專利名稱：新藥多索茶堿的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黃嘌呤化合物的合成方法，具體地說是一種多索茶堿的合成方法。
多索茶堿(Doxofylline)是苯堿類新藥物，是黃嘌呤的衍生物。學(xué)名為2-(7’茶堿甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷[2-(7’-theophyllinemethyl)-1，3-dioxolane]或7-(1，3-二氧雜環(huán)戊甲基)-苯堿[7-(1，3-dioxolan 2yl methyl)theophylline]。它是鎮(zhèn)咳止喘，擴(kuò)張支氣管的新藥，商品名為Anismar。它的藥效是同類藥物氨茶堿的10-15倍，無成癮性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管無付作用。美國專利(US 4187308，1980年)報(bào)道了多索茶堿的合成方法，是用無水茶堿乙醛和乙二醇在對(duì)甲苯磺酸催化下，于苯中回流生成，產(chǎn)率平均約70%，僅報(bào)道熔點(diǎn)144-145.5℃，未提及光譜數(shù)據(jù)。該法所用原料無水茶堿乙醛不易制得，合成步驟多，產(chǎn)率低，在反應(yīng)中還需加入對(duì)甲苯磺酸，分離純化麻煩，此外，溶劑苯的毒性大，屬致癌物質(zhì)，不適宜于工業(yè)生產(chǎn)。因此，為多索茶堿尋找一個(gè)簡(jiǎn)易合成方法，仍是可研究的重要課題。
上述美國專利法是將多索茶堿當(dāng)做茶堿乙醛乙二醇縮醛來考慮，而本發(fā)明是將多索茶堿看做茶堿7-位氫被甲基環(huán)戊基團(tuán) 的取代物，在這一新構(gòu)思基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)和探索了本發(fā)明的合成方法。
本發(fā)明目的是提供一種多索茶堿新的合成方法，是用茶堿作原料，與2-鹵甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷一步反應(yīng)合成，反應(yīng)條件容易控制，產(chǎn)物分離純化簡(jiǎn)便，適宜于工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明多索茶堿的合成方法，是茶堿與2-鹵甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷在極性溶劑中，用堿作酸吸收劑，一步反應(yīng)即可生成。
本發(fā)明反應(yīng)以下列反應(yīng)式表示 式中x是鹵素，為氯、溴或碘。反應(yīng)中所用的堿是堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鋰等;堿土金屬碳酸鹽如碳酸鎂、碳酸鈣和碳酸鋇等;碳酸銨或有機(jī)堿如三乙胺、三丙胺和吡啶等。反應(yīng)中所用的極性溶劑是醇類如乙醇、異丙醇和環(huán)己醇等;醚類如四氫呋喃、二氧六環(huán)和乙二醇二甲醚等;腈類如乙腈、丁腈和苯腈等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯酮等或它們中任何二種的混合溶劑。反應(yīng)物克分子比為茶堿∶2-鹵甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷∶堿＝1∶1-5∶1-3，茶堿與極性溶劑重量比為1∶6-12。反應(yīng)溫度60-125℃，反應(yīng)時(shí)間8-18小時(shí)，反應(yīng)進(jìn)程中用氣相色譜跟蹤檢測(cè)，待原料幾乎完全轉(zhuǎn)化，即停止反應(yīng)。反應(yīng)溶劑可以回收，產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶純化。重結(jié)晶使用的溶劑是乙酸乙酯、乙醇、二氧六環(huán)、甲醇、氯仿、異丙醇、乙二酸單甲醚等或它們中任何二種的混合溶劑。產(chǎn)率可達(dá)75-85%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用1HNMR，18CNMR，IR，UV，MS和元素分析證實(shí)。
本發(fā)明多索茶堿合成方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)選擇性強(qiáng)，產(chǎn)物單一，重復(fù)性好，產(chǎn)率高，為合成多索茶堿提供了捷徑。該反應(yīng)原料易得，反應(yīng)條件易控制，分離純化簡(jiǎn)便，溶劑可回收再用，成本低，收益快，適宜于工業(yè)生產(chǎn)，為制藥工業(yè)所歡迎。此外，這一新反應(yīng)首次用環(huán)戊氧雜烷基取代茶堿7-位氫，把茶堿的反應(yīng)擴(kuò)展到氧雜環(huán)烷化，為嘌呤化學(xué)增新內(nèi)容，為嘌呤藥物結(jié)構(gòu)改造開拓新方法。因此，本發(fā)明顯示了理論和工業(yè)生產(chǎn)的雙重意義。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述，但并不限止本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1苯堿(1，3二甲基黃嘌呤-水合物)24g(0.12mole)，200ml乙二醇二甲醚和80ml N-甲基吡咯酮，Na2CO313g(0.12mole)置于三口反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至50℃，2-氯甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷15.5g(0.13mole)由分液漏斗逐滴加入，滴加完畢后，加熱至120-125℃，維持在此溫度下反應(yīng)，用氣體色譜跟蹤，原料幾乎完全轉(zhuǎn)化時(shí)，停止反應(yīng)?；厥杖軇┖蟮么之a(chǎn)物，經(jīng)乙酸乙酯∶乙醇(1∶3體積比)重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶多索茶堿27g，產(chǎn)率85%。產(chǎn)物的物理常數(shù)如下熔點(diǎn)145-145.5℃元素分析計(jì)算值(%)C49.62;H5.27;N21.05;O24.06實(shí)測(cè)值(%)C49.51;H5.30;N21.16;O24.031HNMR[CDCl3，δ(ppm)]3.42(s，3H，N-CH3);3.62(s，3H，NCH3)3.96(s，4H，OCH2×2);4.62(d，2H，CH2);5.23(t，1H，CH);7.63(s，1H，CH＝N)13NMR[CDCl3，δ(ppm)]27.786(CH3);29.605(CH3);47.857(CH2);65.294(OCH2);100.757(CH);100.056(C＝C);148.215(C＝C);142.143(CH＝N);151.053(C＝0);155.146(C＝0)IR(KBr，cm-1)1012-1032(C-O-C);1654(C＝C);1696(C＝0);2950(C-H)UV(CHCl3，nm)276(ε＝8900);232(ε＝2100)Ms 267(M++1) 5.5%;266(M+)12.5%;73(+ )100%;193(M+- )3.8%;87(CH2CH )9.5%。
實(shí)施例224g茶堿(0.12mole)，250ml異丙醇和10gMgCO3(0.12mole)室溫下置于三口反應(yīng)瓶中。攪拌加熱至50℃，19.2g2-氯甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(0.16mole)由分液漏斗滴入反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，加熱至80℃，反應(yīng)約18小時(shí)后，回收溶劑，粗產(chǎn)物用二氧六環(huán)重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶多索茶堿23.5g，產(chǎn)率75%。
實(shí)施例324g茶堿(0.12mole)，200ml乙腈和51.4g三丙胺(0.36mole)在室溫下置于三口反應(yīng)瓶中，加熱至50℃，20g 2-溴甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(0.12mole)滴入反應(yīng)瓶中，加熱至60-70℃反應(yīng)約10小時(shí)結(jié)束，回收溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)甲醇∶氯仿(5∶1體積比)重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶多索茶堿25.2g，產(chǎn)率80%。
實(shí)施例4茶堿19.8g(0.1mole)，240ml乙二醇二甲醚和20g碳酸鈣(0.2mole)，置于三口反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至50℃，21.4g2-碘甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(0.1mole)由分液漏斗逐滴加入，滴完后加熱至80-85℃，用氣體色譜跟蹤，當(dāng)原料幾乎完全轉(zhuǎn)化時(shí)停止反應(yīng)，回收溶劑后得粗產(chǎn)物，經(jīng)異丙醇結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶多索茶堿20.7g，產(chǎn)率78%。
實(shí)施例5茶堿19.8g(0.1mole)，150ml N，N二甲基乙酰胺和24g吡啶(0.3mole)置于三口瓶中，加熱至50℃，42.7g 2-氯甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(0.35mole)滴入反應(yīng)瓶中，加熱至80-90℃，反應(yīng)約8小時(shí)后，減壓回收溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)二乙醇單甲醚結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶多索茶堿22.5g，產(chǎn)率約85%。
實(shí)施例6茶堿19.8g(0.1mole)，100ml乙醇，50ml乙腈和24g碳酸銨(0.25mole)，置于三口反應(yīng)瓶中，加熱至50℃，61g氯甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(0.50mole)滴入反應(yīng)瓶中。維持反應(yīng)溫度在55-60℃18小時(shí)，停止反應(yīng)回收溶劑后得粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶體積比)重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶多索茶堿21g，產(chǎn)率80%。
權(quán)利要求
1.一種多索茶堿的合成方法，其特征在于由茶堿與2-鹵甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷在極性溶劑中，用堿作酸吸收劑，一步反應(yīng)生成多索茶堿，反應(yīng)物克分子比為茶堿∶2-鹵甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷∶堿=1∶1-5∶1∶3，反應(yīng)溫度60-125℃，反應(yīng)時(shí)間8-18小時(shí)。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于2-鹵甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷中的鹵素是氯、溴或碘。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述堿是金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸銨或有機(jī)堿。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述極性溶劑是醇類、醚類、腈類、酰胺類或它們中任何二種的混合溶劑。
5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)物茶堿與溶劑重量比為1∶6-12。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于粗產(chǎn)物重結(jié)晶使用的溶劑是乙酸乙酯、乙醇、甲醇、氯傷、二氧六環(huán)、異丙醇、乙二酸單甲醚或它們中任何二種的混合溶劑。
全文摘要
一種多索茶堿的合成方法，是由茶堿與2-鹵甲基-1，3-二甲氧雜環(huán)戊烷在極性溶劑中，用堿作酸吸收劑，一步反應(yīng)生成多索茶堿，產(chǎn)率可達(dá)75-85％。反應(yīng)原料易得，反應(yīng)條件易控制，分離純化簡(jiǎn)便，適宜于工業(yè)生產(chǎn)。一步合成法反應(yīng)新穎，為嘌呤藥物結(jié)構(gòu)改造開拓新方法。
文檔編號(hào)C07D473/08GK1106404SQ9411397
公開日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月3日
發(fā)明者郭彩云, 舒敬值, 陳慶云 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所