專利名稱：含維生素b的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一類含維生素B6的新型肝膽靶向性磁共振成像造影劑及其制備方法，具體說是含有維生素B6或其衍生物的多氨多羧酸螯合劑(包括非環(huán)狀和環(huán)狀的)與順磁性金屬離子形成的肝膽靶向性磁共振成像造影劑及它們的制備方法。本發(fā)明屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，也屬于醫(yī)藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，其國際專利分類號分別為C07和A61。
磁共振成像(MRI)造影劑是八十年代隨著磁共振成像診斷技術(shù)的誕生而發(fā)展起來的一類現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像診斷劑，臨床上對加強(qiáng)病變組織和正常組織之間、或不同組織、器官之間的圖像反差、增強(qiáng)病灶清晰度、提高疾病特別是早期病變和微小病灶(比如初期腫瘤、肝癌變、心肌梗塞等)的診斷水平具有重要作用。
順磁性物質(zhì)特別是順磁性金屬螯合物是磁共振成像造影劑的主要類型，其作用原理是順磁性物種所產(chǎn)生的局部磁場，對鄰近的被測核如水質(zhì)子1H的弛豫速率或者說對被射頻激發(fā)到高能態(tài)的被測核耗散能量再回到低能態(tài)這一過程的速度具有加速效應(yīng)，從而使依賴于弛豫速率(1/T1和/或1/T2)的磁共振成像的圖像信號得到增強(qiáng)，結(jié)果導(dǎo)致圖像的對比度(或反差)和清晰度提高、成像時間縮短。依據(jù)這一原理，順磁性金屬螯合物作造影劑時起作用的實際上是其中的順磁性金屬離子。螯合劑的主要作用是使順磁性金屬離子形成穩(wěn)定的、水溶性的螯合物，降低金屬離子的毒性并使之便于使用。以釓(III)離子(Gd3+)為例來說，Gd3+具有7個未成對電子，有一個大的磁矩，并且游離Gd3+在水溶液中可與多達(dá)9個水分子結(jié)合(配位)，對質(zhì)子的弛豫過程有更好的加速效應(yīng)。但在按磁共振成像診斷所要求的劑量使用時其毒性不容忽視。另外，游離Gd3+在人體內(nèi)血液的pH值下會水解形成難溶的Gd(OH)3.或與人體內(nèi)其它陰離子如碳酸根、磷酸根等形成難溶的鹽。解決這一問題的辦法是用具有強(qiáng)配位能力的多齒螯合劑如N，N，N′，N″，N″-二乙三胺五乙酸(DTPA)和1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)等使Gd3+等順磁性金屬離子形成穩(wěn)定的水溶性螯合物。比如BE 898,708(1984)，WO 86-02,352(1986)，DE 3,625,417(1988)，EP 481,420(1992)，EP 455,380(1991)，WO 92-04,919(1992)，US 4,687,659(1987)，US4,647,447(1987)。
螯合劑的另一個作用是使作為造影劑的順磁性金屬螯合物對人體內(nèi)某些特定的組織或器官具有靶向性，或者說能選擇性地富集于人體某些特定的組織或器官中。這是近年來磁共振造影劑最重要的進(jìn)展之一，并代表著磁共振造影劑今后的發(fā)展方向[Chem.Brit.，1994，8，818；Chem.Rev.，1987，87，901]。
肝臟是疾病如肝炎、肝癌尤其是轉(zhuǎn)移癌等多發(fā)區(qū)，也是超聲波成像、CT、磁共振成像技術(shù)的主要檢查區(qū)，因而肝膽系統(tǒng)(被肝攝取，經(jīng)膽排泄)靶向性的磁共振成像造影劑的研究十分活躍，以往報導(dǎo)的化合物中典型的有如鐵(III)-N，N′-乙撐基雙(鄰羥基苯基甘氨酸)(Fe-EHPG)[US 4,880,008(1989)]；鐵(III)-N，N′-雙(2-羥基芐基)-乙二胺二乙酸(Fe-HBED)[WO 91-03,200(1991)，Magn.Reson.Imaging，1987，5，Suppl.197]；釓(III)-N-(1-羧基-2-芐氧基)乙基-N，N′，N″，N″-二乙三胺四乙酸(Gd-BOPTA)[Radiology，1990，176，61]；釓(III)-(4S)-4-(4-乙氧基)芐基-3，6，9-三羧甲基-3，6-9-三氮雜十二烷二酸[Gd-EOB-DTPA)][Radiology，1992，183，59]；錳(II)-N，N′-二吡哆基乙二胺-N，N′-二乙酸-5，5′-雙磷酸酯(Mn-DPDP)[EP 290,041(1987)，Radiology，1992，183，167]以及超順磁性氧化鐵微粒(SPIO)[Radiology，1988，168，297]等。
理想的磁共振成像造影劑應(yīng)當(dāng)具有強(qiáng)弛豫性、良好的靶向性、穩(wěn)定性、低毒性和易排出性，當(dāng)然還應(yīng)具有低的適當(dāng)?shù)脑靸r。但迄今研究出的造影劑比如上述的那些在這幾個方面仍存在這樣或那樣的缺陷。因此發(fā)展更理想的磁共振造影劑很有必要。
本發(fā)明的目的是研制一類新型的、具有良好弛豫性質(zhì)、對人體某些特定器官或組織特別是肝臟、脾臟、膽管、心肌等有一定靶向性的穩(wěn)定、低毒磁共振成像造影劑。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明者采用的技術(shù)措施如下用含維素B6或其衍生物的非環(huán)狀或環(huán)狀的多氨多羧酸化合物為配體與順磁性金屬離子制成順磁性金屬螯合物即磁振成像造影劑。本發(fā)明者在此公開的磁共振成像造影劑及其配體或螯合劑具有式1代表的結(jié)構(gòu) (式1)其中Q是氧原子，硫原子，或者是N(CR3R4)qX代表的基團(tuán)；X是COOM，或者基團(tuán)B；Y代表氫原子、烷基或者基團(tuán)-(CR3R4)qCOOM；兩個Y合起來代表基團(tuán)-(CR1R2)m；R1，R2，R3和R4可以分別代表氫原子、烷基、芳基、或者是帶有一個或多個羥基、烷氧基、芳基、芳氧基的烷基；R1和R2可以合起來代表5、6或7員的飽和或不飽和的碳環(huán)或者代表含有氮、氧、硫等雜原子的5、6或7員的飽和或不飽和的雜環(huán)；M可以是氫離子、銨離子或其有機(jī)衍生物、正1價金屬離子或者多價金屬離子的分?jǐn)?shù)；m為2、3或者4，特別優(yōu)選的是2；n為0到10的整數(shù)，特別優(yōu)選的是0、1或者2；q為1或者2；B為下式代表的基團(tuán)或其無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硝酸鹽或者硫酸鹽等。 (式1a)其中A代表3-O-、4-CH2O-、5-CH2O-或者特別優(yōu)選的4-CH2NH-；A1和A2分別獨立地代表3-OR5、4-CH2OR6、4-CH(OR6)OR7、4-CHO或5-CH2OR8；R5、R6、R7和R8分別代表氫原子、烷基、羥烷基、烷氧基、或者帶有烷基、芳基或雜芳基的羰基；R8還可以是磷酸基、磺酸基及它們的衍生物；R5和R6、R5和R7或R6和R8分別一起代表亞甲基或者由烷基或芳基取代的亞甲基。
上述式1代表的非環(huán)(開鏈)和環(huán)狀的多氨多羧酸化合物中，特別優(yōu)選的是式2和式3代表的化合物或其鹽。 (式2) (式3)式2和式3中，Q代表氧原子、硫原子或NCHR4COOM；R4是氫原子或者甲基；R5代表氫原子、烷基、或-COR9；R8代表氫原子、烷基、-PO3H2或-COR9；R9代表烷基、芳基、雜芳基等；n為0、1或2；r為1或2；M具有與式1中相同的意義。
本發(fā)明中式1—3代表的化合物是這樣制備的以維生素B6族化合物包括如吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺或它們的磷酸酯、或它們的鹽或它們的衍生物等為原料，與相應(yīng)的開鏈或環(huán)狀多氨多羧酸化合物的活性衍生物比如單環(huán)酸酐、雙環(huán)酸酐、混合酸酐、活性酯或者酰氯等作用；另一種方法是用烷基化試劑與相應(yīng)的胺作用，比如由吡哆胺與氯乙酰氯制備氯乙酰吡哆胺，再與乙二胺二乙酸(ED-DA)或其鹽作用，或與1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)或其鹽作用等。
上述化合物中的某些化合物制備過程中有時需要保護(hù)某些不需要反應(yīng)的基團(tuán)比如羥基，可用已知的方法加以保護(hù)，反應(yīng)后再脫去保護(hù)基。這些方法在《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(趙知中等編譯，科學(xué)出版社，北京，1984)等專著中有描述。
上述式1—3代表的化合物也可以制成陽離子鹽的形式，比如Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cu2+、Zn2+或NH4+及其有機(jī)衍生物等；也可以制成陰離子鹽比如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或有機(jī)酸鹽等。
將以上含維生素B6或其衍生物的多氨多羧酸化合物做為配體，分別與原子序為21到29、42、44或57到70的過渡元素或稀土元素的二價或三價離子配位，制成相應(yīng)的順磁性螯合物。制取螯合物時特別優(yōu)選的是用金屬離子所帶的正電荷數(shù)與螯合劑即上述所謂配體分子中可在pH≤8.5時形成陰離子的陰離子形成基團(tuán)的數(shù)目相等，以便形成非離子型的螯合物，或者調(diào)整兩者數(shù)目使形成內(nèi)鹽型的螯合物，這樣在作為造影劑便用時可避免離子型造影劑引起的高滲壓和由此導(dǎo)致的毒副作用。對于形成螯合物后總電荷數(shù)不是零的情況，可藉生理相容性的陽離子特別是Na+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、NH4+或其有機(jī)衍生物如N-甲基葡萄糖胺、氨基酸、嗎啉、醇胺等或用生理相容性的陰離子比如氯離子、硫酸根、磷酸根或有機(jī)酸根等平衡其所帶電荷。
本發(fā)明中式1—3代表的含維生素B6或其衍生物的多氨多羧酸化合物可由相應(yīng)的多氨多羧酸化合物的活性衍生物與維生素B6族化合物或它們的衍生物或其鹽在水溶液或常見有機(jī)溶劑中進(jìn)行合成。這里的“多氨多羧酸化合物的活性衍生物”可以理解為多氨多羧酸化合物的單環(huán)酸酐、雙環(huán)酸酐、混合酸酐、活性酯、酰氯或酰溴等；“維生素B6族化合物”指吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺和它們的磷酸酯即磷酸吡哆、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺?！八鼈兊难苌铩敝干鲜鼍S生素B6族化合物的縮醛、縮酮、有機(jī)酸酯、磺酸酯、胺基磺酸酯、胺基膦酸酯、縮醇及半縮醇類化合物等；“它們的鹽”指上述維B6族化合物及它們的衍生物的鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽或有機(jī)酸鹽等；反應(yīng)溶劑可以理解為水、乙腈、低碳醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、吡啶、三乙胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)或者由它們中的任兩種或多種構(gòu)成的混合溶劑。維生素B6或其衍生物以酸鹽形式使用時反應(yīng)溶劑中可加堿以便使需要反應(yīng)的基團(tuán)游離出來，這里所說的堿包括有機(jī)堿如吡啶、三乙胺等和無機(jī)堿如堿金屬、堿土金屬的氧化物、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽等或它們中任兩種或多種的混合物；反應(yīng)溫度可以在-20℃到120℃范圍內(nèi)，取決于反應(yīng)原料的性質(zhì)。適宜的溫度是-5℃到70℃。惰氣如氮氣或氬氣等保護(hù)也對反應(yīng)有利。
反應(yīng)產(chǎn)物視具體情況可藉常用方法比如重結(jié)晶、柱色譜、離子交換色譜等純化。
上述含維生素B6或其衍生物的多氨多羧酸螯合劑的順磁性金屬螯合物是用上述配體分別與原子序的21到29、42、44或者57到70的過渡元素或稀土元素的氧化物、氯化物、乙酸鹽、碳酸鹽、高氯酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽等在水溶液或有機(jī)溶劑包括如低碳醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、吡啶、二氧六環(huán)等中進(jìn)行合成；反應(yīng)溫度根據(jù)不同反應(yīng)原料的性質(zhì)一般是0到100℃，配合反應(yīng)完成的時間一般為數(shù)分鐘到數(shù)小時。反應(yīng)所得的螯合物或其鹽可藉常用的方法比如用不良溶劑沉淀等方法從反應(yīng)體系中分離出來，如有必要可用重結(jié)晶等方法進(jìn)一步純化。
本發(fā)明中的造影劑可以制成腸道給藥制劑或口服劑，也可以制成非腸道給藥制劑如注射劑。比如，注射劑可藉氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液或蒸餾水或其它在《中華人民共和國藥典》(1990年版)上規(guī)定的載體將本發(fā)明的順磁性螫合物或其鹽配制成濃度的0.001到5.0M，特別優(yōu)選的是0.1到0.5M的溶液，并用生理相容性的酸如鹽酸或生理相容性的堿包括如N-甲基葡萄糖胺、緩血氨、氨基酸等有機(jī)堿或氨水、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH值到6.5到8.0之間。通常在制劑中添加相當(dāng)于所說的螯合物量的0.1到15％的相應(yīng)配體、或其生理相容性的鹽、或其鈣、鎂、銅、鋅的螯合物或這些螯合物的生理相容性鹽，以保證順磁性金屬離子比如Gd3+被配體完全螯合。另外還需添加抗氧化劑如抗壞血酸或其鈉、鈣鹽等不影響制劑的配制、貯存和使用的添加劑。另一種適宜的辦法是將有效量的本發(fā)明的順磁性金屬螯合物與適當(dāng)過量(相當(dāng)于所說螯合物量的0.1到15％)的相應(yīng)配體或其鹽、或其鈣、鎂、銅、鋅螯合物或這些螯合物的鹽、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑等其它所需成份配制成干的固體制劑、即粉針或注射用粉劑，使用前用蒸餾水或氯化鈉注射液等載體稀釋到所需濃度。
口服制劑可有許多形式，比如片劑、粉劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、水劑，如此等等。例如將有效量的順磁性螯合物配制成水劑，并添加穩(wěn)定劑、緩沖劑、矯味劑、抗氧劑、表面活性劑等。
本發(fā)明的造影劑可按常規(guī)方法使用，這種方法包括施予診斷對象包括人體或其它哺乳動物體一種上述式1、式2或式3定義的順磁性金屬螫合物，然后進(jìn)行磁共振成像分析，得出增強(qiáng)的磁共振成像圖。本發(fā)明的造影劑的給藥量可因順磁性螯合物的種類和作為診斷對象的組織或器官以及診斷設(shè)備類型的不同而有很大的變化。一般，注射劑用量為作為診斷主體的人體或其它哺乳動物體的每kg體重0.001到5.0mmo1，優(yōu)選的是0.05到0.5mmol?？诜┯昧恳话銥槊縦g體重0.01到100mmol，優(yōu)選的是0.5到20mmol。
本發(fā)明中的含維生素B6的多氨多羧酸衍生物的順磁性螯合物作為肝膽靶向性造影劑除用于磁共振成像診斷外，還可以用于X-射線CT或超聲波成像診斷術(shù)。
本發(fā)明中的含維生素B6或其衍生物的多氨多羧酸化合物作配體還可與重金屬離子如鉛、鉍、金等形成重金屬螯合物用于超聲波成像或X-射線CT，或與放射性金屬離子形成放射性金屬螯合物用作放射治療藥或閃爍成像的造影劑。
與已有技術(shù)相比較，本發(fā)明已達(dá)到的技術(shù)效果本發(fā)明者發(fā)明的含維生素B6的多氨多羧酸螯合物造影劑保持了相應(yīng)的多氨多羧酸螯合物的結(jié)構(gòu)特點，因而具有良好的穩(wěn)定性、水溶性和弛豫性質(zhì)。同時由于維生素B6是一種主要通過膽肝系統(tǒng)代謝的人體必需維生素和參與肝臟中碳水化合物、氨基酸及脂類代謝的輔酶(比如磷酸吡哆醛。吡哆醇等其它維生素B6族化合物在動物體內(nèi)也能很快轉(zhuǎn)化為磷酸吡哆醛)，并在心臟、大腦、脾臟等組織和器官中有較多的分布，因此本發(fā)明中這類攜帶維生素B6族化合物的造影劑對這些器官或組織特別是肝臟、膽管具有一定的選擇性或靶向性，對提高這些器官或組織的疾病尤其是肝炎、肝硬變、肝癌、心肌梗塞等的早期診斷水平具有較好的效果。本發(fā)明的造影劑大多是非離子型或電中性的，因而也克服了離子型造影劑因高滲透壓所引起的副作用。
下面結(jié)合的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實施例1乙二胺-N，N′-二[乙酰(N4—吡哆胺)]-N，N′二乙酸合錳(II)(Mn EDTA-BPM)1.乙二胺-N，N′-二[乙酰(N4-吡哆胺)]-N，N′-二乙酸(EDTA-BPM)的合成4.1g二水合吡哆胺(PM·2H2O)懸浮于50ml冷水中，冷卻和攪拌下分批加入2.6g乙二胺四乙酸二酸酐。低溫反應(yīng)3h，然后在室溫下攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，所得淺黃棕色固體用甲醇-乙醚重結(jié)晶，得淺黃色粉末。
2.乙二胺-N，N′-二[乙酰(N4-吡哆胺]-N，N′-二乙酸合錳(II)(Mn EDTA-BPM)的合成上述EDTA-BPM配體3.0g溶于30ml水，加乙酸錳0.56g，60℃水溶中攪拌5h以上。濾除不溶物，蒸除溶劑，得白色粉末。
實施例2二乙三胺-N，N″-二[乙酰(N4-吡哆胺]-N，N′，N″-三乙酸合釓(III)(GdDTPA-BPM)1.二乙三胺-N，N″-二[乙酰(N4-吡哆胺)]-N，N′，N″-三乙酸(EDTA-BPM)的合成4.1g PM·2H2O懸浮于50ml水中，冷卻和攪拌下，分批加入二乙三胺五乙酸二酸酐3.6g。加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h，然后室溫下反應(yīng)過夜。蒸除溶劑，用甲醇-乙醚重結(jié)晶，得淺黃色粉末6.3g。
2.二乙三胺-N，N″-二[乙酰(N4-吡哆胺]-N，N′，N″-三乙酸合釓(II)(GdDT-PA-BPM)的合成向1.0g氧化釓懸浮于50ml水的混合物中，加入上述DTPA-BPM配體3.5g，60℃水溶中攪拌過夜。濾除不溶物，濃縮至干。甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得淺黃色粉末。
實施例3二乙三胺-N，N″-二[乙酰(N4-吡哆胺]-N，N′，N″-三乙酸合釓(III)二鹽酸鹽(Gd DTPA-BPM·2HCl)實施例2中的配體DTPA-BPM 3.5g，與GdCl3·6H2O3。7g在50ml甲醇中攪拌3h。過濾，加乙醚沉淀產(chǎn)物，甲醇-乙醚重結(jié)晶，得白色粉末。
實施例4二乙三胺-N，N″-二(乙酰(N4-吡哆胺)-N，N′，N″-三乙酸合錳(II)鹽酸鹽(Mn DTPA-BPMH·2HCl)實施例2中的配體DTPA-BPM 3.5g，與四水合氯化錳(MnCl2·4H2O)2.0g在50ml甲醇中攪拌5h，用乙醚沉淀產(chǎn)物，并用甲醇-乙醚重結(jié)晶。得白色粉末。
實施例5二乙三胺-N-乙酰(N4-吡哆胺)-N，N′，N″，N″-四乙酸合釓III)(GdDTPA-MPMH)1.二乙三胺-N-乙酰(N4-吡哆胺)-N，N′，N″，N″-四乙酸(EDTA-MPM)的合成2.1gPM·2H2O懸浮于50ml水中，冷卻，攪拌下加入二乙三胺五乙酸單環(huán)酸酐3.6g，用實施例3中操作，得淺黃色粉末。
2.內(nèi)鹽二乙三胺-N-乙酰(N4-吡哆胺)-N，N′，N″，N″-四乙酸合釓(III)(GdDTPA-MPMH)的合成
上述DTPA-MPM配體2.6g與氧化釓1.0g在50ml水中，60℃攪拌過夜，濾除不溶物，蒸除溶劑至干，得淺黃色粉末。
實施例6二乙三胺-N，N″-二(乙酸吡哆醇酯)-N，N′，N″-三乙酸合釓(III)(Gd DTPA-BPN)1.二乙三胺-N，N″-二(乙酸吡哆醇酯)-N，N′，N″-三乙酸(EDTA-BPN)的制備吡哆醇(PN)3.5g溶于50ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，加入3.6g二乙三胺五乙酸二酸酐，攪拌，65℃下反應(yīng)5h。過濾，減壓濃縮，加適量乙醚沉淀產(chǎn)物，過濾，乙醇，乙醚洗滌，干燥后用甲醇-乙醚重結(jié)晶，得淺黃色粉末。
2.二乙三胺-N，N″-二(乙酸吡哆醇酯)-N，N′，N″-三乙酸合釓(III)(Gd DT-PA-BPN)上述DTPA-BPN配體3.5g和氧化釓1.0g在50ml水中于50℃攪拌6h，過濾，減壓濃縮至干，甲醇-乙醚重結(jié)晶，得淺黃色粉末。
實施例7化學(xué)和醫(yī)藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的一般技術(shù)人員很容易按照以上實施例中的方法合成其它多氨多羧酸如N，N，N′，N′-環(huán)己二胺四乙酸，N，N，N′，N′-3-氧雜戊二胺四乙酸，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，1，4，7，10-四乙酸，1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷1，4，7-三乙酸等與維生素B6或其衍生物或其鹽形成的式1—3代表的化合物。并由此很容易制備各種金屬離子的螯合物或其鹽。
權(quán)利要求
1.一種含維生素B6的新型肝膽靶向性磁共振成像造影劑，其特征在于以含有維生素B6族化合物或其衍生物的非環(huán)狀或環(huán)狀多氨多羧酸衍生物或其鹽作配體，分別與原子序數(shù)的≥21到29、42、44或≥57到70的金屬元素的+2價或+3價離子作用形成順磁性金屬螯合物，即磁共振成像造影劑，這里所說的配體和螯合物具有式1代表的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 (式1)其中Q是氧原子、硫原子或者N(CR3R4)X代表的基團(tuán)；X是COOM或者基團(tuán)B；Y代表氫原子、烷基或者基團(tuán)-(CR3R4)qCOOM；兩個Y合起來代表基團(tuán)-(CR1R2)m-；R1，R2，R3和R4分別代表氫原子、烷基、芳基、或者是帶有一個或多個羥基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；R1和R2可以合起來代表5、6或7員的飽和或不飽和的碳環(huán)，或者代表含有氮、氧、硫等雜原子的5、6或7員的飽和或不飽和的雜環(huán)；M可以是氫離子、銨離子及其有機(jī)衍生物、正1價金屬離子或者多價金屬離子的分?jǐn)?shù)；m是2、3或者4，特別優(yōu)選的是2；n為0到10的整數(shù)，特別優(yōu)選的是0、1或者2；q為1或者2；B為式1a代表的基團(tuán)或其無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等 (式1a)其中A代表3-O-、4-CH2O-、5-CH2O-或者特別優(yōu)選的4-CH2NH-基團(tuán)；A1和A2分別獨立地代表3-OR5、4-CH2OR6、4-CH(OR6)OR7、4-CHO或5-CH2OR8；R5R6、R7和R8分別獨產(chǎn)地代表氫原子、烷基、羥烷基、烷氧基、或者帶有烷基、芳基或雜芳基的羰基；R8還可以是磷酸基、磺酸基及它們的衍生物；R5和R6，或R5和R7，或R6和R8分別一起代表亞甲基或者由烷基或芳基取代的亞甲基；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的造影劑，其特征在于配體和螯合物具有式2和式3代表的結(jié)構(gòu)式 (式2) (式3)這里Q是氧原子、硫原子或者NCHR4COOM；R4是氫原子或甲基；R5是氫原子、烷基、-PO3H2或者-COR9；R9是烷基、芳基、雜芳基等；n是0、1或2；r是1或2；M是氫原子、銨離子、取代的銨離子、正1價金屬離子或多價金屬離子的分?jǐn)?shù)；
3.一種合成式1到式3所定義的化合物的方法，這種方法包括(1)由維生素B6族化合物如吡哆醇、有機(jī)膦酸酯、吡哆胺、吡哆醛及它們的磷酸酯、磺酸酯、胺基磷酸酯、有機(jī)酸酯、它們的O-烷基化衍生物，N-烷基化衍生物、O-?；苌?、N-酰基化衍生物、它們的縮醇、半縮醇、縮醛、縮酮以及上述化合物的無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽、甲酸鹽等，與多氨多羧酸化合物的活性衍生物如單(環(huán))酸酐、雙(環(huán))酸酐、混合酸酐、活性酯和酰氯、酰溴等反應(yīng)形成含維B6或其衍生物的多氨多羧酸化合物；(2)將式1—3定義的化合物轉(zhuǎn)化為鹽或?qū)⑹?—3定義的化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離酸或堿；(3)將式1—3定義的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為金屬螯合物或螯合物的鹽；
4.一種含維生素B6或其衍生物的多氨多羧酸衍生物螯合劑或配體，其特征在于(1)具有式1、式2或式3代表的結(jié)構(gòu)式；(2)M是氫離子、銨離子或其有機(jī)衍生物或+1金屬離子；
5.一種式1、式2和式3定義的配體和螯合物或其鹽在一制造診斷劑的應(yīng)用；
6.一種診斷劑制劑，其特征在于該診斷劑制劑由有效量的式1、式2或式3定義的順磁性金屬螯合物與至少一種藥用載體或賦形體構(gòu)成；或由有效量的上述螯合物和相當(dāng)于所說螯合物量≥0.1到15％的相應(yīng)配體或其鈣、鎂、銅、鋅螯合物或其鹽與至少一種藥用載體或賦形體構(gòu)成；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的診斷劑制劑，其特征在于該制劑是以蒸餾水、注射用蒸餾水、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液或者氯化鈉-葡萄糖注射液等藥用載體為載體，含有濃度為≥0.001到5.0N的式1、式2或式3定義的順磁性金屬螯合物或其鹽，含有相當(dāng)于上述螯合物≥0.1到15％的相應(yīng)配體或其鈣、鎂、銅、鋅螯合物或其鹽以及pH調(diào)節(jié)劑、電解質(zhì)、抗氧劑、穩(wěn)定劑等的注射用制劑；
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的診斷劑制劑，其特征在于該制劑是含有有效量的式1、式2或式3定義的順磁性金屬螯合物，含有相當(dāng)于上述螯合物≥0.1到15％的相應(yīng)配體或其鈣、鎂、銅、鋅螯合物或其鹽以及pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、電解質(zhì)等的注射用滅菌粉劑，臨用時用注射用蒸餾水、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄注射液等液態(tài)藥用載體所需濃度即≥0.001到5.0M；
9.一種增強(qiáng)人體或其它哺乳動物體、特別是其中肝臟、膽管、脾臟、大腦、心臟等器官或組織的磁共振成像圖像、超聲波成像圖像和X-射線CT圖像的方法，其特征在于施予人體或其它動物體一種含有上述式1、式2或式3定義的順磁性金屬螯合物或其鹽的診斷劑，然后進(jìn)行磁共振成像分析、超聲波成像分析或X-射線CT分析。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類含維生素B
文檔編號C07D211/40GK1125142SQ9511563
公開日1996年6月26日 申請日期1995年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月26日
發(fā)明者魏俊發(fā), 卓仁禧 申請人:武漢大學(xué)