專利名稱：新噻吩化合物，它們的制備方法，以及含這類化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新噻吩化合物，涉及它們的制備方法，涉及含這類化合物的藥物組合物。
本發(fā)明特別涉及通式(I)的噻吩化合物 其中X和Y相同或不同，為氫、鹵素、直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或烷氧基或二烷基氨基，其中烷基為(C1-C5)直鏈或支鏈烷基；n為2至5的整數(shù)；m為0、1或2；R為氫、(C1-C5)直鏈或支鏈烷基；R1為(C1-C5)直鏈或支鏈烷基；R和R1與相連的氮原子共同形成五元或六元雜環(huán)基，該雜環(huán)基隨意含一個氧原子或第二個氮原子，該雜環(huán)基可以是未取代的，也可以被1個(C1-C5)直鏈或支鏈烷基取代或被1個芳烷基取代，芳烷基中的烷基為(C1-C5)直鏈或支鏈烷基，芳基(最好是苯基)可以是未取代的，也可以被1個或多個相同或不同的基團取代，取代基為鹵素，或(C1-C5)直鏈或支鏈烷氧基和烷基。
m為1時，通式(I)的化合物含1個不對稱碳原子，于是出現(xiàn)對映異構(gòu)體，并成為本發(fā)明的一部分。
含游離氨基的通式(I)的化合物(即不與羰基鍵合的氨基化合物)與生理上可以耐受的酸成鹽，類似地，這類鹽也包含在本發(fā)明之中。
與本發(fā)明最接近的先有技術(shù)有歐洲專利說明書0429370，該說明書特別涉及5-苯烷基-2-氨基烷基噻吩 這類化合物具有抗骨再吸收活性。
對所述文獻化合物的已知結(jié)構(gòu)進行修飾，尤其是在氨烷基鏈上引入2個羰基，導(dǎo)致了本發(fā)明的化合物，與文獻化合物相比，本發(fā)明的化合物除是新化合物外，藥理作用也明顯比文獻化合物優(yōu)越，特別是增大了水溶度，增強了抗骨再吸收活性，這樣一來，使得它們被使用后在可以獲得相同的療效時還可避免風(fēng)險(產(chǎn)品的親水性降低了副作用，特別是減小胃腸系統(tǒng)副作用)和降低花費(低劑量導(dǎo)致低花費)。
本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物的制備方法，其特征是通式(II)的酸，其中x，y，n和m的定義同上，與 通式(III)的胺，其中R和R1的定義同上，在適宜 的溶劑中用偶聯(lián)劑偶聯(lián)。最好是用羰基二咪唑為偶聯(lián)劑，在二氯甲烷中進行反應(yīng)。
用作原料的通式(III)的胺是已知產(chǎn)品。
用作原料的通式(II)的酸或者為已知產(chǎn)品，或者如后面的實施例指出的那樣，按照合成類似酸的方法從已知的化合物制備。
本發(fā)明的化合物尤其是對骨代謝具有有價值的藥理性質(zhì)和治療作用。
正常狀態(tài)下，骨重建使骨架可以保持解剖學(xué)和結(jié)構(gòu)的完整性。骨重建在循環(huán)中起作用，并依賴于碎骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞兩大類細(xì)胞群。碎骨細(xì)胞活化后使舊骨通過酸化和酶降解被再吸收，該過程連續(xù)進行，再吸收到成骨細(xì)胞上，形成新的類骨組織，然后被鈣化。生理狀態(tài)下，這兩種代謝狀態(tài)，即再吸和形成，相互緊密相連。病理狀態(tài)下，兩種過程失衡，尤其是再吸收活性亢進，導(dǎo)致過量的骨丟失，該過量骨丟失不足以被新骨形成補償。這尤其是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及佩吉特氏病和惡性高血鈣癥的狀況。
本發(fā)明的化合物由于對骨再吸收亢進的抑制活性而產(chǎn)生有價值的藥理和治療性質(zhì)，如同實施例27表明的，這種活性已由體外和體內(nèi)實驗證實。
這類藥理作用使本發(fā)明的化合物可用于因再吸收亢進造成的骨丟失的病理特征的治療，例如特別是用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病和惡性高血鈣癥。
本發(fā)明還涉及以通式(I)的化合物或它的生理上可以耐受的鹽類為活性成分，與適宜的藥用賦型劑混合，例如與葡萄糖、乳糖、淀粉、滑石粉、乙基纖維素、硬脂酸鎂或可可油混合的藥物組合物。這樣制得的藥物組合物一般制成單位劑量的劑型，劑型可以有片劑，糖衣丸、明膠膠囊、栓劑、注射液或口服液，可以口服，直腸給藥，或注射給藥。
劑量按患者的年齡和體重，給藥方式和治療的病情而變化。
下面的實施例用于闡述本發(fā)明。實施例15-[4-(4-甲基本基)丁基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基]丁?；鶀噻吩 4.3g(0.116mol)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-3，3-二甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯基)丁基]噻吩-2-基羰基}丁酸(按歐洲專利說明書0429370的方法制得)溶于200ml二氯甲烷。溶液冷至10℃，往里緩慢加26g(0.16mol)羰基二咪唑，混合物升至室溫，攪拌一直進行到反應(yīng)完全且不再釋放氣體。
58.81g(0.22mol)N-[2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪與200ml二氯甲烷的溶液緩慢加到反應(yīng)混合物中。整個反應(yīng)保持室溫并攪拌24小時，然后加入500ml水。分出有機層，有機層依次用200ml水洗和2×200ml 0.1N鹽酸水溶液洗。有機層減壓濃縮至干。殘留物用硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫。合并餾份，蒸去溶劑，得到油狀的預(yù)期產(chǎn)物。
這樣得到的堿溶到100ml無水乙醚中，然后加30ml 4N氯化氫的乙醚溶液。濾出生成的沉淀，并溶到極小體積乙酸乙酯中。溶液在微孔漏斗上過濾，濾液蒸發(fā)至干。殘留物用無水異丙醇重結(jié)晶。按此方式得50.5g 5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；鶀噻吩鹽酸鹽，m.p.96℃。實施例2至26按實施例1的方法，制得下述實施例的化合物2)5-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；鶀噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為70℃。
3)5-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-{4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；鶀噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為138℃。
4)5-[3-(4-異丙基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為94℃。
5)5-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；鶀噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為107℃。
6)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；鶀噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為89℃。
7)5-[5-(4-甲基苯基)苯基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為99-100℃。
8)5-[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；鶀噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為118℃。
9)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為135℃。
10)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；鶀噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為138-140℃。
11)5-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；鶀噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的溶點為118℃。
12)5-[3-(4-異丙基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-二乙基氨基羰基)丁?；绶?油狀物)，υc＝o1643cm-1。
13)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-(3，3-二甲基-4-嗎啉代羰基丁?；?噻吩(油狀物)，υc＝o1644cm-1。
14)5-[5-(4-甲基苯基)戊基]-2-(3，3-二甲基-4-哌啶子基羰基丁酰基)噻吩(油狀物)，υc＝o1644cm-1。
15)5-[3-(4-異丙基苯基)丙基]-2-(4-嗎啉代羰基丁?；?噻吩(油狀物)，υc＝o1652cm-1。
16)5-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N’-(2-環(huán)戊氧基-3，4-二甲氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；?噻吩(油狀物)，鹽酸鹽的υc＝o1645cm-1，N-(2-環(huán)戊氧基-3，4-二甲氧基芐基)哌嗪制備，后者本身由N-芐基-N′-(2-羥基-3，4-二甲氧基芐基)哌嗪用溴代環(huán)戊烷烷基化制備，然后催化脫芐。
17)5-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-{(3，3-二甲基-4-二乙基氨基羰基丁?；?噻吩(油狀物)，υc＝o1642cm-1。
18)5-[3-(4-異丙基苯基)丙基]-2-[3，3-二甲基-4-(N-甲基-N-環(huán)己基氨基羰基丁?；?噻吩(油狀物)，υc＝o1643cm-1。
19)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-(3，3-二甲基-4-(N′-甲基-N-哌嗪基羰基)丁?；鵠噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的熔點為120℃。
20)5-[5-(4-甲基苯基)戊基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，4-二甲氧基-3-丙氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；?噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的υc＝o1646cm-1，其是由作為胺的N-(2，4-二甲氧基-3-正丙氧基芐基)哌嗪制備，后者自身由N-芐基-N′-(2，4-二甲基-3-羥基芐基)哌嗪烷基化，然后催化氫化制備的。
21)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-{3-甲基-4-[N′-(3，4-二甲氧基-2-戊氧基芐基)-N-哌嗪基羰基]丁?；?噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的υc＝o1651cm-1，其是由作為胺的N-(2-正戊氧基-3，4-二甲氧基芐基)哌嗪制備，后者本身由N-芐基-N′-(2-羥基-3，4-二甲氧基芐基)哌嗪烷基化，接著催化脫芐制備。
22)5-[3-(4-異丙基苯基)丙基]-2-(4-(N′-甲基-N-哌嗪基羰基)丁?；鵠噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的熔點為162℃。
23)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-(3-甲基-4-(N-甲基-N-環(huán)己基氨基羰基)丁?；鵠噻吩(油狀物)，υc＝o1642cm-1。
24)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-(3-甲基-4-(二乙基氨基羰基)丁?；鵠噻吩(油狀物)，υc＝o1644cm-1。
25)(R)-5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-(3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪羰基]丁酰基}噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的熔點為127℃。
26)(S)-5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-(3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪羰基]丁?；鶀噻吩(油狀物)，其鹽酸鹽的熔點為127℃。
上述實施例描述的產(chǎn)物合成中使用的原料，即通式(II)的酸，制備如下1.其中m為0或2的通式(II)的酸按照歐洲專利說明書中制備通式(c)的化合物的方法制備。2.其中m為1的通式(II)的酸是不對稱酸，該酸按照下面制備(R)-5-[4-(4-甲基苯基)丁基]噻吩-2-基}-5-氧代-3-甲基戊酸的方法制備 3.45g(0.015mol)2-[4-(4-甲基苯基)丁基噻吩溶于20ml四氫呋喃中。得到的溶液冷至-70℃，然后往里滴加12ml 1.6M丁基鋰的四氫呋喃溶液?；旌衔锷郎刂?℃，并在0℃下將該溶液緩慢加到由4.18g(0.0194mol)溴化錳和30ml四氫呋喃配成的溶液中?；旌衔锷郎刂?0℃，并保持該溫度30分鐘，然后冷至10℃，然后加到下面通式的酰氯與 10ml乙醚配成的溶液中(該酰氯的制備方法是往2.4g(0.015mol)(R)-(t)-3-甲基戊二酸單甲酯與2ml氯仿的溶液中加2ml草酰氯，室溫攪拌2小時后除去揮發(fā)性組分)。
反應(yīng)混合物保持-10℃15分鐘，然后于20℃放置12小時。用40ml冰水和20ml常規(guī)的鹽酸水解。分離出乙醚層，先用水洗，再用10％NaHCO3水溶液洗，乙醚層用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去乙醚，殘留物用硅膠色譜純化，用己烷/二氯甲烷(80/20)洗脫，得到4.2g(R)-5-[5-[4-(4-甲基苯基)丁基]噻吩-2-基]-5-氧代-3-甲基戊酸甲酯純品。
將4.2g這樣制得的酯溶解到15ml常規(guī)氫氧化鈉水溶液和15ml乙醇中。溶液加熱至沸并回流30分鐘，然后減壓除去乙醇。水相冷至0℃后用15ml當(dāng)量濃度的鹽酸溶液酸化。濾出生成的沉淀并干燥。按照這樣操作，得3.6g(R)-5-{5-[4-(4-甲基苯基)丁基]噻吩-2-基}-5-氧代-3-甲基-戊酸，該產(chǎn)品用于后面的合成(分析樣品，m.p.94℃)。
由(S)-(-)-3-甲基戊二酸單甲酯制得對應(yīng)的(S)-酸。實施例27藥理實驗本發(fā)明的化合物對骨吸收亢進的抑制活性已經(jīng)證實如下1.體外試驗按照J(rèn).J.Reynolds et al.，Calc.Tiss.Res.4，339-349(1970)的方法用小鼠(calvaria)顱骨的骨組織進行再吸收亢進試驗，評價活性。被測化合物對不同試劑，例如視黃酸和乙內(nèi)酰苯硫脲引起的再吸收亢進均有很強的抑制作用。
作為例證，下表給出一組有代表性的化合物對視黃酸引起的再吸收亢進的試驗結(jié)果
實施例1，7和9的化合物的IC50值分別是0.50、0.37和0.27μM。實施例25和26的化合物的數(shù)量級與實施例9化合物的相同。2.體內(nèi)試驗按照U.Treschel et al.，J.Clin.Invest.80，1679-1686(1987)報道的方法，用強有力的誘發(fā)劑arotinoid-Ro 13-6298使小鼠處于骨再吸收亢進狀態(tài)，評價活性。例如連續(xù)口服給藥5天，劑量為0.5和1mg/kg，實施例1、7和9的本發(fā)明的化合物阻斷由arotinoic再吸收亢進引起的高血鈣癥。
順理成章，本發(fā)明的化合物可用于治療由于再吸收亢進引起的骨丟失的病理特征，尤其是用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，佩吉特斯病和惡性高血鈣癥。
權(quán)利要求
1.通式(I)的噻吩化合物，它們的相應(yīng)對映異構(gòu)體和它們與生理耐受酸的酸加成鹽 其中X和Y相同或不同，為氫，鹵素，(C1-C5)直鏈或支鏈烷基或烷氧基或二烷基氨基，其中烷基為(C1-C5)直鏈或支鏈烷基；n為2至5的整數(shù)；m為0、1或2；R為氫、(C1-C5)直鏈或支鏈烷基；R′為(C1-C5)直鏈或支鏈烷基；R和R′與相連的氮原子共同形成五元或六元雜環(huán)基，該雜環(huán)基隨意含一個氧原子或第二個氮原子，該雜環(huán)基為非取代或被1個(C1-C5)直鏈或支鏈烷基取代或被1個芳烷基取代，芳烷基中的烷基為(C1-C5)直鏈或支鏈烷基，芳基(最好是苯基)可以是未取代的，也可以被1個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自(C1-C5)直鏈或支鏈烷氧基和烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪基]丁?；鶀噻吩和它的鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自5-[5-(4-甲基苯基)戊基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪羧基]丁?；鶀噻吩和它的鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪羰基]丁?；鶀噻吩和它的鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪羰基]丁?；鶀噻吩和它的鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自(R)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪羰基]丁?；鶀噻吩和它的鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自(S)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基芐基)-N-哌嗪羰基]丁酰基}噻吩和它的鹽酸鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，該方法的特征是通式(I)的酸，其中X，Y，n和m的定義同權(quán)利要 求1，和通式(III)的胺，其中R和R′的定義同 權(quán)利要求1，在適宜的溶劑中用偶聯(lián)劑偶聯(lián)；希望的話，這樣制得的含游離氨基的化合物與生理上可以耐受的酸轉(zhuǎn)化為加成鹽。
9.權(quán)利要求1至7的任一化合物作為藥物。
10.用于治療由于再吸收亢進造成的骨丟失的病理狀態(tài)的藥物組合物，該組合物含至少1種單獨的權(quán)利要求1至7的任何化合物為活性成分，或還含有1種或多種適宜的藥用賦型劑。
全文摘要
下面通式的藥物組合物，其中X，Y，n，m，R，R
文檔編號C07D333/22GK1141920SQ96104268
公開日1997年2月5日 申請日期1996年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月21日
發(fā)明者M·維茲比克, M-F·布薩德, J·鮑尼特, M·薩巴逖尼, P·帕托里奧 申請人:阿迪爾公司