專利名稱：具有17-螺亞甲基內(nèi)酯或鄰位羥基內(nèi)醚基的甾族化合物，的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有17-螺亞甲基內(nèi)酯或鄰位羥基內(nèi)醚基的甾族化合物，它們的制備方法，含該類化合物的藥物組合物，及其生產(chǎn)避孕藥的應(yīng)用。
具有17-螺亞甲基內(nèi)酯基的甾族化合物是本領(lǐng)域公知的，即如EP-A-558416中所公開的。這類甾族化合物可具有多種激素活性，其可以通過它們對不同受體的結(jié)合親合力來測定。已進行對干EP-A-558416的17-螺亞甲基內(nèi)酯甾族化合物的受體結(jié)合的研究，以證明其激素活性。這些甾族化合物顯示出驚人的抗糖皮質(zhì)激素和抗孕激素活性，且可進一步具有雄激素或抗雄激素，糖皮質(zhì)激素和孕激素的特性，已進一步證明，這些甾族化合物對糖皮質(zhì)激素受體比對孕甾酮受體具有更高的結(jié)合親合力。由于這種不同，它們被聲稱是選擇的抗糖皮質(zhì)激素甾族化合物。
EP-A-558416的甾族化合物具有五元17-螺亞甲基內(nèi)酯基，其中的亞甲基與羰基相鄰。
但是對于許多治療應(yīng)用來說，糖皮質(zhì)激素活性被認為是不希望的副作用，因此需要具有弱的或不具有糖皮質(zhì)激素活性的選擇性孕激素化合物的甾族化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)新的17-螺亞甲基內(nèi)酯和鄰位羥基內(nèi)醚甾族化合物具有所需要的受體親合力，該受體親合力對孕甾酮受體比對糖皮質(zhì)激素受體要相對的高。因此這些新的甾族化合物顯示出選擇的孕甾酮受體結(jié)合親合力。而且它們的孕甾酮受體親合力比已知結(jié)構(gòu)相關(guān)的甾族化合物的高得多。它們從結(jié)構(gòu)上與已知的17-螺亞甲基內(nèi)酯甾族化合物的不同在于它們具有六元或七元螺內(nèi)酯或鄰位羥基內(nèi)醚基，而亞甲基通過兩個或三個亞甲基與羰基(或羥基亞甲基)分隔開。出人意料地是，這些甾族化合物顯示出非常弱的糖皮質(zhì)激素或抗糖皮質(zhì)激素活性。
由于它們的選擇性，本發(fā)明甾族化合物特別適于治療的應(yīng)用，且相信由(抗)糖皮質(zhì)激素活性導(dǎo)致的副作用顯著地減少。
本發(fā)明的甾族化合物是具有17—螺亞甲基內(nèi)酯或鄰位羥基內(nèi)醚基的下述式I甾族化合物。 式中，R1是O、(H，H)、(H，OR)，或NOR，R選自H、(1-6C)烷基和(1-6C)?；?；R2是H、可任意被鹵素取代的(1-6C)烷基、可任意被鹵素取代的(2-6C)鏈烯基、可任意被鹵素取代的(2-6C)炔基，或鹵素；R2′是H；或R2′與R2一起為(1-6C)亞烷基或(2-6C)亞鏈烯基；或R2′與R3一起為一個鍵；如果R3不與R2′一起為一個鍵，則R3是H；R4是(1-6C)烷基；X是可任意被羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)?；?、(7-9C)苯基烷基取代的(CH2)n或(CnH2n-2)，其中所述的苯基可以被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羥基或鹵素取代，其中n是2或3；R5和R6中之一是氫，且另一個是氫或(1-6C)烷基；Y是O或(H，OH)，虛線表示可任意存在的鍵，鍵4-5、5-10和9-10中至少一個是雙鍵。
其中R1是O，R4是甲基，Y是氧，且n為2的式I的17-螺亞甲基內(nèi)酯甾族化合物是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是其中R1是O，R2是(1-6C)烷基或(2-6C)炔基，R2′和R3是氫，R4是甲基，R5和R6是氫；X是(CH2)2，Y是O，且D環(huán)中的虛線不是一個鍵，且另一虛線是一個4-5鍵的式I甾族化合物。
最優(yōu)選的17一螺亞甲基內(nèi)酯甾族化合物是(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯和(11β，17α)-17-羥基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。
術(shù)語(1-6C)烷基是指具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。優(yōu)選的烷基具有1-4個碳原子，且最優(yōu)選的烷基是乙基和甲基。
術(shù)語(2-6C)鏈烯基是指具有至少一個雙鍵和2-6個碳原子的支鏈或無支鏈的鏈烯基。優(yōu)選的鏈烯基具有2-4個碳原子，如乙烯基或丙烯基。
術(shù)語(2-6C)炔基是指具有至少一個三鍵和2-6個碳原子的支鏈或無支鏈炔基。優(yōu)選的炔基具有2-4個碳原子，如乙炔基和1-丙炔基。
術(shù)語(1-6C)亞烷基是指具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈亞烷基。優(yōu)選的亞烷基具有1-4個碳原子，且最優(yōu)選的是亞甲基。
術(shù)語(2-6C)亞鏈烯基是指具有2-6個碳原子的支鏈或無支鏈亞鏈烯基。優(yōu)選的亞鏈烯基具有2-4個碳原子，如亞乙烯基。
術(shù)語(1-6C)?；侵赣删哂?-6個碳原子脂族羧酸衍生的?；?，乙?；亲顑?yōu)選的?；?。
術(shù)語鹵素是指氟、氯、溴或碘。氯是優(yōu)選的鹵素。
本發(fā)明孕激素的甾族化合物可用作哺乳動物的避孕藥，特別是用于人和動物的避孕藥。本發(fā)明化合物還具有已知孕激素的常見的活性。例如，它們可被用來治療月經(jīng)不調(diào)和與激素相關(guān)的腫瘤，且也可用于激素替代治療。
可根據(jù)所敘的和用于制備類似甾族化合物的熟知方法來制備式I甾族化合物。
一種合適的制備某些本發(fā)明甾族化合物的方法的特征在于將下述式II化合物 〔式中，R1′是O、(H，H)或(H，OR)，R選自H、(1-6C)烷基和(1-6C)?；蚱浔槐Ｗo的衍生物；R2是氫、任意被鹵素取代的(1-6C)烷基、任意被鹵素取代的(2-6C)鏈烯基、任意被鹵素取代的(2一6C)炔基，或鹵素；R2′是H；或R2′與R2一起為(1-6C)亞烷基或(2-6C)亞鏈烯基；或R2′與R3一起為一個鍵；如果R3不與R2′為一個鍵，則R3是H；R4是(1-6C)烷基；R5和R6之一是氫，另一個是氫或(1-6C)烷基；每個Q獨立地選自H、(1-6C)烷基和(7-9C)苯基烷基，其中的上述苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羥基或鹵素取代，n是2或3；且虛線表示任意存在的鍵，鍵4-5、5-6、5-10和9-10中的至少一個是雙鍵〕通過氧化轉(zhuǎn)化成為具有17-螺亞甲基內(nèi)酯基團的甾族化合物并任意還原為其中Y是(H，OH)的化合物，之后去除可任意存在的保護基，接著可任意地將其中R1是O的式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R1是NOR(R具有上述定義)的化合物。
可從相應(yīng)的17-酮甾族化合物制備式II化合物。可根據(jù)在DE-2，805，490公開的方法或在Van den Broek等人，SteroidsVol.30，481-510(1977)中描述的方法得到這些17-酮甾族化合物。當(dāng)所述17-酮甾族化合物與-2-金屬取代-5-(被保護羥基)-1-戊烯或與2-金屬取代-6-(被保護的羥基)-1-己烯，例如與2-鋰代-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯或與2-鋰代-6-三甲基甲硅烷基氧基-1-己烯縮合時，然后去除保護基，得到式II化合物。
合適的保護基是本領(lǐng)域公知的，例如來自T.W.GreenProtective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)。
也可以用合適的被保護的羧酸衍生物，例如原酸酯，或用合適的被保護的醛如4，5-二氫-2-(3′-鋰代丁-3′-烯-1′-基)-1，3-二氧戊環(huán)進行加成反應(yīng)。另一種方法是，也可以使用醇的金屬鹽，即不存在保護基而進行加成反應(yīng)。至于金屬取代作用，可以使用金屬有機化學(xué)公知的金屬(例如鋰、鋅、鎂、鈰)或技術(shù)，也可以是芳基陰離子化合物如萘化鋰。在鏈烯烴部分上的活性基可以是鹵素，如溴或碘，或被取代的金屬，如三烷基錫基或三烷基鍺基。
也可以通過用能將羰基轉(zhuǎn)化為亞烷基的試劑，象Wittig、Horner、Peterson或本領(lǐng)域公知的類似試劑處理合適的17，24-二羥基-21-降膽甾-20-酮的被保護衍生物，來制備如此得到的中間體。
作為用于3-酮官能團的保護基而言，環(huán)縮醛是特別有用的，例如1，2-乙二基縮醛，2，2-二甲基丙-1，3-二基縮醛，或無環(huán)縮醛或硫縮醛。也可以使用本領(lǐng)域公知的類似基團，例如烯醇醚。
可以用本領(lǐng)域公知的氧化劑，如氧化鉻(VI)和硅藻土上的碳酸銀將17，24-二羥基膽甾烷轉(zhuǎn)化成為本發(fā)明的δ內(nèi)酯或?qū)?7，25-二羥基-26，27-二降膽甾烷轉(zhuǎn)化成為本發(fā)明的ε內(nèi)酯。在很多情況下，反應(yīng)進行的順序可以改變，例如在C-3-位上的羰基去保護之前可進行17，24-二醇成為內(nèi)酯的氧化作用。通過用本領(lǐng)域公知的方法，例如通過Swern氧化作用，部分氧化式II化合物，可以制備鄰羥基內(nèi)醚(Y是H，OH)。
被保護的羥基是指用通常羥基保護的方法，例如在T.W.Green中被公開的方法保護的羥基。
另外，可由下述式III化合物制備本發(fā)明甾族化合物
其中R1′、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、n、Q和虛線具有式II化合物中給出的定義，且L是一離去基團。通過堿催化閉環(huán)作用將式III化合物轉(zhuǎn)化為具有17-螺亞甲基內(nèi)酯基的甾族化合物，接著可任意進行烷基化、苯基烷基化、?；?、鹵化，接著任意地脫去鹵化氫，和/或被還原成為其中Y是(H，OH)的化合物，此后，可去除任意存在的保護基，接著可任意地將如前述定義的其中R1是O的式I化合物轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的其中R1是NOR的化合物。
可以通過雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或鉀或其它受阻堿，優(yōu)選在醚例如四氫呋喃或類似物中進行堿催化閉環(huán)反應(yīng)。
可由相應(yīng)的17-酮甾族化合物制備式III化合物。這些17-酮甾族化合物可根據(jù)DE-2，805，490中公開的方法，或Van denBroek等人的Steroids Vol.30，481-510(1977)中描述的方法獲得。當(dāng)所述17-酮甾族化合物與2-金屬取代-3，3-二烷氧基-1-丙烯或2-金屬取代-4，4-二烷氧基-1-丁烯，例如與2-鋰代-3，3-二乙氧基-1-丙烯或2-鋰代-4，4-二乙氧基-1-丁烯進行縮合，繼之將二烷基縮醛官能基選擇性水解并還原所得的醛，可以制得1 7-羥基-20-(羥甲基)孕甾-20-烯或17，23-二羥基-19，24-二降膽甾-20-烯衍生物。將17-羥基進行酯化成為合適的酯，例如乙酸酯。其它的羥基轉(zhuǎn)化成為離去基團，例如與甲苯磺酰氯反應(yīng)得到甲苯磺酸酯。
合適的離去基團是本領(lǐng)域公知的，例如參見A.L.TernayContemporary Organic Chemistry(第2版，W.B.SaundersCompany，1979，158頁和170-172頁)。優(yōu)選的離去基團是鹵素如氯、溴和碘，特別是甲苯磺酰氧基。
可用本領(lǐng)域公知的方法，例如用二異丙酰胺鋰(LDA)或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰等進行烷基化和苯基烷基化。
對于由鹵代烯烴制備2-金屬化二烷氧基烯烴來說，可使用金屬有機化學(xué)中公知的金屬或技術(shù)，如烷基鋰和上述的金屬有機化合物。作為用于醛官能團的保護基而言，可以使用上述的環(huán)縮醛和無環(huán)縮醛，例如二甲基縮醛或硫縮醛，或本領(lǐng)域公知的類似基團。此外，在鏈烯烴部分上的活性基可以是鹵素，象溴或碘，或被取代的金屬，如三烷基錫基或三烷基鍺基。
通過將合適的被保護的2-金屬化-2-丙烯-1-醇加成成為雌甾烷-17-酮，然后對羥基脫保護，也可以完成17-羥基-20-(羥甲基)孕甾-20-烯的合成。在原乙酸三烷基酯或原丙酸三烷基酯中使用酸性催化劑例如磷酰氯或草酸可以完成17-羥基-20-(羥甲基)孕甾-20-烯到相應(yīng)的17-單乙酸酯或17-單丙酸酯的轉(zhuǎn)化。通過17-羥基膽甾-20，22-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯的選擇性還原也可制備本發(fā)明的某些內(nèi)酯。另-種方法是，它們可通過21-，22-，或23-溴代的前體內(nèi)酯衍生物的還原脫鹵作用，或通過除去類似的適合于還原的相似取代基，例如〔(4-甲基苯基)磺酰氧基〕的方法來制備。通過鹵化的和/或不飽和的17-羥基-膽甾-20-烯-24-羧酸ε內(nèi)酯的還原，可用相似方法制備ε內(nèi)酯。
也可以通過17-羥基膽甾-24-羧酸的內(nèi)酯化或這類酸的酯(例如乙酸酯，叔丁基或三烷基甲硅烷基酯)的內(nèi)酯化來制備本發(fā)明內(nèi)酯。它們也可以從17-羥基-24-降膽甾-23，23-二羧酸，或從這類酸的單酯或雙酯，或從17-羥基膽甾-24-腈或23-氰基-17-羥基膽甾-24-羧酸或其酯來制備。也可以通過由17-羥基膽甾烷-24-羧酸或從這類酸的酯的相似方法制備ε內(nèi)酯。或者它們也可以從17-羥基膽甾烷-24，24-二羧酸或從這類酸的單酯或雙酯來制備，或從17-羥基膽甾烷-24-腈或從24-氰基-17-羥基膽甾烷-24-羧酸或其酯來制備。
也可以通過具有24-氧代基的式II化合物的醛類似物的半縮醛(本發(fā)明的鄰羥基內(nèi)醚)的氧化來制備其中n＝2且Y是O的式I甾族化合物。
本發(fā)明化合物可以經(jīng)腸或腸胃外給藥，對人來說，優(yōu)選每kg體重的日劑量為0.0001～10mg。與藥物上合適的輔助劑混合，如在標準參考書Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack出版公司，1990，特別參見part8PnarmaceuticalPreparations and Their Manu.facture)中所描述的，本發(fā)明化合物可以壓制成固體劑量單位，如丸劑、片劑，或可制成膠囊或栓劑。用藥物上合適的液體，本發(fā)明化合物也可以溶液、懸浮液、乳液形式的注射制劑或作為噴霧劑例如鼻噴霧劑使用。
為制備劑量單位，例如片劑，可以使用常用的添加劑如填充劑、著色劑、聚合粘合劑等。通常不影響本發(fā)明活性化合物功能的任何藥物上可接受的添加劑都可以使用。
可以給藥的組合物的合適載體包括以合適量使用的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或其混合物。
通過下述實施例可進一步舉例說明本發(fā)明。
實施例1(17α)-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯由3-乙氧基雌甾-3，5-二烯-17-酮制備如下i)將16.6g 2-溴-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯的280ml無水乙醚的溶液冷卻至-78℃，并向其中滴加88ml叔丁基鋰溶液(1.7M，在戊烷中)。15分鐘后，加入上述的14.9g甾族化合物，使混合物經(jīng)2小時升溫至0℃，然后將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取三次。合并的萃取液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮得23g所需要的(17α)-3-乙氧基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降膽甾-3，5，20-三烯-17-醇，該產(chǎn)物不必進一步純化可用于下步反應(yīng)。ii)將23g上述產(chǎn)物的460ml丙酮和23ml 6N鹽酸的混合物的溶液在室溫下攪拌1.5小時。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并在減壓下去除丙酮。殘留物用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌合并的萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)色譜分離得到9.07g(17α)-17，24-二羥基-19-降膽甾-4，20-二烯-3-酮。iii)向冷卻的2.46g前面步驟所得的二醇的35ml丙酮和14ml水的混合物的溶液中滴加6.8ml 8N的三氧化鉻的硫酸溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后將其倒入飽和硫代硫酸鈉水溶液中，并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯，依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥溶液，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱色譜得0.66g所需的(17α)-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯。M.p.207.8℃；〔α〕D20＝-25.5°(c＝1，氯仿)。
實施例2用相似于實施例1的方法制備下述化合物a)由13-乙基甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(17α)-13-乙基-17-羥基-3-氧代-18，19-二降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝-15.8°(c＝1，氯仿)。b)由11-亞甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(17α)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酯δ內(nèi)酯。M.p.239℃；〔α〕D20＝+81.2°(c＝1，氯仿)。c)由(11β)-11-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(11β，17α)-17-羥基-11-甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.219℃；〔α〕D20＝+11.9°(c＝1，氯仿)。d)由11-亞甲基雌甾-5，15-二烯-3，1 7-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(17α)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，15，20-三烯-24-羧酯δ內(nèi)酯。M.p.168.5℃；〔α〕D20＝+50.2°(c＝1，氯仿)。e)由(11β)-11-甲基雌甾-4-烯-17-酮制備(11β，17α)-17-羥基-11-甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.184.2℃；〔α〕D20＝＋13.2°(c＝1，氯仿)。f)由(11β)-11-氯雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(11β，17α)-11-氯-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.192.8℃；〔α〕D20＝+61.2°(c＝1，氯仿)。g)由(11β)-11-乙烯基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(11β，17α)-11-乙烯基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.226℃；〔α〕D20＝+45.2°(c＝1，氯仿)。h)由(11β)-11-乙炔基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(11β，17α)-11-乙炔基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.213℃；〔α〕D20＝+39.9°(c＝1，二噁烷)。i)由(11β)-11-(1-丙炔基)雌甾-5-烯-3，17二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(11β，17α)-17-羥基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.147.7℃；〔α〕D20＝＋71.5°(c＝1，氯仿)。j)由(11β)-11-(2-丙烯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(11β，17α)-17-羥基-3-氧代-11-(2-丙烯基)-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.214℃；〔α〕D20＝+9°(c＝1，氯仿)。k)由11-亞乙烯基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2 -乙二基縮醛)制備(17α)-11-亞乙烯基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.217℃；〔α〕D20＝+181.6°(c＝1，氯仿)。l)由雌甾-5，11-二烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(17α)-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，11，20-三烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.190℃；〔α〕D20＝+0.9°(C＝0.53，氯仿)。m)由6-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(6α，17α)-17-羥基-6-甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.196℃；〔α〕D20＝-61.8°(C＝0.5，氯仿)。n)由(11β)-11-氯甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(11β，17α)-11-氯甲基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.198℃。o)由(11β)-11-乙基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.224℃；〔α〕D20＝-2.1°(c＝1，氯仿)。p)由(11β)-11-乙基雌甾-4-烯-17-酮制備(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.185℃；〔α〕D20＝-2.6°(C＝0.1，氯仿)。
實施例3通過如下分段氧化的方法，由(17α)-17，24-二羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-3-酮也可以制備(17α)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(實施例2)。i)-在-60℃將二甲亞砜(0.96ml)加入到0.761ml草酰氯的30ml無水二氯甲烷溶液中。攪拌15分鐘后，滴加1.11g(17α)-17，24-二羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-3-酮的25ml二氯甲烷的溶液，并繼續(xù)攪拌1小時。加入三乙胺(6ml)，并使反應(yīng)混合物經(jīng)30分鐘升溫至0℃。再繼續(xù)攪拌30分鐘并將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯；用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。柱色譜得到0.50g(17α，24Xi)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-醛環(huán)24，17-半縮醛。M.p.95℃。ii)向0.050g前面步驟得到的甾族化合物的5ml無水二甲基甲酰胺的溶液中加入重鉻酸吡啶鎓(0.66g)。室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入100ml水中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯；用水(3次)和鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。柱色譜得0.030g(17α)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。
實施例4也可以通過可替換路線，按如下步驟由11-亞甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(1 7α)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯i)-將78.38g 2-溴-3，3-二乙氧基丙烯(見Ber.Dtsch.Chem.Ges.1898，31，1015)的750ml無水THF溶液冷卻至-60℃并滴加正丁基鋰(1.6N，己烷中)溶液。15分鐘后，滴加82.0g上述甾族化合物的1000mlTHF的溶液。經(jīng)2小時將溫度升至0℃，此后，加入500ml飽和氯化銨水溶液。產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯，用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。如此得到的粗產(chǎn)物第二次進行上述過程，所得137.6g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基縮醛不必進一步純化可用于下步反應(yīng)。ii)將前面步驟得到的130.7g產(chǎn)物溶于1307ml無水THF中。加入對甲苯磺酸(7.86ml 1N水溶液)，混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物滴加到冰冷卻的27g氫化鋁鋰的1000ml THF的懸浮液中。在0℃下1小時后，用飽和硫酸鈉水溶液驟止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，混合物經(jīng)硅藻土過濾。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌濾液，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。結(jié)晶純化殘留物得62.7g所需的(17α)-17-羥基-20-(羥甲基)-11-亞甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛。iii)-將38.6g上述二醇的200ml無水乙酸乙酯，200ml原乙酸三甲酯和1.0ml磷酰氯混合物的溶液在室溫下攪拌1小時。然后用1000ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，加入1000ml水并再繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，水層用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到47.15g(17α)-17-乙酰氧基-20-(羥甲基)-11-亞甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛，該化合物不必進一步純化可用于下步反應(yīng)。iv)將47.15g前面步驟所得單酯的80ml無水吡啶的溶液在水浴中冷卻。加入對甲苯磺酰氯(40g)，混合物攪拌4小時。然后將混合物倒入2000ml水中，所得懸浮液攪拌1小時。產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，并且用相同溶劑萃取水相。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮得55.0g(17α)-17-乙酰氧基-11-亞甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸臣谆?19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛，該產(chǎn)物不必進一步純化可用于下步反應(yīng)。v)將60g雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的1500ml無水THF的溶液冷卻至-30℃。加入55g前面步驟得到的甲苯磺酸酯的400mlTHF的溶液，混合物在-30℃攪拌30分鐘。加入500ml飽和氯化銨水溶液驟止反應(yīng)，室溫下將混合物攪拌15分鐘。然后將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯，用鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。柱色譜提純殘留物得24.52g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。vi)-按照相似于實施例1步驟ii的方法，將前面步驟得到的5.00g內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為3.34g所需的(17α)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。
實施例5用相似于實施例4的方法制備下述產(chǎn)物a)由雌甾-4-烯-17-酮制備(17α)-17-羥基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.176℃。b)由(11β)-11-(1-丙炔基)雌甾-4-烯-17-酮制備(11β，17α)-17-羥基-11-(1-丙炔基)-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.212℃；〔α〕D20＝+13.9°(c＝1，氯仿)。c)由(7α)-7-甲基雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.197℃；〔α〕D20＝0°(c＝1，氯仿)。
實施例6(17α，23S)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(實施例4，步驟v)制備如下i)將0.506ml二異丙胺的15ml無水THF溶液冷卻至-30℃，滴加2.25ml正丁基鋰溶液(1.6N，己烷中)?；旌衔镌?10℃攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加1.23g上述甾族化合物的15mlTHF溶液并繼續(xù)攪拌15分鐘。加入碘甲烷(0.93ml)，使混合物經(jīng)2小時升溫至0℃。加入飽和氯化銨水溶液，并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。用鹽水洗滌合并的有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮得1.22g(17α，23S)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯，其不必進一步純化可用于下步反應(yīng)。ii)按照相似于實施例1步驟ii的方法，將1.22g前面步驟產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為0.67g(17α，23S)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.187℃；〔α〕D20＝+92°(c＝1，氯仿)。
實施例7按照相似于實施例6中描述的方法，由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(實施例4，步驟v)制備(17α，23S)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-24-苯基-19-降膽甾-4，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.177℃，〔α〕D20＝+58.8°(c＝1，氯仿)。
實施例8(17α，23S)-23-氯-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(實施例4，步驟v)制備如下i)將5.04ml二異丙胺的75ml無水THF溶液冷卻至-30℃，滴加22.5ml正丁基鋰溶液(1.6N，己烷中)?；旌衔镌?10℃下攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加12.3g上述甾族化合物的120mlTHF溶液并繼續(xù)攪拌15分鐘。所得溶液在5分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移至預(yù)先冷卻至-78℃的46.2g四氯化碳的150ml THF溶液中，繼續(xù)攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。用鹽水洗滌合并的有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮得6.12g(17α，23S)-23，25，25，25-四氯-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19，26，27-三降膽甾-5，20-二烯-24-酮，0.24g(17α)-23，23-二氯-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯，0.43g(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯和0.45g(17α，23R)-23-氧-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。ii)將6.12g(17α，23S)-23，25，25，25-四氯-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19，26，27-三降膽甾-5，20-二烯-24-酮的90ml甲苯和10ml二異丙基乙胺的溶液回流加熱1小時。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入氯化銨的飽和水溶液中。水層用乙酸乙酯萃取且合并的有機相用碳酸氫鈉的飽和水溶液和用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑得4.57g(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯，它用于隨后步驟，無需再作純化。iii)按照類似于實施例1步驟ii的方法，將1.00g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.67g(17α，23S)-23-氯-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.223℃；〔α〕D20＝+65.7°(c＝1，氯仿)。
實施例9(17α，23R)-23-氯-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯采用類似于實施例1步驟ii的方法由(17α，23R)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(實施例8，步驟i)來制備。M.p.219℃；〔α〕D20＝+112°(c＝1，氯仿)。
實施例10(17α)-23，23-二氯-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯由(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(實施例8，步驟ii)制備如下i)將1.17ml二異丙胺的70ml無水THF溶液冷卻至-30℃，并滴加5.16ml正丁基鋰溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃將此混合物攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加3.06g上述甾族化合物的25mlTHF溶液，并繼續(xù)攪拌15分鐘。在5分鐘內(nèi)加入四氯化碳(22.32g)，并讓此混合物經(jīng)15分鐘升溫至0℃。再繼續(xù)攪拌15分鐘；加入飽和氯化銨水溶液并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留產(chǎn)物的柱色譜給出1.71g(17α)-23，23-二氯-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。ii)按照類似于實施例1步驟ii的方法，將0.85g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.77g(17α)-23，23-二氯-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.230℃；〔α〕D20＝+80°(C＝1，氯仿)。
實施例11(17α，23R)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯由(17α)-17-羥基-20-(羥甲基)-11-亞甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛(實施例4，步驟ii)制備如下i)將7.72g上述二醇的20ml無水THF，20ml原丙酸三甲酯和0.18ml磷酰氯混合物溶液在室溫下攪拌1小時，然后反應(yīng)混合物倒入200ml水中并將此所得懸浮液攪拌30分鐘。產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中且水相用同樣的溶劑萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。柱色譜給出6.79g(17α)-20-(羥甲基)-11-亞甲基-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛。ii)按照類似于實施例4步驟iv)的方法，6.79g前面步驟的甾族化合物轉(zhuǎn)化成8.90g(17α)-11-亞甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛，它用于隨后步驟，無需再作純化。iii)將300ml無水二甲氧基乙烷和32ml雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1N，THF中)的混合物冷卻至-30℃。滴加4.77g前面步驟中獲得的甲苯磺酸酯的20ml二甲氧基乙烷溶液，并在-30℃攪拌此混合物30分鐘。加入100ml氯化銨飽和水溶液驟止反應(yīng)；在室溫下將混合物攪拌15分鐘，并在減壓下去除二甲氧基乙烷和THF。殘留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得3.48g(17α，23R)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯，它用于隨后步驟，無需再作純化。iv)按照類似于實施例1步驟ii的方法，將1.36g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.84g(17α，23R)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.198℃；〔α〕D20＝+98.5°(c＝1，氯仿)。
實施例12(17α)-17-羥基-23-甲基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯由(17α)-11-亞甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸臣谆?17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛(實施例11，步驟ii)制備如下i)將110ml無水二甲氧基乙烷和12.8ml雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1N，THF中)的混合物冷卻至-30℃。滴加1.91g上述甲苯磺酸酯的18ml二甲氧基乙烷溶液，并在-30℃攪拌此混合物30分鐘。滴加碘甲烷(1.99ml)，并讓此反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)升溫至0℃。加入氯化銨飽和水溶液，并在減壓下去除二甲氧基乙烷和THF。殘留物用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得1.43g(100％)(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-23-甲基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯，它用于隨后步驟，無需再作純化。ii)按照類似于實施例1步驟ii中所述的方法，將1.43g上述的甾族化合物轉(zhuǎn)化成0.95g(17α)-17-羥基-23-甲基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.235℃；〔α〕D20＝+83.7°(c＝1，氯仿)。
實施例13(17α)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ內(nèi)酯由(17α，23R)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯(實施例11，步驟iii)制備如下i)將0.672ml二異丙胺的20ml無水THF溶液冷卻至-30℃，并滴加3.00ml正丁基鋰溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃將此混合物攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加1.70g上述甾族化合物的20ml THF溶液，并繼續(xù)攪拌15分鐘。滴加1.59g四溴化碳的8mlTHF溶液，并讓此混合物經(jīng)2小時升溫至0℃。加入飽和氯化銨水溶液，并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得1.93g(17α，23S)-23-溴-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯，它用于隨后步驟，無需再作純化。ii)將1.90g前述步驟獲得的溴代甾族化合物的38ml甲苯和3.8ml的1，5-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯的混合物的溶液在室溫下攪拌1小時。將此反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，并用乙酸乙酯萃??；合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得1.38g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ內(nèi)酯，它用于隨后步驟無需再作純化。iii)按照類似于實施例1步驟ii的方法，將1.35g前面步驟的甾族化合物轉(zhuǎn)化成0.74g(17α)-1 7-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.＞230℃；〔α〕D20＝+68.5°(c＝1，氯仿)。
實施例14(17α，22R)-22-乙基-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙縮醛(實施例4，步驟i)制備如下i)將6.88ml上述甾族化合物溶于69ml無水THF中。加入對甲苯磺酸(0.414ml 1N水溶液)，混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后將混合物滴加到40ml乙基鎂溴化物溶液(3N，乙醚中)和100ml的THF的冰冷混合物中。在室溫下將混合物攪拌2小時，加入氯化銨飽和水溶液驟止反應(yīng)；產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸干燥，并減壓濃縮。柱色譜給出3.31g(17α，22S)-17，22-二羥基-11-亞甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛。ii)按照類似于實施例4步驟iii)的方法，將4.97g前面步驟的甾族化合物轉(zhuǎn)化成5.72g(17α，22R)-17-乙酰氧基-22-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛，它用于隨后步驟中，無需再作純化。iii)將2.28g上述步驟中獲得的單酯的16ml無水吡啶溶液在水浴中冷卻，加入對甲苯磺酸酐(3.27g)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物倒入320ml水中，并將所得懸浮液攪拌1小時。產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中且水相用同樣的溶劑萃取。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物(3.13g)(17α，22R)-17-乙酰氧基-11-亞甲基-22-〔〔(4-甲苯基)磺酰基〕氧基〕-19-降膽甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛原樣用于下步中。iv)按照類似于實施例4步驟v的方法，3.13g前面步驟的甲磺酸酯轉(zhuǎn)化成0.72g(17α，22R)-22-乙基-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。v)按照類似于實施例1步驟ii)的方法，將0.72g前面步驟的甾族化合物轉(zhuǎn)化成0.44g(17α，22R)-22-乙基-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.172℃；〔α〕D20＝+186°(c＝1，氯仿)。
實施例15(3β，17α)-3，17-二羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯由(17α)-17-羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(自實施例2)制備如下將硼氫化鈉(0.522g)加入到2.52g后一種甾族化合物的69ml無水二甘醇二甲醚溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻到0℃后，用乙酸(10％)的水溶液驟止反應(yīng)。將所得混合物倒入240ml水中，產(chǎn)物用乙醚萃取。合并的有機相用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得還原產(chǎn)物的差向異構(gòu)體混合物。3β-羥基異構(gòu)體用柱色譜分離，得0.40g(3β，17α)-3，17-二羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.211℃；〔α〕D20＝+19.8°(c＝1，氯仿)。
實施例16(3β，17α)-17-羥基-3-甲氧基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(α)和(3α，17α)-17-羥基-3-甲氧基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯(b)由(17α)-17-羥基-20-(羥甲基)-11-亞甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛(實施例4，步驟ii)制備如下i)將4.59g后一種甾族化合物的90ml甲醇和4.6ml 6N鹽酸混合物的溶液在室溫下攪拌2小時，加入水(90ml)；將所得懸浮液過濾，并用水洗滌殘留物，干燥殘留物得3.86g(17α)-17-羥基-20-(羥甲基)-11-亞甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-3-酮，它原樣用于隨后的步驟。ii)將3.17g前述步驟獲得的產(chǎn)物和0.176g對甲苯磺酸的93ml丙酮溶液在室溫下攪拌48小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，并在減壓下去除丙酮。殘留物用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得2.51g(17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亞甲基螺-〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-酮，它原樣用于隨后的步驟。iii)將2.51g上述步驟獲得的甾族化合物的50ml無水THF溶液滴加到1.25g氫化鋁鋰的50ml THF的冰冷懸浮液中。于0℃下1小時后，加入硫酸鈉飽和水溶液驟止反應(yīng)；加入乙酸乙酯，混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液減壓濃縮給出2.53g(3′β，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亞甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇和(3′α，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亞甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇的85∶15的混合物，它原樣用于隨后的步驟。iv)將2.53g上述步驟中的產(chǎn)物在26.4ml吡啶和13.2ml乙酸酐的混合物中的溶液在室溫下攪拌6小時。然后將反應(yīng)混合物倒入300ml水中，并將此所得懸浮液攪拌30分鐘。產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中且水相用同樣的溶劑萃取。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得2.73g(3′β，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亞甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇乙酸酯和(3′α，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亞甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇乙酸酯的85∶15的混合物，它原樣用于隨后的步驟。v)按照類似于步驟i的方法，將2.73g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成2。22g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亞甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇和(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亞甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇的6∶4的混合物，它原樣用于隨后的步驟。vi)按照類似于實施例4步驟iii的方法，將2.22g前面步驟的產(chǎn)物在17-羥基位進行乙?；o出1.04g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亞甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯和0.75(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亞甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯。viia)按照類似于實施4步驟iv的方法，將1.04g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亞甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯轉(zhuǎn)化成1.24g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亞甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-17，21-二醇17-乙酸酯21-(4-甲基苯磺酸酯)，它原樣用于隨后的步驟。viiia)按照類似于實施例4步驟v中所述的方法，將1.24g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.66g(3β，17α)-1 7-羥基-3-甲氧基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.121℃；〔α〕D20＝+15.3(c＝1，氯仿)。viib)按照類似于實施4步驟iv的方法，將0.75g(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亞甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯轉(zhuǎn)化成0.97g(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亞甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-17，21-二醇17-乙酸酯21-(4-甲基苯磺酸酯)，它原樣用于隨后的步驟。viiib)按照類似于實施4步驟V的方法，將0.97g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.53g(3α，17α)-17-羥基-3-甲氧基-11-亞甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.1 50℃；〔α〕D20＝+76°(c＝1，氯仿)。實施例17(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，9，20-三烯-24-羧酸δ內(nèi)酯由雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)制備如下i)按照類似于實施例4步驟i的方法，將29.7g后一種甾族化合物轉(zhuǎn)化成42.07g的起始原料和(17α)-17-羥基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降膽甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛的混合物，它原樣用于隨后的步驟。ii)將110g二氧化硅，9.8ml草酸飽和水溶液和310ml二氯甲烷的混合物攪拌10分鐘。加入42.07g前面步驟的產(chǎn)物的130ml二氯甲烷的溶液，并繼續(xù)攪拌另外的20分鐘。加入碳酸氫鈉(5g)，并將混合物用硅藻土過濾，殘留物用乙酸乙酯洗滌，且濾液減壓濃縮，給出8.22g(17α)-17，24-二羥基-19-降膽甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛。iii)向8.22g前面步驟的產(chǎn)物的113ml二氯甲烷溶液中加入0.51ml吡啶，1.92ml2，2，2-三氟苯乙酮和27.7ml過氧化氫的水溶液(30％)。在室溫下攪拌70小時后，將反應(yīng)混合物倒入300ml水中，水層用二氯甲烷萃??；合并的有機相用飽和的硫代硫酸鈉水溶液和鹽水反復(fù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。柱色譜得3.26g(5α，10α，17α)-5，10-環(huán)氧-17，24-二羥基-19-降膽甾-9(11)，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛。iv)向冷卻至-20℃的3.26g前述甾族化合物和0.47g溴化銅(I)-二甲硫的配合物的78ml無水THF的混合物中滴加16ml乙基鎂溴化物溶液(3N，乙醚中)。在-20℃攪拌1小時后，用氯化銨飽和水溶液驟止反應(yīng)；產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得3.05g(5α，11β，17α)-11-乙基-5，17，24-三羥基-19-降膽甾-9，20-二烯-3-酮環(huán)1，2-乙二基縮醛，它原樣用于隨后和步驟。v)按照類似于實施例4步驟ii的方法，將3.05g前述步驟的甾族化合物轉(zhuǎn)化成1.38g(11β，17α)-11-乙基-17，24-二羥基-19-降膽甾-4，9，20-三烯-3-酮。vi)向23.1g重鉻酸吡啶鎓的84ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入1.38g前面步驟產(chǎn)物的35ml同樣溶劑的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后倒入1200ml水中。產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯；合并的萃取液用水(3次)和用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。柱色譜給出0.78g(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，9，20-三烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.207℃；〔α〕D20＝-185°(c＝1，氯仿)。
實施例18(17α)-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20，22-三烯-24-羧酸6內(nèi)酯由(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基縮醛，后者由雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)通過類似于實施例4步驟i的方法依次制備如下i)將16.30g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基縮醛溶于180ml無水THF中，加入對甲苯磺酸(1.10ml 1N水溶液)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液，并將產(chǎn)物萃取入酸乙酯，合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，給出12.53g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛，原樣用于隨后的步驟。ii)將氯代三甲基硅烷(3.4ml)加入到2.0g前述步驟產(chǎn)物的30ml二氯甲烷和4.4ml吡啶混合物的冰冷的溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，然后倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，給出2.59g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛。它原樣用于隨后的步驟。iii)將1.32ml二異丙胺的45ml無水THF溶液冷卻至-30℃，并滴加6.10ml正丁基鋰溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃將此混合物攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加乙酸正丁酯(1.28ml)并繼續(xù)攪拌30分鐘。滴加2.07g前面步驟產(chǎn)物的8ml THF溶液，并反應(yīng)混合物再攪拌2.5小時。加入飽和氯化銨水溶液，并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。柱色譜得0.52g(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-22-羥基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降膽甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙酯和2.02g(17α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-22-羥基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降膽甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙酯。iv)將粉狀的氫氧化鉀(0.546g)加入到2.02g前述步驟的主產(chǎn)物的1.4ml無水甲醇和12.3ml無水THF的溶液中。在室溫下攪拌3小時后，反應(yīng)混合物用乙酸(50％)水溶液中和，倒入150ml水中，并用二氯甲烷萃?。缓喜⒌挠袡C相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。柱色譜得0.503g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-19-降膽甾-5，20，22-三烯-24-酸δ內(nèi)酯和0.255g(17α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17，22-二羥基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯。v)按照類似于實施例1步驟ii的方法，將0.453g前面步驟的主產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.402g(17α)-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20，22-三烯-24-酸δ內(nèi)酯。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝-29.6°(c＝0.5，氯仿)。
實施例19按照類似于實施例1步驟ii的方法，(17α，22R)-1 7，22-二羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯由(1 7α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17，22-二羥基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯(實施例18，步驟iv)制備。M.p.235℃。
實施例20(17α，22S)-17，22-二羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯由(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-22-羥基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降膽甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙基酯(實施例8，步驟iii)制備如下i)將粉狀的氫氧化鉀(0.580g)加入到2.15g后一種甾族化合物的1.5ml無水甲醇和13ml無水THF的溶液中，在室溫下攪拌75分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入150ml水中，并用乙酸乙酯萃取。棄去有機相；水相用乙酸(50％)水溶液酸化(至pH3)，然后用二氯甲烷萃??；合并的二氯甲烷萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得1.20g(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17，22-二羥基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-酸，它原樣用于隨后的步驟。ii)按照類似于實施例1步驟ii的方法，采用THF作溶劑，將1.20g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.455g(17α，22S)-17.22-二羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯。M.p.229℃；〔α〕D20＝+58.4°(c＝0.5，氯仿)。
實施例21(17α)-23-溴-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20，22-三烯-24-酸δ內(nèi)酯由(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-19-降膽甾-5，20-二烯-20-酸δ內(nèi)酯(用類似于實施例4中描述的方法制備)制備如下i)按照類似于實施例13步驟i的方法，將10.05g上述內(nèi)酯轉(zhuǎn)化成4.17g(17α)-23，23-二溴-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯。ii)按照類似于實施例13步驟ii的方法，將4.17g前面步驟的甾族化合物轉(zhuǎn)化成1.30g(17α)-23-溴-3，3-〔(1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-19-降膽甾-5，20，22-三烯-24-酸δ內(nèi)酯。iii)按照類似于實施例1步驟ii的方法，將1.38g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成1.17g(17α)-23-溴-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20，22-三烯-24-酸δ內(nèi)酯。M.p.209℃；〔α〕D20＝-71.4°(c＝0.5，氯仿)。
實施例22(17α)-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，6，20-三烯-24-酸δ內(nèi)酯由(17α)-3-乙氧基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降膽甾-3，5，20-三烯-17-醇(實施例1，步驟i)制備如下i)將11.4g上述甾族化合物的20ml二氯甲烷的溶液在劇烈攪拌下加入到8.2g四氯-1，4-苯醌，18ml甲醇，43ml二氯甲烷，1.0ml水，1.7ml乙酸，和0.18ml吡啶的混合物中，攪拌75分鐘后，加入3.25g氫氧化鈉和3.25g亞硫酸氫鈉的50ml水的溶液，并繼續(xù)攪拌30分鐘。將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷中；合并的有機相用氫氧化鈉水溶液(2N)，水，和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，柱色譜得2.39g(17α)-17，24-二羥基-19-降膽甾-4，6，20-三烯-3-酮。ii)按照類似于實施例17步驟vi的方法，將2.39g前面步驟的甾族化合物轉(zhuǎn)化成1.70g(17α)-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，6，20-三烯-24-酸δ內(nèi)酯。M.p.230℃；〔α〕D20＝-94.8°(c＝1，氯仿)。
實施例23(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-3-氧代-19-降膽甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯由(7α)-7-甲基雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮3-(二甲基縮醛)制備如下i)按照類似于實施例1步驟i的方法，將30.0g后一種甾族化合物轉(zhuǎn)化成45.1g的原料和(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降膽甾-5(10)，20-二烯-3-酮二甲基縮醛的混合物，它原樣用于隨后的步驟。ii)將256ml氟化四丁基銨(1N，THF中)溶液加入到45.10g前述步驟的甾族化合物的128ml無水THF的冰冷的溶液中，反應(yīng)混合物在0℃攪拌45分鐘，然后倒入2L水中，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，柱色譜得15.55g(7α，17α)-17，24-二羥基-7-甲基-19-降膽甾-5(10)，20-二烯-3-酮二甲基縮醛。iii)將200ml二氯甲烷和40ml吡啶的混合物在水浴中冷卻，小心加入氧化鉻(VI)(24.8g)，并將混合物攪拌10分鐘，加入7.0g前述步驟產(chǎn)物的1ml吡啶和250ml二氯甲烷的混合物的溶液并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后倒入亞硫酸氫鈉(10％)水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，柱色譜得5.47g(7α，17α)-17-羥基-3，3-二甲氧基-7-甲基-19-降膽甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯。iv)將0.070g草酸二水合物的7.0ml水的溶液加入到1.36g前述步驟的產(chǎn)物的27ml乙醇的溶液中，將此反應(yīng)混合物在30℃下攪拌30分鐘。加入三乙胺(1mL)并將混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，柱色譜得1.03g(7α，17α)-1 7-羥基-7-甲基-3-氧代-19-降膽甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯。M.p.77℃；〔α〕D20＝+53°(c＝1，氯仿)。
實施例24
(11β，17α)-17-羥基-3-(羥基亞氨基)-11-(1-丙炔基)-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯由(11β，17α)-17-羥基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯(見實施例2)制備如下向1.95g的上述內(nèi)酯的8.5ml吡啶溶液中加入3.80g羥基胺鹽酸鹽。將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒入150ml水中，產(chǎn)物萃取入二氯甲烷；合并的有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，柱色譜得1.94g(11β，17α)-17-羥基-3-(羥基亞氨基)-11-(1-丙炔基)-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯的45∶55的E/Z差向異構(gòu)體混合物。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝+173.6°(c＝0.5，氯仿)。
實施例25(3E，11β，17α)-3-(乙酰氧基亞氨基)-17-羥基-11-甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯(α)和(3Z，11β，17α)-3-(乙酰氧基亞氨基)-17-羥基-11-甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯(b)由(11β，17α)-17-羥基-11-甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯(見實施例2)制備如下向2.4g的上述內(nèi)酯的12ml吡啶溶液中加入5.04g羥基胺鹽酸鹽。將此反應(yīng)混合物在80℃下攪拌4小時，冷卻后，將此混合物倒入150ml冰水中，并攪拌30分鐘，將所得懸浮液過濾；殘留物用水徹底洗滌，并在50℃下減壓干燥。產(chǎn)物溶解于24ml吡啶和12ml乙酸酐的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，隨后倒入800ml冰水中，收集所得沉淀物，并減壓干燥，由如此獲得的固體的柱色譜得0.85g(3E，11β，17α)-3-(乙酰氧基亞氨基)-17-羥基-11-甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯，M.p.194℃；〔α〕D20＝+63.6°(c＝1，氯仿)，和0.29g(3Z，11β，17α)-3-(乙酰氧基亞氨基)-17-羥基-11-甲基-19-降膽甾-4，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯，M.p.＝182℃；〔α〕D20＝+122.3°(c＝1，氯仿)。
實施例26(17α，23Z)-17，24-二羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20，23-三烯-23-羧酸δ內(nèi)酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-1 9-降膽甾-5，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯(實施例4，步驟v)制備如下i)將1.68ml二異丙胺的24ml無水THF溶液冷卻至-30℃，并滴加7.5ml正丁基鋰溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃將此混合物攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加1.64g上述甾族化合物的20mlTHF溶液，并繼續(xù)攪拌15分鐘。加入甲酸乙酯(2.24ml)，讓此混合物經(jīng)2小時升溫至0℃。加入飽和氯化銨水溶液并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到2.09g(17α，23Z)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17，24-二羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20，23-三烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。它用于隨后步驟，無需再作純化。ii)按照類似于實施例1步驟ii的方法，將2.09g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.39g(17α，23Z)-17，24-二羥基-11-亞甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20，23-三烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.＞105℃，分解。
實施例27(17α，23Xi)-17-羥基-11-亞甲基-3，24-二氧代-19，26，27-三降膽甾-4，20-二烯-23-羥酸δ內(nèi)酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-19-降膽甾-5，20-二烯-24-酸δ內(nèi)酯(實施例4，步驟v)制備如下i)將1.26ml二異丙胺的18ml無水THF溶液冷卻至-30℃，并滴加5.63ml正丁基鋰溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃將此混合物攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加1.23g上述的甾族化合物的16mlTHF的溶液，并繼續(xù)攪拌15分鐘。加入乙酰氯(0.852ml)，讓此混合物經(jīng)2小時升溫至0℃。加入飽和氯化銨水溶液并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到2.10g(17α，23Xi)-3，3-〔1，2-乙二基雙(氧)〕-17-羥基-11-亞甲基-24-氧代-19，26，27-三降膽甾-5，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。它用于隨后步驟，無需再作純化。ii)按照類似于實施例1步驟ii的方法，將2.10g前面步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.33g(17α，23Xi)-17-羥基-11-亞甲基-3，24-二氧代-19，26，27-三降膽甾-4，20-二烯-23-羧酸δ內(nèi)酯。M.p.190℃。
實施例28(11β，17α)-17-羥基-11-甲基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸ε內(nèi)酯由(11β)-11-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙二基縮醛)和2-溴-6-三甲基甲硅烷基氧基-1-己烷如實施例1中概述的來制備。M.p.230.1℃。
實施例29本發(fā)明化合物的受體結(jié)合親合力測定對于存在于人乳瘤細胞的細胞質(zhì)孕甾酮受體(MCF-7細胞，培養(yǎng)時間16小時，溫度4℃)的本發(fā)明化合物的孕甾酮親合力，并與(16α)-16-乙基-21-羥基-19-降孕甾-4-烯-3，20-二酮(根據(jù)E.W.Bergink et al.，J.Steroid Biochem.，Vol.19，1563-1570(1983)所描述的方法)的親合力比較。測定對于存在于完整的人多發(fā)性骨髓瘤細胞的糖皮質(zhì)激素受體(IM-9細胞，培養(yǎng)時間1小時，溫度37℃)的本發(fā)明化合物的糖皮質(zhì)激素親合力，并與地塞米松(根據(jù)H.J.Kloosterboer et al.J.Steroid Biochem.，Vol.31，567-571(1988)所描述的方法)的親合力比較。
表1中給出本發(fā)明化合物對孕甾酮受體(PR)，對糖皮質(zhì)激素受體(GR)的受體結(jié)合親合力，和其比率(PR/GR)。表I(續(xù))
本發(fā)明化合物與EP-A-558，416(第15頁)的現(xiàn)有技術(shù)化合物比較表II EP-A-558，416化合物的受體結(jié)合親合力
*來自EP-A-558，416第15頁在0℃培養(yǎng)24小時的PR和GR數(shù)據(jù)。結(jié)論本發(fā)明化合物具有比現(xiàn)有技術(shù)化合物高得多的PR/GR比率，前者的比率通常＞1，而后者的PR/GR比率＜1。這意味著現(xiàn)有技術(shù)化合物顯示出對糖皮質(zhì)激素受體比對孕甾酮受體相對高的受體結(jié)合親合力，而本發(fā)明化合物具有對孕甾酮受體相對有益的親合力和對不益的糖皮質(zhì)激素受體具有相對低的親合力。對孕甾酮受體具有相對低的親合力可以是適合的前藥。
權(quán)利要求
1.一種具有17-螺亞甲基內(nèi)酯基的下述式I甾族化合物 式中R1是氧、(H，H)、(H，OR)，或NOR，R選自H、(1-6C)烷基和(1-6C)?；?；R2是H、任意被鹵素取代的(1-6C)烷基、任意被鹵素取代的(2-6C)鏈烯基、任意被鹵素取代的(2-6C)炔基、或鹵素；R2′是H；或R′2與R2一起為(1-6C)亞烷基或(2-6C)亞鏈烯基；或R2′與R3一起為一個鍵；如果不與R2′為一個鍵，則R3是H；R4是(1-6C)烷基R5和R6之一是氫，而另一個是氫或(1-6C)烷基；X是可任意地被羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)?；?、(7-9C)苯基烷基取代的(CH2)n或(CnH2n-2)，其中所述苯基可以被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羥基或鹵素取代，其中n是2或3；Y是O或(H，OH)；且虛線代表任意存在的鍵，鍵4-5、5-10和9-10中至少一個為雙鍵。
2.權(quán)利要求1的甾族化合物，其中R1是O；R4是甲基，Y是O，且n是2。
3.權(quán)利要求2的甾族化合物，其中R1是O，R2是(1-6C)烷基或(2-6C)炔基，R2′和R3是氫，R4是甲基，R5和R6是氫，X是(CH2)2，Y是O，且D環(huán)中的虛線不是一個鍵，而另一虛線是一個4-5鍵。
4.權(quán)利要求1的甾族化合物，其結(jié)構(gòu)式為(11β，17α)-11-乙基-17-羥基-3-氧代-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯或(11β，17α)-17-羥基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降膽甾-4，20-二烯-24-羧酸δ內(nèi)酯。
5.一種制備權(quán)利要求1的式I甾族化合物的方法，其特征在于將下述式III化合物 式中〔R1′是氧、(H，H)、(H，OR)，R選自H、(1-5C)烷基和(1-6C)酰基或其被保護的衍生物；R2是H、任意被鹵素取代的(1-6C)烷基、任意被鹵素取代的(2-6C)鏈烯基、任意被鹵素取代的(2-6C)炔基、或鹵素；R2′是H；或R2′與R2一起為(1-6C)亞烷基或(2-6C)亞鏈烯基；或R2′與R3一起為一個鍵；如果不與R2′為一個鍵，則R3是H；R1是(1-6C)烷基；R5和R6之一是氫，而另一個是氫或(1-6C)烷基；每個Q獨立地選自H、(1-6C)烷基和(7-9C)苯基烷基，其中的苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羥基或鹵素取代；n是2或3；L是離去基團；且虛線表示可任意存在的鍵；鍵4-5、5-16、5-10和9-10中的至少一個是雙鍵〕通過堿催化閉環(huán)轉(zhuǎn)化成為具有17-螺亞甲基內(nèi)酯基的甾族化合物，接著可任意進行烷基化、苯基烷基化、?；Ⅺu化，接著可任意地脫去鹵化氫，和/或還原成為其中Y是(H，OH)的化合物，此后，可任意地去除存在的保護基，接著可任意將如前述定義的其中R1是O的式I化合物轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的其中R1是NOR的化合物。
6.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-4中任一種甾族化合物和藥物上可接受的輔助劑。
7.權(quán)利要求1-4中任一種甾族化合物用于治療。
8.權(quán)利要求1-4中任一種甾族化合物在制備具有促孕活性的藥物中的應(yīng)用。
9.一種避孕方法，其中對哺乳動物施用權(quán)利要求1-4中任一種甾族化合物。
10.一種避孕方法，其中對動物施用權(quán)利要求1-4中任一種甾族化合物。
全文摘要
一種具有17-螺亞甲基內(nèi)酯基的下述式(I)甾族化合物式中，R本發(fā)明甾族化合物具有促孕活性，可用作避孕藥。
文檔編號C07J21/00GK1131158SQ9512035
公開日1996年9月18日 申請日期1995年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月27日
發(fā)明者J·A·M·哈莫斯馬, J·V·D·勞 申請人:阿克佐諾貝爾公司