述的堿金屬氫氧化物的水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
5.如權(quán)利要求2的方法，其中R為芳基。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中R為苯基，所述的堿金屬氫氧化物的水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中X為2。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中R為亞甲基，所述的堿金屬氫氧化物的水溶液為1-50%的氫氧化鈉的水溶液。
9.使化學(xué)式為Ⅰ的四氟苯鄰二甲酰亞胺化合物選擇性加氫脫氟的方法
式中X為1或2;當(dāng)X為1時(shí)，R為一價(jià)有機(jī)基團(tuán);當(dāng)X為2時(shí)，R為二價(jià)有機(jī)基團(tuán);包括使式(Ⅰ)化合物與鋅在堿金屬氫氧化物水溶液介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求9的方法，其中X為1。
11.如權(quán)利要求10的方法，其中R為烷基。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中R為甲基，所述的堿金屬氫氧化物水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的氫氧化鈉水溶液介質(zhì)為5-20%的氫氧化鈉水溶液。
14.如權(quán)利要求10的方法，其中該方法是在一可與水混溶的助溶劑存在下進(jìn)行的。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中所述的助溶劑為四氫呋喃。
16.如權(quán)利要求10的方法，其中所述的R為芳基。
17.如權(quán)利要求10的方法，其中R為苯基，所述的堿金屬氫氧化物的水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中所述的氫氧化鈉水溶液介質(zhì)為5-20%的氫氧化鈉水溶液。
19.如權(quán)利要求9的方法，其中X為2。
20.如權(quán)利要求19的方法，其中R為亞甲基。
21.如權(quán)利要求介質(zhì)的方法，其中，所述的堿金屬氫氧化物水溶液為1-50%的氫氧化鈉水溶液。
22.制備化學(xué)式為
的3，4，6-三氟鄰苯二甲酸的方法，包括(A)將化學(xué)式為
式中R為1-8碳烷基或6-14碳芳基，的四氟苯鄰二甲酰亞胺，在5-20%氫氧化鈉水溶液存在下，在20～80℃用鋅進(jìn)行處理，形成選擇性脫氟反應(yīng)產(chǎn)物，并且(B)將反應(yīng)產(chǎn)物用礦物酸處理使其水解。
全文摘要
將化學(xué)式為(I)的四氟苯鄰二甲酰亞胺進(jìn)行選擇性加氫脫氟的方法式中X為1并且R為一價(jià)有機(jī)基團(tuán)；或X為2并且R為二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；包括使式(I)的四氟苯鄰二甲酰亞胺與鋅在堿金屬氫氧化物水溶液介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物經(jīng)水解可得到，3，4，6-三氟鄰苯二甲酸。
文檔編號(hào)C07C51/06GK1077191SQ9310264
公開(kāi)日1993年10月13日 申請(qǐng)日期1993年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月3日
發(fā)明者勞倫斯·B·費(fèi)特爾, 威廉姆·S·德?tīng)栁? 杰弗里·S·斯塔爾茨 申請(qǐng)人:西方化學(xué)公司