專利名稱：用于治療變態(tài)反應(yīng)疾病的取代的4－(1 h－苯并咪唑－2－基－氨基)哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的4-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶衍生物(本文中稱作化合物或式(1)化合物)和它們作為組胺受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑的用途。這種拮抗劑可用于治療哮喘；支氣管炎；炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；和嘔吐。
可以應(yīng)用本發(fā)明化合物的藥物活性如組胺受體拮抗作用和速激肽受體拮抗作用。組胺應(yīng)答的拮抗可通過阻斷組胺受體實現(xiàn)。速激肽應(yīng)答的拮抗可通過阻斷速激肽受體實現(xiàn)。本發(fā)明的一個目的是提供新的和有用的組胺拮抗劑。本發(fā)明的另一目的是提供新的和有用的速激肽拮抗劑。具體地說，本發(fā)明的目的是這些化合物顯示了組胺和速激肽受體拮抗的二種作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了下式新的取代的哌啶衍生物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中m是2或3；n是0或1；q是1或2；r是0或1；G1是-CH2-或-C(O)-；G2是-CH2-，-CH(CH3)-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；Ar1是選自下述的基團
其中R1是1-3個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、羥基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1-2個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是選自下述的基團
其中Z是1或2；R20是1-2個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3是1-3個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、羥基、鹵素、-OCF3-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)dS(O)bR22、-(CH2)eCN、-O(CH2)cCO2R23、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3，其中c是1-5的整數(shù)；b是0、1或2；d是0或1；e是0或1；R22是C1-C4烷基；R23是氫或C1-C4烷基；R21是氫或選自下述的基團p4圖
其中f是0或1；R25是氫或-CH3；R24是選自下述基團氫、C1-C4烷基、-CF3-、苯基、S(O)xR26和CH2NCH3，其中x是0、1或2；R26是C1-C4烷基；X是選自下述的基團
其中R4是1-3個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、-CH3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5是選自下述基團氫、C1-C4烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)uC(O)(CH2)iCH3、-(CH2)pAr3、-(CH2)w-O-R7、-CH2CH＝CHCF3、-(CH2)2CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3-CH2CH＝C(CH3)2和-(CH2)qS(O)kR19；其中w是2-5的整數(shù)；t是1-3的整數(shù)；j是1-5的整數(shù)；u是1-5的整數(shù)；i是0、1或2；p是1-5的整數(shù)；g是2或3；k是0、1或2；R6是氫或C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷基；R16是氫或C1-C4烷基；R17是氫或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基或是下式基團
Ar3是選自下述的基團
其中R9是1-3個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13；其中R13選自氫或C1-C4烷基；R10是1-2個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R11選自下述基團氫、-CH3和-CH2OH；R12選自下述基團氫、C1-C4烷基和芐基；R18選自下述基團氫、鹵素、-CH3和-CH2OH；R7是氫、C1-C4烷基、-(CH2)yCF3、-CH2CN或選自下式的基團
其中v是1-3的整數(shù)；y是0-2的整數(shù)；R14選自下述基團氫、鹵素、C1-C4烷基和-CO2R15，其中R15是氫或C1-C4烷基；條件是當(dāng)G1是-C(O)-時，G2是-CH2-或-CH(CH3)-，和G3是-CH2-；以及條件是當(dāng)G2是-C(O)-時G1是-CH2-和G3是-CH2-；以及進一步條件是當(dāng)G3是-C(O)-時，G1是-CH2-和G2是-CH2-或-CH(CH3)-。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解的是，根據(jù)所存在的取代基的性質(zhì)不同，式(1)化合物可以立體異構(gòu)體存在。在本申請中提到一種式(1)化合物時就意味著包括了特定的立體異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體的混合物。就式(1)表示的化合物的立體化學(xué)而言，如要指明，可在化合物前面加上符號(+)-和(-)-，或(R)-和(S)-，或(E)-和(Z)-。公認(rèn)的是，在取代的3-芳基-3-((哌啶-1-基)烷基)吡咯烷、取代的3-芳基甲基-3-((哌啶-1-基)烷基)吡咯烷、取代的3-芳基-3-((哌啶-1-基)烷基)哌啶和取代的3-芳基甲基-3-((哌啶-1-基)烷基)哌啶中，吡咯烷或哌啶的3-位是不對稱的，因此可以有(R)-或(S)-構(gòu)型，或是其混合物。公認(rèn)的是，當(dāng)G2是-CH(CH3)-時，式(1)化合物的帶有甲基的碳是不對稱的，因此可以有(R)-或(S)-構(gòu)型，或是其混合物。公認(rèn)的是，當(dāng)R5是-CH2CH＝CHCF3、-CH2CH＝CHCH3和-CH2CH＝CHCH2CH3-時，式(1)化合物可以存在立體異構(gòu)體，并且可以有(E)-或(Z)-構(gòu)型，或是其混合物。
這些特定的立體異構(gòu)體可采用對映體純或幾何異構(gòu)體純的原料，或者采用富含對映體或幾何異構(gòu)體的原料通過立體有擇合成制備。也可以通過本領(lǐng)域的已知技術(shù)如手性固定相色譜、酶催化拆分或?qū)榇四康氖褂玫脑噭┬纬傻募映甥}進行分步重結(jié)晶來拆分和回收特定的立體異構(gòu)體，如在有機化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of OrganicCompounds)，E.L.Eiel，和S.H.Wilen，Wiley(1994)和對映體，外消旋體和拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)，J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解的是某些式(1)化合物可能存在有互變異構(gòu)體。在本申請中提到任何一種式(1)化合物的互變異構(gòu)體時意味著包括各種互變異構(gòu)體形式和其混合物。
在本申請中使用的各種術(shù)語和符號是a)術(shù)語“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；b)術(shù)語“C1-C6烷基”是指具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈的烷基基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；c)術(shù)語“C1-C6烷氧基”是指的具有1-6個碳原子的支鏈或直鏈的烷氧基基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等；d)符號-C(O)-或-(O)C-是指下式的羰基基團
e)符號
是指其立體化學(xué)不確定的鍵；f)在實施例和制備方法中使用的下述術(shù)語具有下文所指出的意義“kg”是指公斤；“g”是指克；“mg”是指毫克；“μg”是指微克；“mol”是指摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“nmol”是指毫微摩爾；“L”是指升；“mL”或“ml”是指毫升；“μL”是指微升；“℃”是指攝氏度；“Rf”是指保留因子；“mp”是指熔點；“dec”是指分解；“bp”是指沸點；“mmHg”是指毫米汞柱表示的壓力；“cm”是指厘米；“nm”是指毫微米；“[α]20D”是在分米池中于20℃時鈉的D線的旋光率；“c”是指濃度，以g/ml表示；“THF”是指四氫呋喃；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“鹽水”是指飽和氯化鈉水溶液；“M”是指摩爾；“mM”是指毫摩爾；“μM”是指微摩爾；“nM”是指毫微摩爾；“TLC”是指薄層色譜；“HPLC”是指高效液相色譜；“HRMS”是指高分辨率質(zhì)譜；“l(fā)b”是指磅；“gal”是指加侖；“L.O.D.”是指干燥損失；“μCi”是指微居里；“i.p.”是指腹膜內(nèi)；“i.v.”是指靜脈內(nèi)；g)下圖
表示苯基或取代苯基，可以理解的是該基團以1-位相連，用R表示的一個或多個取代基可連接于2、3、4、5或6的任一位置；h)下圖
表示吡啶，取代的吡啶，吡啶基或取代的吡啶基，可以理解的是該基團可以2-、3-或4-位相連，還可以理解的是當(dāng)該基團是以2-位相連時，用R表示的一個或多個取代基可連接于3、4、5或6的任一位置；當(dāng)該基團是以3-位相連時，用R表示的一個或多個取代基可連接于2、4、5或6的任一位置；當(dāng)該基團是以4-位相連時，用R表示的一個或多個取代基可連接于2、3、5或6的任一位置；i)下圖
表示噻吩或噻吩基，可以理解的是該基團通過2-或3-位相連；j)下圖
表示萘，取代的萘，萘基或取代的萘基，可以理解的是該基團可以1-或2-位相連，還可以理解的是當(dāng)該基團是以1-位相連時，用R表示的一個或多個取代基可連接于2、3、4、5、6、7或8的任一位置；當(dāng)該基團是以2-位相連時，用R表示的一個或多個取代基可連接于1、3、4、5、6、7或8的任一位置；k)術(shù)語“對映體余量”或“ee”表示一種對映體的百分?jǐn)?shù)，E1，是兩種對映體以混合物形式存在時的余量，E1加上E2是
{(E1-E2)+(E1+E2)}×100％＝ee1)術(shù)語“C1-C4烷基”是指的具有1-4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基基團，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；m)符號-CO2R-或-C(O)OR-是指下式基團
n)符號-C(O)NRR-是指下式基團
o)下圖
表示呋喃或呋喃基，可以理解的是該基團可通過2-或3-位相連；p)符號
是指伸向頁面之外的鍵；q)符號
是指伸向頁面之內(nèi)的鍵；r)術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”的表達(dá)方式是指用式(1)表示的堿化合物或其任一中間體的任何可利用的非毒性有機或無機酸的加成鹽。可形成適當(dāng)鹽的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及酸的金屬鹽如一氫正磷酸鈉和硫酸氫鉀。可形成適當(dāng)鹽的有機酸的實例包括一、二或三羧酸，這些酸的實例例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基-苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸，和磺酸類如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以水合物的形式，也可以基本無水的形式存在。一般來說，這些化合物的酸加成鹽可溶于水和各種親水有機溶劑，與它們的游離堿形式相比通常有較高的熔點。
“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”的表達(dá)方式是指用式(1)表示的化合物或其任一中間體的任何可利用的非毒性有機或無機堿的加成鹽。可形成適當(dāng)鹽的堿的實例包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂或鋇；氨，和脂族、脂環(huán)族或芳族有機胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
式(1)的優(yōu)選實施方案如下1)其中q是1的化合物是優(yōu)選的；2)其中r是0的化合物是優(yōu)選的；3)其中m是2的化合物是優(yōu)選的；4)其中G1是-CH2-的化合物是優(yōu)選的；5)其中G2是-C(O)-的化合物是優(yōu)選的；6)其中X是下式基團的化合物是優(yōu)選的
7)其中X是下式基團的化合物是更優(yōu)選的
其中R5是-(CH2)pAr3，其中的p是1，和Ar3是4-氟苯基、吡啶基、呋喃基、5-甲基呋喃基或5-羥甲基呋喃基。
8)其中X是下式基團的化合物是更優(yōu)選的
其中R5是-(CH2)w-O-R7，其中的w是2。
可以理解的是，式(1)的更優(yōu)選實施方案選自所需的一個或多個式(1)的上述1-8的優(yōu)選實施方案，或者可參照下文給出的實施例。
本發(fā)明的化合物實施例包括在下文。當(dāng)然，適當(dāng)時實施例中包括了化合物具有的特定立體異構(gòu)體和非對映體，及其混合物，下列化合物僅是有代表性的，而不能以任何方式限制本發(fā)明的保護范圍。
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基-芐基)-1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-(羥甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-芐基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；式(1)化合物可用下面的合成方法合成，制備成為本發(fā)明的中間體或最終產(chǎn)物● 反應(yīng)流程A.1涉及通過由結(jié)構(gòu)式2的醇衍生得到的中間體烷基化合成式(1)化合物。● 反應(yīng)流程A.2涉及通過由結(jié)構(gòu)式2的醇衍生得到的醛還原胺化合成式(1)化合物。● 反應(yīng)流程A.3涉及通過由結(jié)構(gòu)式40的醇衍生得到的中間體芳?；蛲榛铣墒?1)化合物?！? 反應(yīng)流程B涉及在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的G3是-CH2-；以及在反應(yīng)流程A.3中用于制備結(jié)構(gòu)式40的醇的結(jié)構(gòu)式11的中間體的合成?！? 反應(yīng)流程C涉及結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的m是2，q是1，r是0和G3是-CH2-，反應(yīng)流程C還涉及結(jié)構(gòu)式8和18中間體的合成，結(jié)構(gòu)式8的中間體在反應(yīng)流程B中用于制備結(jié)構(gòu)式2的醇，結(jié)構(gòu)式18的中間體在反應(yīng)流程A.3中用于制備結(jié)構(gòu)式40的醇?！? 反應(yīng)流程D涉及在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的r是1和G1是-CH2-，反應(yīng)流程D還涉及結(jié)構(gòu)式26的中間體的合成，該中間體在反應(yīng)流程A.3中用于制備結(jié)構(gòu)式40的醇?！? 反應(yīng)流程E涉及在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的r是0和G1是-CH2-，反應(yīng)流程E還涉及結(jié)構(gòu)式35的中間體的合成，該中間體在反應(yīng)流程A.3中用于制備結(jié)構(gòu)式40的醇。
制備這些式(1)化合物的常規(guī)方法列于反應(yīng)流程A.1。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說所用的試劑或原料都是容易得到的。除非另有說明，在反應(yīng)流程A.1中所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程A.1
在反應(yīng)流程A.1的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)?shù)拇忌系牧u基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)碾x去基團而得到了結(jié)構(gòu)式2a的化合物。
結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇是一種其立體化學(xué)為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的醇，所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的定義。另外，結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇是在拆分后其立體化學(xué)為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的立體化學(xué)的一種醇，以及所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的定義。結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇也可以是其立體化學(xué)為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的立體化學(xué)的一種醇，和所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2和G3為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的定義；以及Ar1和/或Ar2在脫保護后給出的Ar1和Ar2如式(1)的最終產(chǎn)物的定義。另外，結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇也可以是在拆分后其立體化學(xué)為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的立體化學(xué)的一種醇，和所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2和G3為式(1)的最終產(chǎn)物所要求的定義；以及Ar1和/或Ar2在脫保護后給出的Ar1和Ar2如式(1)的最終產(chǎn)物的定義。結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇可按照本文所述的和國際專利申請(PCT)號WO94/26735所述的方法制備，該申請的
公開日為1994年11月24日。
適當(dāng)?shù)碾x去基團L1是可被結(jié)構(gòu)式3的哌啶代替的而生成式(1)化合物的一種基團。適當(dāng)?shù)碾x去基團L1包括但不限于氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲磺酸基等。使羥基轉(zhuǎn)化成離去基團如氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基和三氟甲磺酸基在本領(lǐng)域是已知的和方便的。
例如，使結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇與1.0至1.5摩爾當(dāng)量的四溴化碳和1.0至1.75摩爾當(dāng)量的三苯膦接觸可得到其中L1是溴的化合物(P.J.Kocienski等人，J.Org.Chem.，42，353-355(1977))。反應(yīng)按如下方法進行使結(jié)構(gòu)式2的醇與四溴化碳在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮谢旌希缓笤谄渲屑尤肴届⒂谶m當(dāng)溶劑如二氯甲烷或氯仿的溶液。一般來說，反應(yīng)在-10℃至室溫的溫度下進行，反應(yīng)需要5分鐘至24小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
其中L1是溴的化合物也可以通過使結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇與稍摩爾過量的三苯膦二溴化物接觸制備(R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，99，1612-1619(1977))。使適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式2的醇與預(yù)先形成的三苯膦二溴化物接觸而完成反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛞颐阎羞M行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A如吡啶存在下進行。一般來說，反應(yīng)在0℃至50℃的溫度下進行，反應(yīng)需要5分鐘至24小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
另外，其中L1是甲磺酸基的化合物也可以通過例如使結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇與摩爾過量的甲磺酰氯接觸制備。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译?、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中進行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶存在下進行。一般來說，反應(yīng)在-20℃至50℃的溫度下進行，反應(yīng)需要1至24小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
其中L1是碘的結(jié)構(gòu)式2a化合物可由其中L1是甲磺酸基、氯或溴的結(jié)構(gòu)式2a化合物通過交換反應(yīng)如Finkelstein反應(yīng)制備。
例如，使其中L1是甲磺酸基、氯或溴的結(jié)構(gòu)式2a化合物與1.0至10.0摩爾的碘鹽接觸反應(yīng)。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫?、丁酮、四氫呋喃、四氫呋?水混合物、甲苯和乙腈中進行。一般來說，反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)需要1至24小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程A.1，步驟2中，結(jié)構(gòu)式2a化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶化合物或其鹽進行反應(yīng)得到保護的式(1)化合物或者式(1)化合物。
結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)?shù)倪哙せ蚱潲}是其中X如式(1)最終產(chǎn)物所需要的，或在脫保護和/或修飾后得到的X如式(1)最終產(chǎn)物所需要的的化合物。結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶在本領(lǐng)域是已知的和常用的，并且在下述文獻中已有描述歐洲專利申請0 393 783 A1；國際專利申請(PCT)WO 92/06086，公開于1992年4月16日，和WO 94/07495，公開于1994年4月14日；USP 4,835,161、4,908,372和4,219,559；J.Med.Chem.，28，1934-1943(1985)；J.Heterocyclic Chem.，24，31-37(1987)；J.Med.Chem.，28，1925-1933(1985)；DrugDevelopment Research，8，27-36(1986)；和J.Med.Chem.，28，1943-1947(1985)。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式3的哌啶可用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如USP 4,988,689和5,023,256，國際專利申請(PCT)WO92/01697(公開于1992年2月6日)；WO 92/01687(公開于1992年2月6日)中所述的方法；以及與它們類似的方法，通過本領(lǐng)域已知的脫保護、保護和烷基化，按照生成適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式3的哌啶所需要的順序和數(shù)目完成此制備。
例如，結(jié)構(gòu)式2a化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)?shù)倪哙せ衔锘蚱潲}接觸反應(yīng)得到保護的式(1)化合物或者式(1)化合物。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍f烷、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙腈、甲苯、甲苯/水混合物、氯苯或二甲基甲酰胺中進行。反應(yīng)在有1.0至6.0摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺存在下進行。當(dāng)使用結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶的鹽時，可能需要再加入摩爾過量的適當(dāng)?shù)膲A。在加入催化劑量，0.1至0.5摩爾當(dāng)量的碘鹽如碘化鈉、碘化鉀或四丁基碘化銨存在下反應(yīng)更為有利。一般來說，反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程A.1，選擇性步驟3中，將其中R5是氫的被保護式(1)化合物或者式(1)化合物進行修飾得到其中R5不是氫的被保護式(1)化合物或者式(1)化合物。在反應(yīng)流程A.1，選擇性步驟3中還包括將被保護式(1)化合物脫保護得到式(1)化合物。
進行修飾的反應(yīng)包括酰胺的形成和苯并咪唑氮原子的烷基化。使酯和酸形成酰胺在本領(lǐng)域是已知的和常用的。使用適當(dāng)烷基化劑的苯并咪唑氮原子的烷基化是本領(lǐng)域已知和常用的。苯并咪唑氮原子的烷基化包括用α，β-不飽和親電子試劑進行邁克爾加成。適當(dāng)?shù)耐榛噭┦悄軌蜣D(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物式(1)化合物所需R5基團或被保護的R5基團的試劑，被保護的R5基團脫保護后成為最終產(chǎn)物式(1)化合物所需的R5基團。
例如，將R5是氫的式(1)化合物與適當(dāng)?shù)耐榛噭┙佑|反應(yīng)。適當(dāng)?shù)耐榛噭┦悄軌蜣D(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物式(1)化合物所需R5基團的試劑。適當(dāng)?shù)耐榛噭┌?，但不限于下述試?-氟芐基溴、4-氟芐基氯、2-(氯甲基)呋喃、、3-(氯甲基)呋喃、2-(溴甲基)噻吩、3-(氯甲基)噻吩、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)吡啶、2-氯乙基乙基醚、2-氯乙基甲基醚、芐基氯、4-甲氧基芐基氯、5-(乙酰氧基甲基)-2-(氯甲基)呋喃、氯乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、甲基碘、乙基碘、丙基碘、異丙基碘、丁基溴、2-異丙氧基乙基氯、2-苯氧基乙基氯、2-(4-氟苯氧基)乙基溴、2-(氯甲基)苯甲酸甲酯、3-(氯甲基)苯甲酸甲酯、4-(氯甲基)苯甲酸甲酯、2-(氯甲基)苯甲酸乙酯、2-(氯甲基)苯甲酸丙酯、N，N-二甲基-4-(氯甲基)苯甲酰胺、碘代乙酰胺、烯丙基氯、烯丙基溴、(E)-1-氯丁-2-烯、(Z)-1-氯丁-2-烯、1-氯-3-甲基丁-2-烯、2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基氯、2-三氟甲氧基乙基氯、1-氯-4，4，4-三氟丁-2-烯、(E)-1-氯戊-2-烯、(Z)-1-氯戊-2-烯、丙烯腈、丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、甲基乙烯基砜、苯基乙烯基砜等等。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍f烷、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、丙酮或乙腈中進行。反應(yīng)在有1.0至6.0摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)睦缦率龅膲A存在下進行碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰或二異丙基乙基胺。一般來說，反應(yīng)在-78℃至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
例如去除羥基保護基脫保護反應(yīng)，或酯的水解反應(yīng)，利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團例如在T.Greene所著的有機合成中的保護基團(ProtectingGroups in Organic Synthesis)中描述的基團，在本領(lǐng)域是已知的和常用的。
通過還原胺化制備式(1)化合物的一般合成方法如反應(yīng)流程A.2所示。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在流程A.2中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。為了制備Ar1是吡啶-2-基的式(1)化合物，優(yōu)選采用反應(yīng)流程A.2所示的還原胺化作用。
反應(yīng)流程A.2
在反應(yīng)流程A.2的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇用Swern方法氧化成為結(jié)構(gòu)式2b的醛(A.J.Mancuso等人，J.Org.Chem.，43，2480-2482(1978)，C.M.Amon，J.Org.Chem.，52，4851-4855(1987)，T.T.Tidwell，Synthesis，857-870(1990))。結(jié)構(gòu)式2的適當(dāng)醇如在反應(yīng)流程A.1的步驟1中所述。
例如，在-60℃左右，將大約2摩爾當(dāng)量的二甲亞砜滴加到草酰氯、吡啶三氧化硫復(fù)合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中，加完后大約攪拌反應(yīng)2分鐘，將1摩爾當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式2的醇加入，可以將其單獨加入，也可以二氯甲烷溶液的形式加入。加完后將反應(yīng)混合物攪拌5-45分鐘，然后加入約3-5摩爾當(dāng)量的三乙胺。攪拌反應(yīng)混合物，同時在30分鐘至2小時的時間使溫度溫?zé)嶂潦覝?。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程A.2，步驟2中，使結(jié)構(gòu)式2b的化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)?shù)倪哙せ蚱潲}接觸進行還原胺化作用得到保護的式(1)化合物或者式(1)化合物。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)?shù)倪哙せ蚱潲}如反應(yīng)流程A.1中定義。
例如，使結(jié)構(gòu)式2b的化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶化合物或其鹽接觸反應(yīng)，反應(yīng)中使用摩爾過量的適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉是優(yōu)選的。用仲胺和醛進行還原胺化是本領(lǐng)域已知的和常用的，參見R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，2897-2904(1971)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中進行。一般來說，反應(yīng)在0℃至50℃的溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程A.2，選擇性步驟3中，將其中R5是氫的被保護式(1)化合物或者式(1)化合物進行修飾得到其中R5不是氫的被保護式(1)化合物或者式(1)化合物，和/或如反應(yīng)流程A.1，選擇性步驟3所示還包括將被保護的式(1)化合物脫保護得到式(1)化合物。
制備其中的G1和G3是-CH2-的式(1)化合物的一般合成方法如反應(yīng)流程A.3所示。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在流程A.3中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程A.3
反應(yīng)流程A.3(續(xù))
如在反應(yīng)流程A.1的步驟1所述，在反應(yīng)流程A.3的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式40的適當(dāng)醇上的羥基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)碾x去基團得到結(jié)構(gòu)式40a的化合物。
在反應(yīng)流程A.3，步驟1中，結(jié)構(gòu)式40適當(dāng)醇是如下的一種醇其中的立體化學(xué)如式(1)最終產(chǎn)物所需，以及m、q、r和Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需，和G1和G3是-CH2-。另外，結(jié)構(gòu)式40適當(dāng)醇可以是如下的一種醇其中的立體化學(xué)在拆分后如式(1)最終產(chǎn)物所需，以及m、q、r和Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需，和G1和G3是-CH2-。結(jié)構(gòu)式40適當(dāng)醇可以是如下的一種醇其中的立體化學(xué)如式(1)最終產(chǎn)物所需，m、q和r如式(1)最終產(chǎn)物所需和G1和G3是-CH2-；以及在Ar1脫保護之后得到的Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需。另外，結(jié)構(gòu)式40適當(dāng)醇可以是如下的一種醇其中的立體化學(xué)在拆分后如式(1)最終產(chǎn)物所需，m、q和r如式(1)最終產(chǎn)物所需和G1和G3是-CH2-；以及Ar1在脫保護之后得到的Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需。
結(jié)構(gòu)式40的適當(dāng)醇可用下述方法制備保護結(jié)構(gòu)式11(反應(yīng)流程B)化合物、結(jié)構(gòu)式26(反應(yīng)流程D)化合物和結(jié)構(gòu)式35(反應(yīng)流E)化合物(它們之中的羥基保護基已被除去)，以及結(jié)構(gòu)式18(反應(yīng)流程C)化合物的吡咯烷或哌啶上的氮。適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo基Pg3的選擇和使用是本領(lǐng)域已知的和常用的，這些保護基團如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的。在反應(yīng)流程A.3中使用苯甲酰胺和氨基甲酸酯保護基團如苯甲?；?、叔丁氧基羰基和乙氧羰基是優(yōu)選的。反應(yīng)流程A.3使用苯甲酰胺保護基團如苯甲酰基是更優(yōu)選的。
如在反應(yīng)流程A.1的步驟2所述，在反應(yīng)流程A.3的步驟2中，將結(jié)構(gòu)式40a的化合物與結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶化合物或其鹽反應(yīng)得到保護的結(jié)構(gòu)式41的化合物。結(jié)構(gòu)式3的適當(dāng)哌啶是在反應(yīng)流程A.1中提到的一種化合物。
在反應(yīng)流程A.3，步驟3中，將保護的結(jié)構(gòu)式41化合物脫保護得到結(jié)構(gòu)式42的化合物。脫保護反應(yīng)，如除去胺保護基的反應(yīng)，例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的。
在反應(yīng)流程A.3的步驟4中，將結(jié)構(gòu)式42的化合物芳?；蛲榛玫紾1和G3是-CH2-的式(1)化合物或保護的式(1)化合物。芳酰基化可按照上文反應(yīng)流程B選擇性步驟7所述進行。烷基化可按照上文反應(yīng)流程B選擇性步驟8所述進行，以及可以通過如反應(yīng)流程A.2，步驟2所述還原胺化進行烷基化。胺的芳酰基化或烷基化是本領(lǐng)域已知的和常用的。
在反應(yīng)流程A.3，選擇性步驟5中，將其中R5是氫的式(1)化合物或被保護式(1)化合物進行修飾得到其中R5不是氫的式(1)化合物或被保護式(1)化合物，和/或還包括如反應(yīng)流程A.1，選擇性步驟3所示的將保護的式(1)化合物脫保護得到式(1)化合物。
反應(yīng)流程B是制備其中的G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇的一般方法，所述醇在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料用來制備結(jié)構(gòu)式11的胺，該胺在反應(yīng)流程A.3中作為原料。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在反應(yīng)流程B中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程B
反應(yīng)流程B(續(xù))
在反應(yīng)流程B的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式5的適當(dāng)?shù)碾嬗媒Y(jié)構(gòu)式4的適當(dāng)保護的醇烷基化得到結(jié)構(gòu)式6的ω-保護的羥基烷基腈。
結(jié)構(gòu)式5的適當(dāng)?shù)碾媸瞧渲械膔和Ar1如式(1)的最終產(chǎn)物所需定義的化合物，或Ar1在脫保護之后成為如式(1)的最終產(chǎn)物所需定義的Ar1。結(jié)構(gòu)式4的適當(dāng)保護的醇是其中m如式(1)的最終產(chǎn)物所需定義的一種醇，以及離去基團L2是可以被從結(jié)構(gòu)式5的適當(dāng)腈衍生的陰離子所代替的一種基團。適當(dāng)?shù)碾x去基團包括但是不限于氯、溴、碘和甲磺酸基，碘和溴是優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)牧u基保護基團Pg1，例如T.Greene在Protecting Grouns in Organic Synthesis中所述的基團的選擇和使用是本領(lǐng)域已知的和常用的。使用四氫吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲硅烷基通常是優(yōu)選的。
例如，使結(jié)構(gòu)式5的適當(dāng)腈與1.0至1.2摩爾當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式4的適當(dāng)保護的醇接觸反應(yīng)。該反應(yīng)在有等摩爾量的適當(dāng)堿存在下進行，適當(dāng)?shù)膲A例如氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、叔丁醇鉀和雙異丙基氨化鋰，氫化鈉和雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉是優(yōu)選的。反應(yīng)在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行。該反應(yīng)通常在-78℃至0℃進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，步驟2中，用溴-乙酸乙酯或溴丙酸乙酯使結(jié)構(gòu)式6的ω-保護的羥基烷基腈烷基化得到結(jié)構(gòu)式7的腈酯化合物。
例如，使結(jié)構(gòu)式6的適當(dāng)ω-保護的羥基烷基腈與大約為摩爾當(dāng)量的溴-乙酸乙酯或溴丙酸乙酯接觸反應(yīng)。該反應(yīng)在有大約摩爾當(dāng)量的適當(dāng)堿存在下進行，適當(dāng)?shù)膲A例如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉和二異丙基氨化鋰。反應(yīng)在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃中進行。該反應(yīng)通常在-78℃至0℃進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，步驟3中，將結(jié)構(gòu)式7的腈酯化合物還原和環(huán)合得到結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。環(huán)化可在還原后自發(fā)產(chǎn)生或在中間體胺分離后在一單獨步驟中進行。
例如，在有氯化鈷(II)六水合物存在下，或在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛顑?nèi)鎳或氧化鉑存在時有氫存在的情況下，使結(jié)構(gòu)式7的腈酯化合物與過量的適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉接觸。對其中的Ar1是噻吩基的式7化合物，在有氯化鈷(II)六水合物存在下，用硼氫化鈉是優(yōu)選的。
在有氯化鈷存在下，使用硼氫化鈉時，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状蓟蛞掖贾羞M行。該反應(yīng)通常在0℃至50℃進行，反應(yīng)需要1至72小時。在此條件下，一般會同時發(fā)生環(huán)合作用。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如用含水的酸萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
當(dāng)使用阮內(nèi)鎳時，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)暮比軇┤缫掖?氫氧化銨水溶液或甲醇/氫氧化銨水溶液中進行。該反應(yīng)通常在室溫至70℃的溫度下進行，反應(yīng)在15psi至120psi的氫氣壓力下，和在為進行加壓反應(yīng)而設(shè)計的儀器如帕爾氫化儀中進行反應(yīng)。在此條件下，一般會同時發(fā)生環(huán)合作用?？赏ㄟ^過濾和蒸發(fā)小心地除去催化劑以分離產(chǎn)物，產(chǎn)物可用萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法純化。
當(dāng)使用氧化鉑時，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖肌⒓状肌⒙确?、乙?氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中進行。該反應(yīng)通常在室溫至50℃的溫度下進行，反應(yīng)在15psi至120psi的氫氣壓力下，和在為進行加壓反應(yīng)而設(shè)計的儀器如帕爾氫化儀中進行反應(yīng)。通常在此條件下會得到胺中間體，并且可以通過過濾和蒸發(fā)小心地除去催化劑以分離該中間體。在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇、甲苯或氯苯中通過加熱使胺中間體環(huán)合。該反應(yīng)通常在50℃至溶劑的回流溫度下進行。反應(yīng)一般需要8至48小時。產(chǎn)物可用萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法純化。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟4中，將結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物用適當(dāng)?shù)耐榛噭-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到結(jié)構(gòu)式9的1-芳烷基-氧代化合物。適當(dāng)?shù)耐榛噭-CH2-(CH2)n-Ar2是其中的X是甲磺?；?、氯、溴、或碘；n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或在脫保護之后得到的Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所需定義一種化合物。
例如，使結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物與1-5摩爾當(dāng)量的適當(dāng)烷基化試劑X-CH2-(CH2)n-Ar2接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二甲亞砜或二甲基甲酰胺中進行。該反應(yīng)在有堿存在下進行，堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀或二異丙基氨化鋰，氫化鈉和雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀是優(yōu)選的。該反應(yīng)通常在0℃至50℃的溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟6中，將結(jié)構(gòu)式9的1-芳烷基-氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中G1是-C(O)-的結(jié)構(gòu)式2的醇。脫保護反應(yīng)，例如除去羥基保護基是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護基可用例如T.Greene在Protecting Groups in OrganicSynthesis中所述的適當(dāng)保護基團。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟5中，將結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物還原得到結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。
例如，使結(jié)構(gòu)式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物與過量的適當(dāng)還原劑如氫化鋁鋰、氫化鋁或甲硼烷甲硫醚復(fù)合物進行反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M行。該反應(yīng)通常在-0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如使硼或鋁的復(fù)合物停止反應(yīng)、萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟7中，將結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物用適當(dāng)?shù)姆蓟?、芳基酯、芳?；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2進行芳?；玫浇Y(jié)構(gòu)式12的1-芳基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。適當(dāng)?shù)姆蓟?、芳基酯、芳?；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2是下面的一種化合物其中A是羥基；活性酯如O-羥基琥珀酰亞胺、O-羥基苯并三唑；活性離去基團如氯、溴；或可形成酸酐的基團；或混合酸酐，n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，Ar2如式(1)化合物中所需定義，或在脫保護之后得到如式(1)化合物定義的Ar2。
例如，使結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物與1至1.5摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)姆蓟?、芳基酯、芳?；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2進行接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄椤⑺臍溥秽?、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中進行。該反應(yīng)在有堿存在下進行，堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺或吡啶。該反應(yīng)通常在-20℃至50℃的溫度進行，反應(yīng)需要1至6小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，選擇性步驟8中，將結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物用適當(dāng)?shù)耐榛u化物，X3-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到結(jié)構(gòu)式13的1-芳烷基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。適當(dāng)?shù)耐榛u化物，X3-CH2-(CH2)n-Ar2是具有下述定義的一種化合物其中的X3是氯或溴，n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或在脫保護之后得到的Ar2如式(1)所需定義。
例如，使結(jié)構(gòu)式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物與1.0-1.2摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)耐榛u化物X3-CH2-(CH2)n-Ar2接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二甲亞砜、乙腈、四氫呋?水、甲苯、甲苯/水或二甲基甲酰胺中進行。該反應(yīng)在有堿存在下進行，堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程B，步驟9中，將結(jié)構(gòu)式13的1-芳烷基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中G1、G2和G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇。脫保護反應(yīng)，如除去羥基保護基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護基可用例如T.Greene在Protecting Groups inOrganic Synthesis中所述的適當(dāng)保護基團。
在反應(yīng)流程B，步驟10中，將結(jié)構(gòu)式12的1-芳基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中G1是-CH2-，G2是-C(O)-和G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇。
反應(yīng)流程C是制備其中的m是2，r是0和q是1的式8中間體的一般方法，在反應(yīng)流程B中該中間體用于制備結(jié)構(gòu)式2的醇；和在反應(yīng)流程A.1和A.2中作為原料用來制備其中的m是2，r是0，q是1和G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在反應(yīng)流程C中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程C
反應(yīng)流程C(續(xù))
在反應(yīng)流程C的步驟1中，將結(jié)構(gòu)式5a的適當(dāng)?shù)姆蓟译嬗娩逡宜嵋阴ザ榛玫浇Y(jié)構(gòu)式14的腈二酯化合物。結(jié)構(gòu)式5a的適當(dāng)?shù)姆蓟译媸瞧渲蠥r1如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或在脫保護之后得到如式(1)所需定義的Ar1。
例如，使結(jié)構(gòu)式5a的適當(dāng)?shù)姆蓟译媾c2.0-3.0摩爾當(dāng)量的適當(dāng)?shù)匿逡宜嵋阴ソ佑|反應(yīng)。該反應(yīng)在有2.0-3.0摩爾當(dāng)量的堿如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或二異丙基氨化鋰存在下進行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M行。該反應(yīng)通常在-78℃至0℃的溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，步驟2中，將結(jié)構(gòu)式14的腈二酯化合物還原和環(huán)合得到結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。
例如，如反應(yīng)流程B，步驟3所述，在有氯化鈷(II)六水合物存在下，或在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛顑?nèi)鎳或氧化鉑存在時有氫存在的情況下，使結(jié)構(gòu)式14的腈二酯化合物與適當(dāng)?shù)倪€原劑接觸。對其中的Ar1是噻吩基的式14化合物，在有氯化鈷(II)六水合物存在下，用硼氫化鈉是優(yōu)選的。
在反應(yīng)流程C，選擇性步驟3中，將結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，使結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與適當(dāng)?shù)乃鈩┤鐨溲趸c、氫氧化鉀或氫氧化鋰接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢?、四氫呋?水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進行。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，步驟4中，將結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷還原得到結(jié)構(gòu)式17的5-氧代-3-(2-羥基乙基)吡咯烷。
例如，使結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷與適當(dāng)?shù)募着鹜樵噭┤缂着鹜榈募琢蛎褟?fù)合物接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M行。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)完成后，小心加入適當(dāng)?shù)乃崴芤喝?M鹽酸溶液使反應(yīng)停止。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
另外，也可以通過形成混合酸酐中間體，并使混合酸酐中間體與溫和的適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉接觸而使結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷還原。
例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛞颐阎?，使結(jié)構(gòu)式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷與1.2至1.7摩爾當(dāng)量的適當(dāng)堿如N-甲基嗎啉接觸反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃至0℃，優(yōu)選-25℃至-20℃，然后加入1.2至1.7摩爾當(dāng)量的氯甲酸異丁基酯。攪拌反應(yīng)30分鐘至3小時使之形成混合酸酐。在形成混合酸酐后，加入硼氫化鈉。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，步驟5中，保護結(jié)構(gòu)式17的5-氧代-3-(2-羥基乙基)吡咯烷得到結(jié)構(gòu)式8的5-氧代-3-(ω-保護的羥基乙基)吡咯烷，其中m是2，r是0和q是1，該化合物在反應(yīng)流程B中用來制備結(jié)構(gòu)式2的化合物。所述適當(dāng)保護基例如T.Greene在Protecting Groupsin Organic Synthesis中所述的保護基的選擇和使用在本領(lǐng)域是已知的和常用的。
如反應(yīng)流程B的選擇性步驟5所述，在反應(yīng)流程C，選擇性步驟6中，將結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷還原得到結(jié)構(gòu)式18的3-(ω-保護的羥基乙基)吡咯烷。
在反應(yīng)流程C，步驟7中，將結(jié)構(gòu)式18的3-(ω-保護的羥基乙基)吡咯烷化合物用適當(dāng)?shù)姆减；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2進行芳?；?，得到結(jié)構(gòu)式2的醇。適當(dāng)?shù)姆减；u化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2是下面的一種化合物其中A1是活性離去基團如氯、溴；或可形成酸酐或混合酸酐的基團；n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，Ar2如式(1)化合物所需定義，或在脫保護之后得到如式(1)化合物所需的Ar2。
例如，使結(jié)構(gòu)式18的3-(ω-保護的羥基乙基)吡咯烷化合物與1至1.1摩爾當(dāng)量的適當(dāng)芳酰基鹵化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2進行接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽⒍燃淄?、丙酮、乙酸乙酯或乙醚中進行。該反應(yīng)在有堿存在下進行，堿例如N-甲基嗎啉、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉。該反應(yīng)通常在-78℃至室溫的溫度下進行，反應(yīng)一般需要1至24小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
另外，例如使結(jié)構(gòu)式18的3-(ω-保護的羥基乙基)吡咯烷化合物與1至1.1摩爾當(dāng)量的適當(dāng)芳酰基鹵化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2在Schotten-Baumann條件下進行接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┗旌衔锶绫?水、四氫呋喃/水或乙酸乙酯/水中進行。該反應(yīng)在有堿存在下進行，堿例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉。該反應(yīng)通常在-20℃至50℃的溫度下進行，反應(yīng)一般需要15分鐘至24小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，選擇性步驟8中，將結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷用適當(dāng)?shù)耐榛u化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到結(jié)構(gòu)式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。適當(dāng)?shù)耐榛u化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2是下述的一種化合物其中的X4是氯、溴或碘；n如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，和Ar2如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或在脫保護之后得到如式(1)最終產(chǎn)物所需定義的Ar2。
例如，使結(jié)構(gòu)式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與1.0至1.2摩爾當(dāng)量的適當(dāng)烷基鹵化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二甲亞砜、乙腈或二甲基甲酰胺中進行。該反應(yīng)在有堿存在下進行，堿例如氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或叔丁醇鉀。該反應(yīng)通常在0℃至50℃的溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程C，步驟9中，將結(jié)構(gòu)式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到結(jié)構(gòu)式20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，使結(jié)構(gòu)式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與適當(dāng)?shù)乃鈩┤鐨溲趸c、氫氧化鉀或氫氧化鋰接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢?、四氫呋?水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進行。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
如上文反應(yīng)流程C的步驟4所述，在反應(yīng)流程C，步驟10中，將結(jié)構(gòu)式20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷還原，得到其中的r是0，q是1，m是2，G1是-C(O)-和G2和G3是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇。
反應(yīng)流程D是制備其中G1是-CH2-的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成方法，該化合物在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在反應(yīng)流程D中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程D
反應(yīng)流程D(續(xù))
在反應(yīng)流程D，步驟1中，將結(jié)構(gòu)式21的適應(yīng)化合物用適當(dāng)?shù)耐榛噭┩榛玫浇Y(jié)構(gòu)式22的1-芳烷基-2-氧代化合物。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式21化合物是其中q如式(1)所需定義的一種化合物。適當(dāng)?shù)耐榛噭-CH2-(CH2)n-Ar2如在反應(yīng)流程B，選擇性步驟4中定義。
例如，使適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式21化合物與1-5摩爾當(dāng)量的適當(dāng)烷基化試劑X-CH2-(CH2)n-Ar2接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M行。該反應(yīng)在有堿存在下進行，堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀，雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀是優(yōu)選的。該反應(yīng)通常在-78℃至溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程D，步驟2中，將結(jié)構(gòu)式22的1-芳烷基-2-氧代化合物用適當(dāng)?shù)姆技谆噭┓技谆玫浇Y(jié)構(gòu)式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物。適當(dāng)?shù)姆技谆噭?，X5-CH2-Ar1是具有下述定義的一種化合物其中的X5是甲磺?；?、氯、溴或碘，Ar1如式(1)所需定義，或是在脫保護之后得到如式(1)所需定義的Ar1。適當(dāng)?shù)姆技谆噭┌?，但不限于芐基溴、芐基氯、3，4，5-三甲氧基芐基甲磺酸酯、4-氟芐基溴、4-氟芐基氯、3，4-二氟芐基氯、3，4-氟芐基溴、4-甲氧基芐基氯、3，4-二甲氧基芐基溴、3，4-二甲氧基芐基氯、3，4-二氯芐基溴、3，4-二氯芐基氯、3-氯芐基溴、4-氯芐基氯、2，4-二氟芐基溴、2，4-二氟芐基氯、2-(溴甲基)噻吩、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)吡啶、1-(氯甲基)萘、2-(氯甲基)萘，等等。
例如，使結(jié)構(gòu)式22的1-芳烷基-2-氧代化合物與1-5摩爾當(dāng)量的適當(dāng)芳甲基化試劑接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M行。該反應(yīng)在有堿如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰存在下進行。該反應(yīng)通常在0℃至-78℃溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程D，步驟3中，將結(jié)構(gòu)式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物用適當(dāng)保護的醇，Pg2O-(CH2)m-L3烷基化得到結(jié)構(gòu)式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。
適當(dāng)保護的醇，Pg2O-(CH2)m-L3是下述的一種化合物其中m如式(1)最終產(chǎn)物所需定義和離去基團L3，L3是可被由結(jié)構(gòu)式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物衍生得到的陰離子代替的基團。適當(dāng)?shù)碾x去基團L3包括但不限于甲磺?；?、氯、溴和碘。適當(dāng)?shù)牧u基保護基團如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的基團是本領(lǐng)域已知的和常用的。在反應(yīng)流程D中，使用叔丁基二甲基甲硅烷基是優(yōu)選的。
例如，使結(jié)構(gòu)式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物與1.0-1.2摩爾當(dāng)量的適當(dāng)保護的醇Pg2O-(CH2)m-L3接觸反應(yīng)。該反應(yīng)在有等當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰存在下進行。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M行。該反應(yīng)通常在-78℃至0℃溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程D，選擇性步驟4中，將結(jié)構(gòu)式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中r是1和G3是-C(O)-的結(jié)構(gòu)式2的醇。脫保護反應(yīng)，如除去羥基保護基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的適當(dāng)保護基團。
在反應(yīng)流程D，選擇性步驟5中，將結(jié)構(gòu)式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物還原得到結(jié)構(gòu)式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。
此反應(yīng)如反應(yīng)流程B，選擇性步驟5所述進行，并可除去保護基團Pg2。在除去保護基團Pg2時，可引入相同的或另外的保護基團Pg2，再者，后續(xù)的各個步驟可以未保護的羥基化合物的形式進行。
在反應(yīng)流程D，步驟6中，將結(jié)構(gòu)式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫芐基得到結(jié)構(gòu)式26的3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物是具有下述定義的一種化合物其中n是0和Ar2是苯基或4-甲氧基苯基；和m、q和Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或者在脫保護后得到如式(1)最終產(chǎn)物所需定義的Ar1。
例如，將適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物氫化。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖肌⒓状蓟蛩羞M行。該反應(yīng)在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤?0％氫氧化鈀-碳存在下進行，反應(yīng)在大氣壓至大約100psi的壓力下進行。當(dāng)反應(yīng)在高于大氣壓的條件下進行時，需要在適當(dāng)?shù)膲毫x器如帕爾儀或高壓釜中進行。該反應(yīng)通常在50℃至0℃的溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
如反應(yīng)流程B，選擇性步驟7所述，在反應(yīng)流程D，步驟7中，將結(jié)構(gòu)式26的3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物芳?；玫浇Y(jié)構(gòu)式27的1-芳?；?3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。
如果需要，在反應(yīng)流程D，步驟8中，將結(jié)構(gòu)式27的1-芳?；?3-芳甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到結(jié)構(gòu)式2的醇，其中r是1，G3是-CH2-，和G2是-C(O)-。脫保護反應(yīng)，如除去羥基保護基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的適當(dāng)保護基團。
反應(yīng)流程E是在反應(yīng)流程A.1和A.2中用作原料的結(jié)構(gòu)式2的醇的合成，結(jié)構(gòu)式2中的r是0和G1是-CH2-。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說其中的試劑和原料是容易得到的。在反應(yīng)流程E中，除非另有說明，所有的取代基如前文定義。
反應(yīng)流程E
反應(yīng)流程E(續(xù))
在反應(yīng)流程E，步驟1中，將適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式28的芳基乙酸甲酯化合物用結(jié)構(gòu)式29的適當(dāng)?shù)摩?氰基烷基化試劑烷基化得到結(jié)構(gòu)式30的氰酯。
適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式28的芳基乙酸甲酯化合物是按下述定義的一種化合物其中的Ar1如式(1)化合物所需定義，或者在脫保護后得到如式(1)化合物所需定義的Ar1。結(jié)構(gòu)式29的適當(dāng)?shù)摩?氰基烷基化試劑是其中的q如式(1)化合物所需定義和L4是氯或溴的化合物。結(jié)構(gòu)式29的適當(dāng)?shù)摩?氰基烷基化試劑的實例包括α-氯代乙腈、α-溴代乙腈、丙烯腈、β-氯代丙腈和β-溴代丙腈。
例如，使適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式28的芳基乙酸甲酯化合物與0.8-1.2摩爾當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式29的適當(dāng)?shù)摩?氰基烷基化試劑接觸反應(yīng)。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽羞M行。該反應(yīng)在有堿存在下進行，堿例如氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀。該反應(yīng)通常在0℃至-78℃的溫度下進行，反應(yīng)需要1至72小時。產(chǎn)物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶的方法分離和純化。
在反應(yīng)流程E，步驟2中，如反應(yīng)流程B，步驟3所述將結(jié)構(gòu)式30的氰酯還原和環(huán)合得到結(jié)構(gòu)式31的2-氧代-3-芳基化合物。
在反應(yīng)流程E，步驟3中，如反應(yīng)流程D，步驟1所述將結(jié)構(gòu)式31的2-氧代-3-芳基化合物用適當(dāng)?shù)耐榛噭┩榛玫浇Y(jié)構(gòu)式32的1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反應(yīng)流程E，步驟4中，如反應(yīng)流程D，步驟3所述將結(jié)構(gòu)式32的1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物用適當(dāng)保護的醇，Pg2O-(CH2)m-L3烷基化得到結(jié)構(gòu)式33的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反應(yīng)流程E，步驟5中，將結(jié)構(gòu)式33的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物脫保護得到結(jié)構(gòu)式2的醇，其中的r是0和G3是-C(O)-。脫保護反應(yīng)，如除去羥基保護基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護基可用例如T.Greene在ProtectingGroups in Organic Synthesis中所述的適當(dāng)保護基團。
在反應(yīng)流程E，選擇性步驟6中，將結(jié)構(gòu)式33的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物還原得到結(jié)構(gòu)式34的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物。
此反應(yīng)可按照反應(yīng)流程B，選擇性步驟5所述進行，并可除去保護基團Pg2。在除去保護基團Pg2時，可引入相同的或另外的保護基團Pg2，再者，后續(xù)的各個步驟可以無保護的羥基化合物的形式進行。
在反應(yīng)流程E，步驟7中，可按照反應(yīng)流程D，步驟6中所述將結(jié)構(gòu)式34的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物脫芐基得到結(jié)構(gòu)式35的3-(ω-保護的羥基烷基)-3-芳基化合物。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式34的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物是具有下述定義的一種化合物其中n是0和Ar2是苯基或4-甲氧基苯基；和m、q和Ar1如式(1)最終產(chǎn)物所需定義，或者Ar1是在脫保護后得到如式(1)最終產(chǎn)物所需定義的Ar1。
在反應(yīng)流程E，步驟8中，如反應(yīng)流程B，選擇性步驟7所述將結(jié)構(gòu)式35的3-(ω-保護的羥基烷基)-3-芳基化合物芳酰基化得到結(jié)構(gòu)式36的1-芳酰基-3-(ω-保護的羥基烷基)-3-芳基化合物。
如果需要，在反應(yīng)流程E，步驟9中，將結(jié)構(gòu)式36的1-芳?；?3-(ω-保護的羥基烷基)-3-芳基化合物脫保護得到結(jié)構(gòu)式2的醇，其中r是0，G3是-CH2-，和G2是-C(O)-。脫保護反應(yīng)，如除去羥基保護基的反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的和常用的，所述羥基保護基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的適當(dāng)保護基團。
下面實施例和制備例說明了式(1)化合物的典型合成方法?？梢岳斫獾厥?，這些實施例僅僅用于說明，而不會以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制備例1(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺將2-氯-1H-苯并咪唑(5.0g，33mmol)和1-芐基-4-氨基哌啶(14.2g，75mmol)混合并加熱至150℃。12小時后，冷卻，在水和氯仿之間分配，必要時可加熱。分層，在有機相中加入甲醇和甲苯。真空蒸發(fā)有機相得到固體。用乙酸乙酯研制此固體，過濾收集，干燥得到(1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺Rf＝0.30(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺(0.5g，1.6mmol)和四氫呋喃(10ml)混合并冷卻至-78℃，向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(3.6ml，0.5M，甲苯中，1.6mmol)。30分鐘后，加入2-氯乙基乙基醚(0.2g，1.8mmol)。溫?zé)嶂潦覝夭⒓訜嶂粱亓鳌?小時后，加入2-氯乙基乙基醚(0.2g，1.8mmol)和四丁基溴化銨(0.1g)。12小時后，冷卻至室溫，加水。分離出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺Rf＝0.55(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
將(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺(0.51g，1.35mmol)、20％氫氧化鈀-碳和甲醇(40ml)混合，在帕爾儀中于40psi的初始壓力下進行氫化。24小時后，通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以4％三乙胺/甲醇為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.28(2％三乙胺/甲醇)。
實施例11-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
1.1 3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯的合成將3，4-二甲氧基苯基乙腈(20g，113mmol)和無水四氫呋喃(100ml)混合，在干冰/丙酮冷卻浴中冷卻。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(226ml，1M，THF中，226mmol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌15分鐘，在干冰/丙酮冷卻浴中冷卻，滴加溴乙酸乙酯(37.7g，226mmol)，溴乙酸乙酯加完后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，反應(yīng)混合物于乙醚和水之間分配，用水和飽和氯化銨水溶液萃取有機相，分離的有機相用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以33％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，于82℃真空除去殘余溶劑得到標(biāo)題化合物Rf＝0.37(硅膠，33％乙酸乙酯/己烷)元素分析，C18H23NO6計算值C 61.88；H 6.64；N 4.01；測定值C 61.79；H 6.62；N 3.91。12 (3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯(1.3g，3.24mmol)和氯化鈷(II)六水合物(1.54g，6.48mmol)于甲醇(50ml)中混合，同時用冰浴使溫度保持在20℃或在20℃以下，并分批加入硼氫化鈉(2.17g，57mmol)。加完后，使反應(yīng)混合物在室溫下靜置18小時，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到殘余物。殘余物在二氯甲烷和1M鹽酸水溶液之間分配，水相用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以20/1乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，在82℃真空除去殘余的溶劑得到標(biāo)題化合物Rf＝0.74(硅膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；m.p.116-118℃；元素分析，C16H21NO5計算值C 62.53；H 6.89；N 4.56；測定值C 62.52；H 6.85；N 4.50。1.3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將氫化鋁鋰(0.99g，26.0mmol)和無水四氫呋喃(20ml)混合，向其中緩慢地加入(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(2.0g，6.5mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液，加完后，加熱至回流。18小時后，用冰浴冷卻，滴加水(1ml)，滴加的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過20℃。冷卻至10℃，加入15％氫氧化鈉溶液(1.0ml)。加水(3ml)，15分鐘后，過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物Rf＝0.68(硅膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。
按下述方法制備分析樣品將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.51g，2.02mmol)和草酸(0.18g，2.00mmol)于四氫呋喃(70ml)中混合。18小時后過濾和真空干燥，用乙酸乙酯(100ml)研制，過濾和于81℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽m.p.140-142℃；元素分析，C14H21NO3·C2H2O4計算值C 56.30；H 6.79；N 4.10；測定值C 56.15；H 6.76；N 4.13。1.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.27g，9.03mmol)和N-甲基嗎啉(2.48ml，22.6mmol)于無水二氯甲烷(100ml)中混合。反應(yīng)混合物用鹽-冰浴冷卻至-5℃，緩慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲?；?2.2g，9.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸鉀水溶液萃取。有機相用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化，以95％二氯甲烷/甲醇為洗脫液，得到殘余物。此殘余物和二氯甲烷(100ml)合并，用1M鹽酸水溶液和飽和碳酸鉀水溶液萃取三次。有機相用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化，以20/1乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，得到油Rf＝0.14(硅膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。在110℃真空干燥得到玻璃狀的標(biāo)題化合物m.p.60-62℃；元素分析，C24H31NO7計算值C 64.70；H 7.01；N 3.14；測定值C 64.40；H 7.21；N 2.85。1.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(5.34g，21.2mmol)和碳酸鈉(1.24g，11.7mmol)于乙酸乙酯/水(4/1)(120ml)中混合。反應(yīng)混合物用鹽-冰浴冷卻至-5℃，緩慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(5.14g，22.3mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液，加入的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過0℃，同時使反應(yīng)溫度維持在0℃左右。18小時后，分離出有機層，并用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。合并水層和用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用二氯甲烷萃取中和的水層，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到另一殘余物。將合并的殘余物用硅膠色譜純化，以10/1二氯甲烷/甲醇為洗脫液，得到殘余物。此殘余物和二氯甲烷(100ml)合并，用1M鹽酸水溶液和飽和碳酸鉀水溶液萃取三次。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)。1.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.43g，0.97mmol)、三乙胺(3.3ml，2.4mmol)和無水二氯甲烷(30ml)混合。反應(yīng)混合物用鹽-冰浴冷卻至-5℃，緩慢加入甲磺酰氯(0.082ml，1.06mmol)，加入的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過2℃。溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，加冰使反應(yīng)停止。分離出有機層，并用1M鹽酸水溶液萃取三次，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.48(硅膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。1.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.51g，0.97mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.34g，1.2mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.25g，1.9mmol)在乙腈(5ml)中混合，加熱至回流。54小時后，殘余物在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉溶液之間分配，分層，有機相用5％碳酸氫鈉溶液和水萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，得到殘余物。此殘余物和二氯甲烷合并，用水萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物，于60℃真空干燥該殘余物得到標(biāo)題化合物Rf＝0.37(硅膠，1/1乙酸乙酯/甲醇)。1.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.48g，0.67mmol)和乙酸乙酯混合，向其中加入甲磺酸溶液(2.2ml，0.77M，乙酸乙酯中，1.7mmol)。24小時后，加入乙醚(150ml)形成固體。潷析出溶劑，加入乙醚(200ml)并攪拌。5小時后潷析出溶劑，加入乙醚(200ml)。24小時后，過濾收集固體，真空干燥得到標(biāo)題化合物m.p.125-130℃；元素分析，C40H53N5O7·2CH3SO3H·2.43H2O計算值C 53.00；H 6.97；N 7.36；測定值C 53.38；H 6.65；N 7.39。
制備例2
(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺將2-氯-1H-苯并咪唑(17.75g，116mmol)和4-氟芐基溴(26.6g，141mmol)于二甲基甲酰胺(100ml)中混合，向其中加入氫氧化鈉(50g)的水(75ml)溶液(注意，放熱反應(yīng))。30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入水(1800ml)中并攪拌形成固體。1小時后，過濾收集固體，將固體溶于二氯甲烷，并用水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用短硅膠柱色譜純化，以5％乙酸乙酯/二氯甲烷為洗脫液，得到固體。在氯仿/己烷中重結(jié)晶，干燥后得到(1-(4-氟芐基)-2-氯-1H-苯并咪唑。
將(1-(4-氟芐基)-2-氯-1H-苯并咪唑(22.1g，84mmol)和4-氨基哌啶-1-基羧酸乙酯(27.7g，161mmol)混合并加熱至170℃。4小時后，反應(yīng)混合物在2.5M氫氧化鈉水溶液和氯仿之間分配，分層，水層用氯仿萃取二次。合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，依次以二氯甲烷和15％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，蒸發(fā)含各餾分的產(chǎn)物，用己烷研制，過濾和干燥得到(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺的固體。
將(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺(31.5g，79.4mmol)和48％氫溴酸(250ml)混合，加熱至回流。1.5小時后，冷卻和真空蒸發(fā)得到殘余物。加水和氫氧化鈉(60g)，和用氯仿萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到固體，過濾收集固體，和用己烷/氯仿重結(jié)晶，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.212-215℃。
實施例21-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
2.1.1 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成用實施例1.1的方法，使用3，4-二氯苯基乙腈(30.0g，0.161mol)制備。在乙醚中重結(jié)晶進行純化得到標(biāo)題化合物Rf＝0.28(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)；m.p.68-69℃；元素分析，C16H17Cl2NO4計算值C 53.65；H 4.78；N 3.91；測定值C 53.69；H 4.79；N 3.93。2.1.2 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成將雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(4801b，1M，THF中)的溶液冷卻至大約-10℃并攪拌。向其中加入3，4-二氯苯基乙腈的甲基叔丁基醚溶液(34.5重量％，125lb的溶液)，加入速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過大約10℃。將溴乙酸乙酯(94lb)和甲基叔丁基醚(大約125lb)混合并冷卻至大約-18℃，然后用60-90分鐘的時間加入上述制備的溶液。當(dāng)色譜分析說明反應(yīng)完成后，加入水(18gal)。向其中加入12M鹽酸水溶液直到pH為大約4。如果pH下降到3以下，用20％氫氧化鈉水溶液把pH值提高到pH為4。分層，有機相用鹽水萃取，在40℃真空蒸發(fā)得到殘余物。把殘余物與異丙醇(大約45lb)混合，在40℃真空蒸發(fā)得到殘余物。加異丙醇(190lb)，溫?zé)嶂链蠹s35℃，然后冷卻至-10℃左右得到固體。過濾收集固體，用冷異丙醇淋洗，離心后得到標(biāo)題化合物，為含有異丙醇的濕餅。2.2.1(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)基乙酸乙酯的合成用實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(10g，28mmol)，用硅膠色譜純化，先用3％甲醇/二氯甲烷，再用6％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。2.2.2(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(32g，89mmol)和乙醇(150ml)于帕爾儀中混合，加入阮內(nèi)鎳(100g)和濃氨水溶液(40ml)。在50psi氫化24小時。通過硅藻土板過濾，固體用乙醇洗滌，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化，以6％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.34(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)；m.p.87-90℃；元素分析，C14H15Cl2NO3計算值C 53.18；H 4.78；N 4.43；測定值C 53.34；H 4.71；N 4.51。2.2.3(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將阮內(nèi)鎳(24lb)和濃氨水溶液(19lb)混合，在壓力反應(yīng)器中加入3-氰基-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(15lb)和乙醇(117lb)的溶液，在200psi和35℃的情況下氫化。20小時后，冷卻，打開容器，用氮氣吹，過濾。用乙醇洗滌固體，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將此殘余物溶于乙酸乙酯進行結(jié)晶和用庚烷研制該溶液得到一固體，收集固體得到標(biāo)題化合物元素分析，C14H15Cl2NO3計算值C 53.18；H 4.78；N 4.43；測定值C 53.18；H 4.72；N 4.46。2.2.4(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成在壓力反應(yīng)器中將3-氰基-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(6.7kg，含有異丙醇的濕餅，大約3％L.O.D.)和3C乙醇(52kg)混合，加入于水中的阮內(nèi)鎳(17.5kg，大約11kg活性催化劑)和濃氨水溶液(8.7kg)。在200psi和35℃的情況下氫化。反應(yīng)完成后，冷卻，打開容器，用氮氣吹，通過過濾袋過濾，用乙醇洗滌，然后通過0.2微米的過濾桶過濾，和用乙醇洗滌固體。真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。2.2.5(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成在5加侖的高壓釜中將阮內(nèi)鎳(用水洗滌二次和乙醇洗滌二次，3.6kg)、3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(1260g，3.51mol)乙醇(9L)和濃氨水溶液(1.6L)混合。在55psi下氫化。20小時后，打開容器，用氮氣吹，過濾，用乙醇(大約1L)洗滌固體，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。合并殘余物和乙酸乙酯(10L)，并用水(1L)萃取二次，再有鹽水萃取。有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯(大約1.8L)和庚烷(大約7.2L)結(jié)晶殘余物得到固體。收集固體得到標(biāo)題化合物，m.p.98-99℃。2.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成在冰-丙酮浴中將氫化鋁鋰溶液(450ml，1M的THF溶液，450mmol)冷卻至-10℃，向其中滴加硫酸(12ml，99.999％，225.3mmol)的THF(35ml)溶液。(當(dāng)把硫酸加入到THF之中和把硫酸/THF溶液加入到氫化鋁鋰溶液之中時要小心)。加完后，攪拌1小時。溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?小時。向其中滴加(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(23.2g，73.4mmol)的THF(70ml)溶液，于45-50℃加熱36小時。冰浴中冷卻，向其中滴加THF/水(1/1，70ml)。過濾和用THF和二氯甲烷洗滌濾餅，保留濾液。將濾餅與THF/水/15％氫氧化鈉溶液(1L/70ml/20ml)混合并劇烈攪拌2小時。過濾并將濾液與上述得到的濾液合并，真空濃縮合并的濾液得到殘余物。將殘余物溶于二氯甲烷和用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到殘余物。將其用乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物Rf＝0.27(硅膠，9∶1∶0.2，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)；m.p.91-94℃；元素分析，C12H15Cl2NO計算值C 55.40；H 5.81；N 5.38；測定值C 55.64；H 5.88；N 5.20。2.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(288mg，1.1mmol)和4-甲基嗎啉(0.25ml，2.27mmol)于二氯甲烷(10ml)中混合。反應(yīng)混合物用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(250mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。1小時后，反應(yīng)混合物用1M鹽酸和5％碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化，依次用50％乙酸乙酯/己烷和6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。2.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷的合成用實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷得到標(biāo)題化合物Rf＝0.65(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。2.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(200mg，0.44mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.17ml，0.97mmol)于二氯甲烷(25ml)中混合。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，向其中滴加甲磺酰氯(0.066g，0.57mmol)。2小時后，用1M鹽酸和5％碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)，m.p.64.0-66.0℃。2.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺?；趸一?吡咯烷(0.52g，0.98mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.49g，1.5mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.4mL，2.3mmol)在乙腈(12ml)中混合，加熱回流。18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻和在乙酸乙酯和水之間分配，分層，有機相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，依次用5％甲醇/乙酸乙酯和50％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到殘余物。此殘余物在氯仿和鹽水之間分配，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.39(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。2.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.58g，0.76mmol)和乙酸乙酯(45ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.25g，2.7mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物用異丙醇重結(jié)晶，在82℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.163-168℃。
實施例31-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
3.1.1 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成用實施例1.1的方法，使用苯基乙腈(5.85g，50.0mol)制備。用硅膠色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)。3.1.2 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成將苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合，冷卻至5℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(800ml，1M四氫呋喃溶液，800mmol)的溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。將上述溶液通過套管轉(zhuǎn)移至冷卻的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)四氫呋喃(500ml)溶液中，加入的速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過20℃。在室溫下攪拌，18小時后，用乙醚(1.5L)稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取，有機層用MgSO4干燥并真空濃縮得到殘余物，用bulb-bulb蒸餾法蒸餾殘余物得到標(biāo)題化合物，0.2mmHg時b.p.140-150℃。3.1.3 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成將苯基乙腈(175.5g，1.5mol)和四氫呋喃(1.95L)混合，冷卻至0℃。用大約15分鐘的時間向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(3.2L，1M四氫呋喃溶液，3.2mol)的溶液。加完后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。用大約45分鐘的時間將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(大約-20℃)溴乙酸乙酯(510g，3.05mol)四氫呋喃(1.95L)溶液中，溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢琛?8小時后，用乙醚(3L)和水(1.5L)稀釋，用飽和氯化銨水溶液2.25L和鹽水萃取二次，有機層用硫酸鎂干燥得到殘余物。用bulb-bulb蒸餾法蒸餾殘余物得到標(biāo)題化合物，30mmHg時b.p.180-190℃。元素分析，C16H19NO4計算值C 66.43；H 6.62；N 4.84；測定值C 66.34；H 6.57；N 4.82。3.2.1(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成用實施例2.2.2的方法，使用3-氰基-苯基戊二酸二乙基酯得到標(biāo)題化合物Rf＝0.60(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。3.2.2(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(93g，321mmol)和乙醇(400ml)在2加侖的壓力反應(yīng)器中混合，加入阮內(nèi)鎳(280g)，加熱至50℃，然后放氫氣至200psi。15小時后，打開反應(yīng)器，加入濃氨水溶液(120ml)。在反應(yīng)器中放氫氣至200psi，7小時后，打開反應(yīng)器并靜置18小時。通過硅藻土板過濾，固體用乙醇洗滌，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將此殘余物與1/5乙醚/己烷(500ml)合并，冷卻至-20℃。18小時后潷析并加入1/5乙醚/己烷(500mL)并冷卻至-20℃得到固體。過濾收集固體和用1/5乙醚/己烷(500ml)研制，過濾，溶于乙醚(300ml)，加入己烷(700ml)，得到固體。過濾收集固體并干燥得到標(biāo)題化合物元素分析，C14H17NO3計算值C 68.00；H 6.93；N 5.66；測定值C 67.63；H 6.99；N 5.81。3.2.3(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成在2加侖的高壓釜中將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(396.6g，1.37mol)、乙醇(4L)和濃氨水溶液(530ml)混合，加入阮內(nèi)鎳(410g)，在205psi的氫氣中加熱至24℃。26小時后，打開容器，用氮氣吹，通過硅藻土板過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(1.5L)洗滌固體，真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。3.2.4(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成在2加侖的高壓釜中將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(243g，0.84mol)、乙醇(2.5L)、濃氨水(325ml)和阮內(nèi)鎳(250g，用水預(yù)洗三次)混合，加氫氣至200psi。加熱至50℃。24小時后，打開容器，用氮氣吹，通過硅藻土板過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(1L)洗滌固體，真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。3.3.1 3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例1.3的方法，用(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(8.7g，35mmol)制備，用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物m.p.115.0-117.0℃；Rf＝0.03(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)；元素分析，C12H17NO計算值C 75.36；H 8.96；N 7.32；測定值C 75.78；H 8.96；N 7.453.3.2 3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(301g，1.25mol)和四氫呋喃(3.5L)混合，冷卻至5℃左右。用大約45分鐘的時間緩慢滴加氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(3.9L，1M，3.9mol)。加完后，加熱至60℃。18小時后用冰浴冷卻。向其中滴加水/四氫呋喃1/1(1.95L)，加入的速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過大約20℃。反應(yīng)混合物用四氫呋喃(2.25L)稀釋和攪拌。1.5小時后，過濾反應(yīng)混合物，將固體懸浮于乙醚(3L)中，過濾。合并濾液，真空濃縮后得到殘余物。將殘余物與二氯甲烷(4L)混合，和用水(1L)萃取三次。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到固體。用乙醚(0.3L)研制此固體，過濾收集，乙醚洗滌和干燥得到標(biāo)題化合物Rf＝0.12(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水，9/1/0.1)。3.3.3 3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(171g，0.69mol)和四氫呋喃(2L)混合，冷卻至5℃左右。用大約15分鐘的時間緩慢加入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(2.24L，1M，2.24mol)。加完后，加熱至約60℃。18小時后用冰浴冷卻。緩慢地加入酒石酸鈉鉀的飽和水溶液(208ml)使反應(yīng)停止。反應(yīng)停止后，加入硫酸鈉(100g)和硅藻土(150g)，攪拌。3小時后，反應(yīng)混合物用四氫呋喃(2L)稀釋并過濾。將固體懸浮于乙醚(2L)中，過濾。合并濾液，真空濃縮后得到標(biāo)題化合物m.p.106-110℃；Rf＝0.12(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水，9/1/0.1)。3.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例1.4.1的方法，用3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。3.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例1.4.2的方法，用3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.05(硅膠，乙酸乙酯)。3.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.5g，1.3mmol)、二異丙基乙胺(0.5ml，2.9mmol)和無水二氯甲烷(17ml)混合。用冰浴冷卻至0℃。向其中加入甲磺酰氯(201mg，1.36mmol)。2小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.26(硅膠，乙酸乙酯)。3.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺?；趸一?吡咯烷(0.42g，0.9mmol)、(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.49g，1.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.40ml，2.3mmol)在乙腈(12ml)中混合，加熱回流。18小時后，將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取二次，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，依次用乙酸乙酯和25％甲醇/乙酸乙酯洗脫，蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分，并在二氯甲烷和1/1鹽水/水之間分配，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，25％甲醇/乙酸乙酯)。3.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.45g)和乙酸乙酯(35ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.24g，2.6mmol)的乙酸乙酯(2.5ml)溶液。18小時后，加入乙醚(100ml)形成固體，重復(fù)地，潷析溶劑，加入乙醚，再潷析出溶劑，再加入乙醚，真空蒸發(fā)得到固體，該固體在82℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.131-136℃。
制備例3(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽將2-氯-1H-苯并咪唑(10.9g，71.4mmol)和4-氨基-1-哌啶-1-羧酸乙酯(24.6g，142.8mmol)混合并加熱至170℃左右。18小時后，冷卻并把反應(yīng)混合物溶于熱氯仿。用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到固體。該固體用乙酸乙酯研制，過濾收集，干燥后得到(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺m.p.231-233℃。
將(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺(4.63g，16mmol)和48％氫溴酸(75ml)混合，加熱回流。1.5小時后，冷卻和真空蒸發(fā)得到固體。加入47％的鹽酸(30ml)，并在90℃左右加熱。30分鐘后冷卻得到固體。過濾收集固體，用乙醇和乙醚洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.＞290℃。
實施例41-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺?；趸一?吡咯烷(2.5g，5.4mmol)、(1-H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽(2.65g，5.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.0ml，22.gmmol)在乙腈(100ml)中混合，加熱回流。18小時后，冷卻，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液萃取二次，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含有17ml濃氨水的30％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.19(硅膠，40％甲醇/乙酸乙酯)。4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.0g，1.71mmol)和乙酸乙酯混合，向其中滴加甲磺酸(0.49g，5.1mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液。3天后，加入乙醚，攪拌。傾出上清液，加入乙醚。2天后，過濾收集固體，該固體在82℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.101-105℃；元素分析，C34H41N5O4·3CH3SO3H·4.6H2O計算值C 46.53；H 6.57；N 7.33；測定值C 46.80；H 6.40；N 7.16。
制備例4(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.44g，5.0mmol)、二甲基甲酰胺(3ml)和四氫呋喃(25ml)混合，向其中加入氫化鈉(0.34g，60％，油中，8.5mmol)。1小時后，加入甲基碘(1ml)。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物，將此殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺Rf＝0.25(硅膠，乙酸乙酯)。
將(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(0.42g，1.4mmol)和48％氫溴酸(25ml)混合，加熱回流。3小時后，冷卻，加水和氫氧化鉀(5g)的水(50ml)溶液。用二氯甲烷萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例5(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
5.1.1 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽和(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的拆分將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)和丁酮混合，加入(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?1.6g，38.0mmol)的丁酮(80ml)溶液，加熱回流。15分鐘后，冷卻至室溫，然后在鹽-冰浴中進一步冷卻。過濾形成的固體和用丁酮洗滌。固體用水/甲醇重結(jié)晶得到(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}m.p.201-204℃(分解)；[α]20D＝-18.9°(c＝0.60，二甲亞砜)。X-衍射分析單晶確認(rèn)為(S)構(gòu)型。HPLC分析，萃取得到的無胺分析樣品，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脫，流速為1.0ml/min，分析表明對映體超過96％(96％ee)，(S)-異構(gòu)體的保留時間為11.2min.，(R)-異構(gòu)體的保留時間為14.5min.。5.1.2 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽和(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷鹽酸鹽的拆分將(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?0.8g，19.0mmol)和12M鹽酸水溶液(0.16ml，19mmol)于水/甲醇(10ml)/(10ml)中混合，加熱回流。向其中滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)的甲醇(10ml)溶液。15分鐘后，緩慢冷卻至室溫。過濾形成的固體和用水洗滌，得到(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖醡.p.201-204℃(分解)。如實施例5.1.1進行HPLC分析，分析表明對映體超過97％(97％ee)。5.1.3 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的合成和拆分將(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(40lb)和四氫呋喃(260lb)混合。用氮氣吹容器。向其中加入硼甲硫醚復(fù)合物(38lb，2M，于四氫呋喃中)，加熱回流。60小時后，蒸餾直到內(nèi)溫提高到大約70℃，然后用甲醇(650lb)緩慢地終止反應(yīng)。加水(650lb)加入甲磺酸(16lb)，回流加熱和除去餾出物以除去大部分殘留的四氫呋喃。將甲醇(大約18加侖)和(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?32lb)混合，加熱回流，并將其轉(zhuǎn)移至含有上述殘余物的容器。加入晶種并緩慢冷卻至10℃，得到固體。收集固體，合并甲醇(145加侖)和水(145加侖)。加熱回流，1小時后緩慢冷卻至10℃，得到固體。收集該固體，干燥后得到標(biāo)題化合物。5.1.4 拆分得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(4.5g，9.9mmol)和二氯甲烷/吡啶(70ml，6/1)混合，加入乙酸酐(1.04ml，11.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物。把殘余物溶于乙酸乙酯，并用1M鹽酸水溶液(2×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯)；元素分析，C24H27Cl2NO6計算值C 58.07；H 5.48；N 2.82；測定值C 57.67；H 5.46；N 2.84。
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-二乙酰氧基乙基)-吡咯烷(6.6g，13.3mmol)和二氯甲烷(100mL)混合。加入硅膠(32g)。真空濃縮稀漿得到殘余物。將殘余物懸浮于磷酸緩沖液中(800mL，0.1M，pH＝7.5，緩沖液如下制備將11.5g H3PO4(85％)用去離子水稀釋至1L，用氫氧化鉀固體顆粒調(diào)節(jié)pH至7.5)得到一稀漿。用脂肪酶(13g，EC 3.1.1.3，III型，得自Candidacylindracea)處理。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇(80/15/5)洗脫，流速1.0mL/分鐘。制備分析等分試樣如下將溶液于14000cm-1離心10分鐘，除去上清液，氮氣流下濃縮得到一殘余物，將殘余物溶于二氯甲烷(大約1mL)注射上柱進行分析。當(dāng)對映體超出值滿足(＞95％ee)(+)-乙酸酯時，過濾反應(yīng)液。用二氯甲烷(8×500mL)洗滌固體。用二氯甲烷萃取濾液(8×500mL)。將固體在硅膠柱上色譜分析，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫。真空濃縮合并的洗脫液得到一殘余物。將殘余物溶于二氯甲烷，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得到殘余物。在硅膠柱上色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯。元素分析C24H27Cl2NO6·0.5H2O計算值 C57.14；H5.59；N2.78；實測值 C57.37；H5.45；N2.87。[α]20D＝+36.4°(C＝0.894，氯仿)。
將(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷(670mg，1.35mmol)和氫氧化鋰(4.2mL，1M)水溶液在甲醇中混合。3.5小時后，真空濃縮得到殘余物。將殘余物溶于二氯甲烷并用1M鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得到一殘余物。殘余物在高度真空下干燥18小時，得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)。5.2.1 (S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}(0.14g，0.21mmol)、乙酸乙酯(15ml)、乙腈(6ml)、水(6ml)和碳酸氫鈉(0.09g，1.03mmol)混合。在鹽-冰浴中冷卻至0℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.048g，0.21mmol)。30分鐘后，溫?zé)嶂潦覝?。室溫?0分鐘后，把反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，有機層先用1M鹽酸溶液，再用碳酸氫鈉水溶液萃取，有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)，[α]20D＝+61.7(c＝1.01，甲醇)。5.2.2 (S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}(6.0g，8.84mmol)、丙酮(40ml)、水(40ml)、氫氧化鈉(0.335g，8.87mmol)和碳酸氫鈉(3.73g，8.87mmol)混合。冷卻至0℃左右。用大約15分鐘的時間向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.7mmol)的丙酮(12ml)溶液。3小時后，把反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，有機層依次用1M氫氧化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、1M鹽酸溶液和鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)。5.3 (S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.351mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.27(硅膠，乙酸乙酯)。5.4.1 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成將(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.34g，0.63mmol)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.24g，1.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.26ml，2.4mmol)在乙腈(25ml)中混合，加熱回流。2天后，將反應(yīng)混合物冷卻和用乙酸乙酯稀釋。用1/1鹽水/水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，依次用乙酸乙酯和50％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到殘余物。此殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各層，用水萃取有機層，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.24(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。5.4.2 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成將3，4，5-三甲氧基苯甲酸(3.5kg，16.5mol)和1，2-二甲氧基乙烷(14.2kg)和二甲基甲酰胺(4g)混合，在冰浴中冷卻。用大約50分鐘時間加入草酰氯(2.99kg，23.5mol)，使反應(yīng)溫度不要超過19℃左右。20小時后，于25℃真空濃縮除去大約3.7kg餾出物得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液。
將(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}(9.05kg，13.3mol)和碳酸鉀(6.42kg)于丙酮(27.2kg)中混合。冷卻至5℃左右，加水(8.3加侖)。冷卻至3℃左右，用大約25分鐘的時間向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(14.0kg，26.9％，于1，2-二甲氧基乙烷中，16.3mol)的溶液。反應(yīng)完成后，溫?zé)嶂?5℃。反應(yīng)混合物用甲苯(36.35kg)稀釋，分層，有機層用依次用水(2加侖)、3M鹽酸水溶液(2kg)和鹽水萃取。真空濃縮有機層直到留下大約5加侖。加入甲苯(18.2kg)，并再次真空濃縮直到留下大約5加侖。加入甲苯(36.15kg)，冷卻至-3℃左右，加入N-甲基嗎啉(6.85kg，67.7mol)和甲磺酰氯(3.40kg，29.7mol)。反應(yīng)完成后，加水(4.8加侖)和溫?zé)嶂链蠹s25℃。分層，有機層用3M鹽酸水溶液(18.1kg)萃取，分層得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液。
將上述(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液、碳酸鉀(4.07kg，29.5mol)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(12.0mol)和水(3.3加侖)混合，加熱至70℃左右。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用甲乙酮(18.1kg)稀釋，，攪拌15分鐘后分層。有機層用水(3.4加侖)萃取，然后真空濃縮得到標(biāo)題化合物。5.5 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.3g)和乙酸乙酯(10ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.11g，1.1mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液。真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物與異丙醇(5ml)和乙醚(200ml)混合，18小時后得到固體。潷析出上清液，加入乙醚，收集固體，真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.146-160℃。
實施例61-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷
6.1.1 3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯的合成將3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合，冷卻至5℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(800ml，1M，四氫呋喃中，800mmol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液中，加入速度是不能使反應(yīng)混合物溫度超過20℃。在室溫下攪拌，18小時后，用乙醚(1.5L)稀釋，和依次用飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取，分離的有機相硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。6.1.2 3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯的合成在冰浴中將雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(723ml，1M，四氫呋喃中，723mmol)冷卻至0℃。用大約1.5小時的時間加入3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)的四氫呋喃(130ml)溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢琛?小時后，通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-50℃)溴乙酸乙酯(126g，757mmol)的四氫呋喃(250ml)溶液中，轉(zhuǎn)移完以后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，用乙醚(500ml)稀釋，和依次用水、1M鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，分離的有機相硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物，將該殘余物在乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物固體。6.2.1 (3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。6.2.2 (3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(56g，177mmol)和乙醇(500ml)在帕爾瓶中混合，向其中加入阮內(nèi)鎳(50g)和濃氨水溶液(85ml)。在100psi，50℃氫化48小時。通過硅藻土板過濾，固體用乙醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以6％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。6.3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.3的方法，使用(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，在用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。6.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氫鈉(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.25(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。6.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。6.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.6g，1.2mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽(0.63g，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1.0ml，5.7mmol)在乙腈(45ml)中混合，加熱回流。18小時后，冷卻和用乙酸乙酯稀釋。用鹽水萃取和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以含有22ml濃氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L為洗脫液，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.108-119℃；Rf＝0.17(硅膠，35％甲醇/乙酸乙酯)。
實施例71-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷
7.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷(0.46g，0.76mmol)和四氫呋喃(35ml)混合，用于冰-丙酮浴冷卻至-78℃。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(2.1ml，0.5M，甲苯中，1.05mmol)。20分鐘后溫?zé)嶂潦覝?。向其中加入四丁基溴化銨(0.21g，0.65mmol)和2-氯乙基乙基醚(1ml)。加熱回流。2天后，冷卻，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液萃取，真空濃縮分離的有機層得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用28％甲醇/0.7％濃氨水/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.26(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。7.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例3.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷(0.4g，0.61mmol)和甲磺酸(0.24g)，得到標(biāo)題化合物m.p.87-97℃。
實施例81-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
8.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.76g，3.0mmol)和四氫呋喃(70ml)混合，加入溴化四丁基銨(0.21g，0.65mmol)。用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(6.5ml，0.5M，甲苯中，3.3mmol)。1.5小時后溫?zé)嶂潦覝?。向其中加?-氯乙基乙基醚(0.6g，6.5mmol)。加熱回流，18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻和用二氯甲烷稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液萃取，真空濃縮分離的有機層得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含有18ml濃氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到殘余物。殘余物在水和二氯甲烷之間分配，分層，有機層用1/10飽和碳酸氫鈉/水萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.5(硅膠，25％甲醇/0.6％濃氨水/乙酸乙酯)。8.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例3.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.8g)和甲磺酸(0.81g)，得到標(biāo)題化合物。
實施例91-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
9.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成按實施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽制備，再用硅膠色譜純化，以25％甲醇/乙酸乙酯洗脫后得到標(biāo)題化合物Rf＝0.20(硅膠，40％甲醇/乙酸乙酯)。9.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.54g，0.82mmol)和二甲基甲酰胺(15ml)混合，加入氫化鈉(0.07g，60％，油中，1.8mmol)。1小時后，向其中加2-氯乙基乙基醚(1ml)。加熱至100℃。18小時后，冷卻至室溫，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋。用水萃取三次，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用25/75/1甲醇/乙酸乙酯/三乙胺洗脫，收集含有產(chǎn)物的餾分，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用20/80/0.5甲醇/乙酸乙酯/三乙胺洗脫得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。9.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.31g，0.42mmol)和乙酸乙酯(15ml)混合，向其中加入甲磺酸(0.11g，1.15mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物與甲醇(10ml)合并，再加入乙醚(190ml)形成固體。收集并在82℃真空干燥該固體，得到標(biāo)題化合物m.p.130-135℃(收縮，分解)。
實施例10(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
10.1.1 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷鹽酸鹽的拆分將(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?1.10g，2.62mmol)與水/甲醇(13.6ml/13.6ml)中混合，加入12M鹽酸溶液(0.217ml，2.63mmol)，加入3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，5.23mmol)在甲醇(13.6ml)中的熱溶液。加熱回流，30分鐘后，緩慢冷卻至室溫形成固體。過濾收集固體，將該固體用甲醇/水重結(jié)晶二次，用甲醇/2-丁酮重結(jié)晶一次和用甲醇重結(jié)晶一次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?。在丙酮/水中將樣品用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱進行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/分鐘.，分析表明對映體超過98％(98％ee)，由(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的(-)-異構(gòu)體制備的異構(gòu)體的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為22.30min.(分鐘)。10.1.2 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(5.0g，20.2mmol)的乙醇(100ml)熱溶液加入正在回流的(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸(8.46g，20.2mmol)乙醇(200ml)(含有少量的丙酮)溶液中，加完后，緩慢冷卻至室溫得到固體。過濾收集固體并用乙醇重結(jié)晶三次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}。m.p.178.0-179.0℃；元素分析，C12H17NO·C20H18O10計算值C 63.05；H 5.79；N 2.30；測定值C 62.72；H5.80；N 2.33。在丙酮/水中將樣品用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱進行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/分鐘，分析表明對映體超過99.9％(99.9％ee)，由(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的(-)-異構(gòu)體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為22.30min.。
在靜置之后，由上述母液中得到固體，過濾收集固體并用乙醇重結(jié)晶二次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}。m.p.175.0-176.0℃；元素分析，C12H17NO·C20H18O10·C3H6O計算值C 62.98；H 6.11；N 2.13；測定值C 62.86；H 5.94；N 2.33。在丙酮/水中將樣品用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱進行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/min.，分析表明對映體超過99.9％(99.9％ee)，由(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的(+)-異構(gòu)體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為10.26min.。10.1.3 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(99.2g，659mmol)和乙醇(2.5L)混合，加熱回流，加入正在回流的(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?212g，507mmol)的乙醇(5.07L)溶液。加完后，緩慢冷卻至室溫，攪拌，得到油。將油于回流下溶于乙醇(595ml)，加入正在回流的(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸(49.2g)的乙醇(1.1L)溶液。冷卻至室溫，攪拌，得到固體。過濾收集固體，用乙醇(3.2L)重結(jié)晶得到第二種固體。過濾收集第二種固體，用乙醇(2.6L)重結(jié)晶，加入(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的晶種得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}(121g)。10.1.4 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽的拆分將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(101g，530mmol)和乙醇(1.92L)混合，加熱回流，加入正在回流的(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?107g，410mmol)的乙醇(3.9L)溶液。繼續(xù)回流，10分鐘后，緩慢冷卻至室溫，加入晶種，18小時后，過濾收集形成的固體，用乙醇(200ml)洗滌，用乙醇重結(jié)晶二次得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}m.p.179-180℃；[α]20D＝-108.8(c＝1.02，甲醇)。10.2.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽(3.95g，6.48mmol)、丙酮(20ml)、水(6ml)和碳酸鉀(2.70g，19.5mmol)混合。在冰浴中冷卻至0℃。30分鐘后，向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.71g，7.4mmol)的丙酮(20ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，把反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離有機層并用鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，乙酸乙酯)。用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱進行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/min.，分析表明對映體超過98％(98％ee)，保留時間為22.30min.。10.2.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}(56.0g，92.1mmol)和碳酸鈉(19.5g，184mmol)在乙酸乙酯(2L)和水(2L)中混合。在冰浴中冷卻至0℃。30分鐘后，向其中緩慢分次滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.2g，92.1mmol)，加完后溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋和用水、1M鹽酸水溶液和鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。10.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(2.21g，5.51mmol)和甲磺酰氯(0.7ml，9.0mmol)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.47(硅膠，乙酸乙酯)。10.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(2.51g，5.4mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽(3.07g，6.5mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(4.8ml，27.6mol)和乙腈(70ml)混合，加熱回流。18小時后冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。先用水和鹽水萃取。分層，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含濃氨水22ml的30％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分得到殘余物。此殘余物與二氯甲烷混合，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.17(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。10.5 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(0.95g，1.62mmol)和乙酸乙酯(75ml)混合，向其中加入甲磺酸(0.80g，8.33mmol)的乙酸乙酯(4ml)溶液。18小時后，潷析溶劑，加入乙醚并攪拌。再過1小時后，潷析，過濾收集固體。將固體和甲醇混合，真空蒸發(fā)得到固體，于82℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.91-104℃，[α]20D＝+1.3°(0.98，甲醇)。
實施例11(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
11.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例10.2的方法，用(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，乙酸乙酯)。11.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.47(硅膠，乙酸乙酯)。11.3 (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例4.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺得到標(biāo)題化合物m.p.106-117℃；Rf＝0.18(硅膠，40％甲醇/乙酸乙酯)，[α]20D＝-9.0°(c＝0.533，氯仿)。
實施例12(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
12.1 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例7.1的方法，用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.56g，0.95mmol)制備，用硅膠色譜純化，用含25ml濃氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。12.2 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例4.1的方法，用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷和甲磺酸得到標(biāo)題化合物m.p.95-106℃，[α]20D＝+1.6°(c＝1.00，甲醇)。
實施例13(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
13.1 (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例7.1的方法，用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.56g，0.95mmol)制備，用硅膠色譜純化，用含25ml濃氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。13.2 (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例3.7的方法，用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.85mmol)和甲磺酸(0.32g，3.33mmol)得到標(biāo)題化合物[α]20D＝-1.6°(c＝1.00，甲醇)。
實施例141-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
14.1 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將2，3，4-三甲氧基苯甲酰氯(10mmol)和3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.1g，9.2mmol)于丙酮(70ml)中混合，加入水(25ml)和碳酸鉀(1.93g，14mmol)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋和用碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。14.2 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，使用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.01g，2.6mmol)，得到標(biāo)題化合物。14.3 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例4.1的方法，用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.1g，2.3mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽(1.21g，2.6mmol)制備，用硅膠色譜純化，用含20ml濃氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脫，得到標(biāo)題化合物m.p.112-119℃。
實施例151-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷
15.1.1 3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成將4-氯苯基乙腈(50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合，冷卻至約5℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(800ml，1M，四氫呋喃中，800mmol)的溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液中，加入速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過20℃。在室溫下攪拌，18小時后，用乙醚(1.5L)稀釋，用飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取，分離的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物元素分析，C16H18ClNO4計算值C 59.35；H 5.60；N 4.33；測定值C 59.27；H 5.54；N 4.33。15.1.2 3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實施例6.1.2的方法，使用4-氯苯基乙腈(60.5g，400mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。15.2.1 (3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。15.2.2 (3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。15.3 3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.3的方法，使用(3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.30(硅膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。15.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氫鈉(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。15.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。15.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷的合成按實施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.9g，1.9mmol)制備，用硅膠色譜純化，以含有20ml濃氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.36(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。
實施例161-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
16.1 2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈的合成將3，4-二氯苯基乙腈(10g，53.8mmol)和無水四氫呋喃(50ml)混合，在干冰/丙酮冷卻浴中冷卻。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(64.5ml，1M，THF中，64.5mmol)的溶液，滴加2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷(15.43g，64.5mmol)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷加完后，溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后，反應(yīng)混合物于乙酸乙酯和水之間分配，水層用乙酸乙酯萃取二次。合并的有機層用1M鹽酸溶液萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)。16.2 4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸乙酯的合成將2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈(13.35g，38.8mmol)和無水四氫呋喃(50ml)混合，在干冰/丙酮冷卻浴中冷卻。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(42.6ml，1M，THF中，42.6mmol)的溶液，滴加3-溴丙酸乙酯(7.71g，42.6mmol)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，加水，分離的水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以90％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)。16.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6-氧代哌啶的合成將4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸乙酯(9.58g，21.55mmol)和氯化鈷(II)六水合物(10.25g，43.1mmol)于甲醇(200ml)中混合，冰浴冷卻。分次加入硼氫化鈉(8.15g，215.5mmol)。18小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物，將該殘余物溶解于二氯甲烷，并用1M鹽酸溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。16.4 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)哌啶的合成將氫化鋁鋰溶液(42ml，1M，THF中，42.0mmol)混合，用異丙醇/冰浴冷卻至大約-10℃。向其中緩慢地加入硫酸(1.15ml，21.6mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液，滴加的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過-10℃，劇烈攪拌并溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，向其中加入3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6-氧代哌啶(5.56g，13.85mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液，加熱回流。18小時后，加1/1四氫呋喃/水。1小時后，過濾和用二氯甲烷洗滌，將過濾出的固體懸浮于四氫呋喃(400ml)中，在四氫呋喃懸浮液中加水(20ml)和15％氫氧化鈉水溶液(8ml)，并劇烈攪拌。2小時后過濾。合并濾液，真空濃縮給出含水懸浮液。用二氯甲烷萃取二次，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。16.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)哌啶的合成將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)哌啶(1.08g，3.94mmol)和碳酸鈉(0.21g，2.00mmol)于1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲?；?0.83g，3.58mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。此殘余物用硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物Rf＝0.5(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)；元素分析，C23H27Cl2NO5計算值C 58.97；H 5.81；N 2.99；測定值C 58.85；H 5.90；N 2.96。16.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)哌啶(0.61g，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.37g，2.86mmol)在無水二氯甲烷(12ml)中混合。反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0℃，緩慢加入甲磺酰氯(0.19ml，1.7mmol)。3.5小時后反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用1M鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.60(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。16.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶(0.71g，1.32mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.38g，1.32mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.37g，2.9mmol)在乙腈(15ml)中混合，加熱回流。36小時后，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以15％甲醇/2％三乙胺/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物元素分析，C39H49Cl2N5O5計算值C 63.40；H 6.68；N 9.48；測定值C 63.68；H 6.69；N 9.57。16.8 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(0.56g)和甲磺酸(0.16g)在乙酸乙酯(10ml)中混合。加熱回流，1小時后，真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
制備例53，4，5-三甲氧基芐基甲磺酸酯將3，4，5-三甲氧基苯甲醇(9.0g，45.4mmol)，N，N-二異丙基乙胺(12.9g，45.4mmol)、N，N-二異丙基乙胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合，冰浴中冷卻。加入甲磺酰氯(6.76g，49.0mmol)。2小時后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分層，有機層先用1M鹽酸溶液，再用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例171-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
17.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷的合成將2-吡咯烷酮(2.85g，33.5mmol)和四氫呋喃(70ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。向其中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(67ml，0.5M，甲苯中，33.5mmol)，45分鐘后，加入3，4，5-三甲氧基芐基甲磺酸酯(8.8g，32.02mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液。3，4，5-三甲氧基芐基甲磺酸酯加完后，加熱回流。18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻和于水和乙酸乙酯之間分配，分層，水層用乙酸乙酯萃取四次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，乙酸乙酯)。17.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，3.77mmol)和四氫呋喃(5ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。向其中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(4.25ml，1M，THF中，4.52mmol)，30分鐘后，加入芐基溴(0.77g，4.52mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。芐基溴加完后，緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?5分鐘后，加水和用二氯甲烷萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.69(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。17.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，2.81mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。向其中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(3.09ml，1M，THF中，3.09mmol)的溶液，30分鐘后，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基溴(0.74g，3.09mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基溴加完后，緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加水和用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/3乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.58(硅膠，1/3乙酸乙酯/己烷)。17.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，1.95mmol)和四氫呋喃(5ml)混合，在冰浴中冷卻至0℃。向其中加入四丁基氟化銨溶液(3.90ml，1M，THF中，3.90mmol)，加完后，溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時后，加1M鹽酸水溶液(20ml)，和用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.27(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。17.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。17.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例2.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(10mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(10mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例181-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
18.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例17.2的方法，使用4-氟芐基溴制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.58(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。18.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.89(硅膠，1/3乙酸乙酯/己烷)。18.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例17.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.22(硅膠，乙酸乙酯)。18.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.92(硅膠，乙酸乙酯)。18.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.3mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.64g，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.32g，2.5mmol)在乙腈(10ml)中混合，加熱回流。12小時后，冷卻反應(yīng)混合物并在二氯甲烷和水之間分配，分層，有機層用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用短硅膠柱色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到殘余物。該殘余物在二氯甲烷和鹽水之間分配，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.12(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。18.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.53g，0.74mmol)和甲磺酸(0.15g，1.6mmol)在乙酸乙酯中混合，加熱回流。1小時后，冷卻至室溫，形成固體。潷析出上清液，加入乙醚并攪拌。重復(fù)潷析出上清液和加入乙醚，潷析出上清液，真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例191-芐基-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
19.1 1-芐基-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例17.2的方法，使用1-芐基-2-氧代吡咯烷和芐基溴制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。19.2 1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例17.3的方法，使用1-芐基-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。19.3 1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例17.4的方法，使用1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.40(硅膠，乙酸乙酯)。19.4 1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.68(硅膠，乙酸乙酯)。19.5 1-芐基-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例2.6的方法，使用1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.99g，2.6mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.80g，2.6mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.22(硅膠，5％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺)。
實施例201-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷
20.1 1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷的合成將1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.19g，2.81mmol)和四氫呋喃(20ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中滴加氫化鋁鋰的溶液(2.81ml，1M，THF中，2.81mmol)，加完后，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加熱回流。1小時后冷卻至室溫，小心地加水(0.11ml)、1M氫氧化鈉溶液(0.11ml)和水(0.32ml)，劇烈攪拌。2小時后，通過硅藻土過濾并用二氯甲烷洗滌。濾液用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.34(硅膠，2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯)。20.2 3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷的合成將1-芐基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷(0.72g，2.45mmol)和甲醇(20ml)混合，加入20％氫氧化鈀-碳(0.231g)。在帕爾儀中，于起始壓力為50psi的條件下氫化。24小時后，通過硅藻土過濾并用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物Rf＝0.01(硅膠，2％三乙胺/甲醇)。20.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(3.94mmol)和碳酸鈉(0.21g，2.00mmol)在1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物至0℃。向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.83g，，3.58mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.09(硅膠，乙酸乙酯)。20.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.54(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。20.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷的合成用實施例4.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷(0.8g，1.67mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽(0.8g，1.67mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.21(硅膠，2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯)。
實施例211-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷
21.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷(0.56g，0.77mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮浴冷卻至-78℃。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的溶液(1.7ml，0.5M，甲苯中，0.85mmol)，30分鐘后，溫?zé)嶂潦覝?。向其中加入四丁基溴化銨(0.06g)和2-氯乙基乙基醚(0.092g，0.85mmol)，加熱回流。12小時后，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的溶液(0.5ml，0.5M，甲苯中)和2-氯乙基乙基醚(0.5ml)，繼續(xù)回流。12小時后，冷卻反應(yīng)混合物，加水。分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。21.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷(0.45g，0.67mmol)和甲磺酸(0.14g，1.4mmol)在乙酸乙酯(5ml)中混合，加熱回流。1小時后，冷卻至室溫。12小時后，加入乙酸乙酯形成固體。過濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物。
實施例221-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷
22.1 3-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯的合成將4-甲氧基苯乙腈(200g，1.36mol)和四氫呋喃(500ml)混合，冷卻至-5℃左右。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(2900ml，1M，四氫呋喃中，2.90mol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-12℃)溴乙酸乙酯(459.9g)的四氫呋喃(1800ml)溶液中，加入速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過15℃。在室溫下攪拌，18小時后，用乙醚稀釋，用水、10％鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。用bulb-to-bulb蒸餾的方法蒸餾殘余物，得到標(biāo)題化合物1.0mmHg時的b.p.175-185℃。22.2 (3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。22.3 3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.3的方法，使用(3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。22.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氫鈉(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.25(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。22.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。22.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.3g，1.0mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.52g，1.0mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。22.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例18.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷(0.48g，0.7mmol)和甲磺酸(0.14g，1.46mmol)制備，得到標(biāo)題化合物m.p.220-223℃。
實施例231-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
23.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷和3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基溴制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.52(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。23.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-2-氧代吡咯烷(1.0gmmol)和氟化銨(0.24g，6.48mmol)在甲醇(10ml)中混合，加熱回流。2小時后，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物傾入鹽水(30ml)中。用二氯甲烷萃取五次，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.30(硅膠，乙酸乙酯)。23.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(2.6mmol)和二氯甲烷(15ml)混合，冷卻至-5℃。向其中滴加甲磺酰氯(0.19g，1.62mmol)，滴加的速度是使反應(yīng)溫度保持在0℃以下。1小時后，反應(yīng)混合物先用1M鹽酸溶液，再用5％碳酸氫鈉水溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.71(硅膠，乙酸乙酯)。23.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-氧代吡咯烷(0.43g，1.50mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.74g，1.46mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.39g，3.0mmol)在乙腈(10ml)中混合，加熱回流。12小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋和用水萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以10％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺為洗脫液，得到殘余物。合并含有產(chǎn)物的餾分并真空干燥得到殘余物。將殘余物和二氯甲烷合并，用鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。23.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.91g，1.28mmol)和乙酸乙酯(15ml)合并，加入甲磺酸(0.25g，2.57mmol)，加熱回流。1小時后，冷卻至室溫并攪拌。12小時后，加入乙醚和潷析出溶劑。重復(fù)加入乙醚和潷析得到固體。過濾收集固體和真空干燥得到標(biāo)題化合物Rf＝0.24(硅膠，10％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺)。
實施例241-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
24.1.1 3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實施例22.1的方法，使用4-氟苯乙腈制備，得到標(biāo)題化合物。24.1.2 3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實施例6.1.2的方法，使用4-氟苯乙腈制備，在用乙醚重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。24.2 (3-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。24.3 3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.3的方法，使用(3-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.10(硅膠，90/10/10二氯甲烷/甲醇/乙酸)。24.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(4.0g，19mmol)和碳酸氫鈉(8.0g，95mmol)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.4g，19.0mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.41(硅膠，6％甲醇二氯甲烷)。24.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.31(硅膠，乙酸乙酯)。24.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成按實施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，3.5mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.6g，1.6mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物m.p.217-220℃；Rf＝0.38(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。24.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例18.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷和甲磺酸制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例251-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
25.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶(1.14mmol)、(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.56g，1.7mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.50g)在乙腈(12ml)中混合，加熱回流。2天后，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離出有機層并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以30/70/0.33甲醇/乙酸乙酯/濃氨水為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.50(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。25.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(0.54g)和乙酸乙酯(20ml)混合，加入甲磺酸(0.14g)的乙酸乙酯(3ml)溶液，1小時后，真空濃縮得到殘余物。將殘余物與甲醇(10ml)混合，加入乙醚(200ml)得到殘余物。潷析出上清液并加入乙醚，得到固體。過濾收集固體和干燥得到標(biāo)題化合物HRMS(FAB+)計算值753.364711；測定值753.366354。
實施例261-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
26.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.3mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.2mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.32g；2.5mmol)在乙腈(10ml)中混合，加熱回流。12小時后，冷卻和將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，分層，有機層用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用短硅膠柱色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到殘余物。把殘余物在二氯甲烷和鹽水之間分配，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.19(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。26.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.53g，0.74mmol)和甲磺酸(0.15g，0.16mmol)在乙酸乙酯中混合，加熱回流。1小時后，使其冷卻至室溫形成固體。潷析出上清液，加入乙醚并攪拌。重復(fù)潷析出上清液和加入乙醚二次以上。潷析出上清液，和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例271-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
27.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.5g，2.57mmol)和四氫呋喃(90ml)混合，用干冰/異丙醇浴冷卻至-78℃。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的溶液(5.8ml，0.5M，甲苯中，2.7mmol)，加完后，緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后向其中加入2-(氯甲基)苯甲酸甲酯(0.62g，3.4mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，加熱回流。18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻和用二氯甲烷稀釋，用水萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以28/76/0.6甲醇/乙酸乙酯/濃氨水為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.63(硅膠，28/76/0.6甲醇/乙酸乙酯/濃氨水)。
實施例281-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
28.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.6g，0.8mmol)和氫氧化鋰水合物(0.11g，2.4mmol)在四氫呋喃(24ml)和水(8ml)中混合，18小時后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物除去四氫呋喃得到固體。收集固體和加入四氫呋喃(40ml)。加入甲磺酸(0.24g，2.6mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液，加入乙醚(200ml)得到殘余物。潷析出上清液，加入乙醚，攪拌，得到固體。收集固體并真空干燥后得到標(biāo)題化合物，m.p.161-175℃。
實施例291-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
29.1 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.1的方法，使用2-甲氧基芐基氯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.2 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.2的方法，用4-氟芐基溴制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.54(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.3 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.3的方法，用1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.89(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.4 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例23.2的方法，用1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.28(硅膠，乙酸乙酯)。29.5 1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.45(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。29.6 1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例18.5的方法，使用1-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.76g，2.65mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.15g，2.65mmol)制備。用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。29.7 1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成用實施例16.8的方法，使用1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.2g)和甲磺酸(0.4g，4.9mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例301-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷
30.1 3-氰基-2-苯基丙酸甲酯的合成將苯乙酸甲酯(2.0g，13.32mol)和四氫呋喃(15ml)混合，用干冰-丙酮浴冷卻。向其中滴加二異丙基氨化鋰溶液(6.66ml，2M，THF中，13.32mol)。1小時后，加入α-溴乙腈(1.6g，13.32mol)，2小時后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，和在乙酸乙酯和水之間分配，分離出水層，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。用bulb-to-bulb蒸餾的方法蒸餾殘余物，得到標(biāo)題化合物0.5mmHg時的b.p.150℃；Rf＝0.72(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)。30.2 3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實施例2.2.2的方法，使用3-氰基-2-苯基丙酸甲基酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.20(硅膠，乙酸乙酯)。30.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.1的方法，使用3-苯基-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.24(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。30.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.66(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。30.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實施例23.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，乙酸乙酯)。30.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.74(硅膠，乙酸乙酯)。30.7 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成按實施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.34(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。30.8 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例16.8的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷(1.5g)和甲磺酸(0.44g，1.56mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例311-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
31.1.1 3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實施例3.1.2的方法，使用3，4-二氟苯乙腈制備，得到標(biāo)題化合物。31.1.2 3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成按實施例6.1.2的方法，使用3，4-二氟苯乙腈制備，得到標(biāo)題化合物。31.2.1 (3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。31.2.2 (3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯(106g，326mmol)、乙醇(3L)、濃氨水(160ml)和阮內(nèi)鎳(100g)混合，在高壓釜中于50℃左右和200psi條件下氫化。22小時后，經(jīng)硅藻土過濾和用乙醇洗滌固體。真空蒸發(fā)濾液得到殘余物，殘余物用乙酸乙酯/己烷研制得到標(biāo)題化合物。31.3 3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.3的方法，使用(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.26(硅膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。31.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例23.2的方法，使用3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.25(硅膠，乙酸乙酯)。31.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。31.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.48g，1.66mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.83g，1.66mmol)，以及N，N-二異丙基乙基胺(0.32g，2.49mmol)在乙腈(10ml)中混合，加熱回流。48小時后，冷卻和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.36(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。31.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例21.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.8g)和甲磺酸(0.24g，2.43mmol)制備，得到標(biāo)題化合物m.p.225-228℃。
制備例64-甲氧基芐基甲磺酸酯的合成將4-甲氧基苯甲醇(45.4mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合，在冰浴中冷卻。加入甲磺酰氯(6.76g，49.0mmol)。2小時后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分層，有機層先用1M鹽酸溶液，再用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例321-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
32.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.3的方法，用1-碘代-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。32.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.3的方法，用4-甲氧基芐基甲磺酸酯和1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.15(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。32.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.33(硅膠，乙酸乙酯)。32.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.53(硅膠，乙酸乙酯)。32.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成用實施例18.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.5mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.74g，1.5mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.17(硅膠，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。32.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.81g，1.16mmol)和乙酸乙酯混合，加入甲磺酸(0.23g，2.44mmol)，并加熱回流。1小時后，冷卻至室溫。18小時后，向其中加入乙醚(100ml)，攪拌后得到固體，潷析出上清液，收集固體并干燥得到標(biāo)題化合物m.p.222-224℃。
制備例71，N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽將(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(4.0g，13.8mmol)、四丁基溴化銨(2.0g，6.2mmol)、碳酸鉀(2.0g，14.5mmol)、1，2-二氯乙烷(50ml)和水(2ml)混合，加熱回流。48小時后，將反應(yīng)混合物冷卻和用二氯甲烷稀釋。用水萃取三次和用鹽水萃取一次，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到1，N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺Rf＝0.31(硅膠，乙酸乙酯)。
將1，N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(2.6g，8.2mmol)和48％氫溴酸(50ml)混合，加熱回流。3小時后，真空蒸發(fā)和加入47％氫碘酸(30ml)。在大約90℃加熱，冷卻，加入乙醇(70ml)和乙醚(800ml)后得到固體。過濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.＞300℃。
實施例331-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
33.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(3-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.5g，3.0mmol)、1，N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽(1.4g，3.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(5.1ml)在乙腈(50ml)中混合，加熱回流。3天后，冷卻和將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取二次和用氯化鈉水溶液萃取一次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以25/75/0.6甲醇/乙酸乙酯/濃氨水為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.31(硅膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。33.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，2-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.33g)在乙酸乙酯(60ml)中混合，加入甲磺酸(0.85g，8.85mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液，攪拌。18小時后，加入乙醚并攪拌。1小時后，潷出上清液，加入乙醚(300ml)并攪拌。1小時后，再潷出上清液，加入乙醚(300ml)并攪拌。1小時后，潷析和真空蒸發(fā)得到固體。收集固體并干燥得到標(biāo)題化合物m.p.82-85℃。
實施例341-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷
34.1 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基丙腈的合成將3-苯基丙腈(2.0g，15.25mmol)和四氫呋喃(15ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(16.0ml，1M，THF中，16.0mmol)的溶液。1小時后，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基碘(4.58g，16.0mmol)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基碘加完后，用大約7小時的時間緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。加水和用乙酸乙酯萃取二次，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以5％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.50(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)。34.2 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-烯丙基-3-苯基丙腈的合成將2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基丙腈(1.32g，4.55mmol)和四氫呋喃(8ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(9.1ml，1M，THF中，9.1mmol)的溶液。30分鐘后，加入六甲基磷酰胺(0.25ml)和烯丙基溴(1.10g，9.1mmol)，緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。加水和分層，水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層并用1M鹽酸水溶液萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以5％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.83(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。34.3 2-(2-羥基乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈的合成將2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-烯丙基-3-苯基丙腈(1.19g)與二氯甲烷(25ml)和水(25ml)混合，向其中加入四丁基溴化銨(0.01g)和乙酸(8.0ml)，用2小時時間分批加入高錳酸鉀(2.24g)。18小時后，加入亞硫酸鈉以溶解二氧化錳沉淀。分層，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)水層的pH至2左右，水層用二氯甲烷萃取三次，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到4-氰基-4-苯基甲基-δ-戊內(nèi)酯。
將4-氰基-4-苯基甲基-δ-戊內(nèi)酯(0.52g)、甲醇(20ml)和硫酸(2滴)混合，加熱回流。2天后，加入碳酸氫鈉(大約1g)并攪拌，過濾和真空蒸發(fā)標(biāo)題化合物Rf＝0.28(硅膠，乙酸乙酯)。34.4 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈的合成將叔丁基二甲基甲硅烷基氯、咪唑和二甲基甲酰胺(5ml)混合，在冰浴中冷卻至0℃。向其中加入2-(2-羥基乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈(0.54g，2.28mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后，反應(yīng)混合物用己烷(100ml)和乙酸乙酯(10ml)稀釋，用1M鹽酸水溶液和5％碳酸氫鈉水溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.65(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.5 3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成將2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈(0.26g，0.72mmol)和10％濃氨水/乙醇(20ml)于帕爾瓶中混合，在用水和乙醇洗后，加入阮內(nèi)鎳(2.21g)。在50psi氫化24小時。通過硅藻土過濾，固體用乙醇洗滌，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物，殘余物在水和二氯甲烷之間分配，水層用二氯甲烷萃取，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.11(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.6 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成將3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.13g，0.38mmol)和四氫呋喃(2ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(0.76ml，0.5M，甲苯中，0.38mmol)。30分鐘后，加入3，4，5-三甲氧基芐基氯(0.08g，0.38mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝睾图尤胨亩』寤@(0.01g)，加熱回流。12小時后，將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分離水層并用乙酸乙酯萃取二次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.43(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.7 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-羥基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成按實施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。34.8 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-羥基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，乙酸乙酯)。34.9 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.05g，0.10mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.03g，0.10mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.20(硅膠，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。34.10 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.031g，0.05mmol)和甲磺酸(9mg，0.097mmol)和乙酸乙酯(2ml)混合。加熱回流，1小時后，冷卻至室溫，加入乙醚(10ml)得到固體。攪拌4小時后，潷出溶劑，過濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例351-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
35.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺?；?-2-氧代吡咯烷(0.32g，0.63mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.30g，0.63mmol)制備，用硅膠色譜純化，以2％三乙胺/30％乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，2％三乙胺/甲醇)。35.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.37g，0.56mmol)、甲磺酸(0.17g，1.8mmol)和乙酸乙酯(10ml)混合。加熱回流，1小時后，冷卻至室溫，加入乙醚(75ml)得到固體。12小時后，收集形成的固體，加入乙醚(80ml)并攪拌，12小時后，潷出溶劑和收集固體，用乙醚洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例361-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
36.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.31g，0.74mmol)和四氫呋喃(2ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中加入仲丁基鋰溶液(0.63ml，1.3M，己烷中，0.81mmol)。30分鐘后，加入(3，5-二(三氟甲基)芐基溴(0.25g，0.81mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，2小時后溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后，加水(10ml)，分層，水層并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。36.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.20g，0.31mmol)和氟化銨(0.07g，1.93mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.45(硅膠，乙酸乙酯)。36.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.12g，0.22mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.81(硅膠，乙酸乙酯)。36.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.14g，0.23mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.065g，0.10mmol)制備，用硅膠色譜純化，以1％濃氫氧化銨溶液/5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.64(硅膠，1％濃氫氧化銨溶液/5％甲醇/乙酸乙酯)。36.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.14g，0.18mmol)和甲磺酸(34mg，0.36mmol)與乙酸乙酯(5ml)混合。加熱回流，1小時后，冷卻至室溫，12小時后加入乙醚(50ml)得到固體。攪拌6小時后，潷出溶劑，過濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例371-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
37.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實施例4.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。37.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(2.5g，4.03mmol)和四氫呋喃(100ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀溶液(9.7ml，0.5M，甲苯中，4.84mmol)。20分鐘后溫?zé)嶂潦覝?。向其中滴?-甲基吡啶氯化物(0.62g，4.84mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。在二氯甲烷中用過量的碳酸氫鈉處理2-甲基吡啶氯化物的鹽酸鹽得到2-甲基吡啶氯化物，過濾和真空蒸發(fā)。1小時后，加入2-甲基吡啶氯化物(0.1g)的四氫呋喃(0.2ml)溶液。18小時后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以7％甲醇/乙酸乙酯/0.1％濃氫氧化銨溶液為洗脫液，蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分得到殘余物。將該殘余物再次用硅膠色譜純化，以10％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氫氧化銨溶液為洗脫液得到標(biāo)題化合物m.p.101-107℃；Rf＝0.45(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氫氧化銨溶液)。37.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.1g，1.55mmol)與乙酸乙酯(90ml)混合，加入甲磺酸(0.30g，3.01mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液，加入甲醇(20ml)并加熱回流。2小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物，將殘余物和乙醚(300ml)混合并攪拌得到固體。3小時后，潷出溶劑，收集固體，并干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例381-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
38.1.1 (+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?0.93g，2.2mmol)和12M鹽酸水溶液(0.19ml，2.28mmol)在水/甲醇(10ml/10ml)中混合，加熱回流。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，4.4mmol)的甲醇(10ml)溶液。15分鐘后，緩慢冷卻至室溫，過濾形成的固體和用水洗滌，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}，[α]20D＝-25.1(c＝1.02，二甲亞砜)。HPLC分析，萃取得到的無胺分析樣品，使用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脫，流速為1.0ml/min，分析表明對映體超過97.8％(97.8％ee)，由(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的(-)-異構(gòu)體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為19.0min.，由(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的(+)-異構(gòu)體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為12.5min.。38.1.2 (+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷鹽酸鹽的拆分將(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?6.6g，15.8mmol)和水/甲醇(70ml)/(70ml)混合，加熱回流。加入12M鹽酸水溶液(1.31ml，15.7mmol)。向其中滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(7.15g，31.5mmol)的甲醇(70ml)溶液。15分鐘后，緩慢冷卻，加入(-)-3-(3，4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的晶種，然后緩慢冷卻至室溫。過濾形成的固體。保留富含較慢洗出的異構(gòu)體的濾液。將固體和熱乙醇(800ml)混合，過濾，把溶液的體積減少到大約600ml并緩慢冷卻至室溫得到固體。過濾收集固體并在82℃真空干燥得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}。進行HPLC分析，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱分析3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺衍生物樣品，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速1.0mL/min，表明對映體超過99％(＞99％ee)。38.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例5.2的方法，用(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備。38.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。38.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實施例37.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。38.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實施例38.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例391-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
39.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基氯鹽酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。39.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和10％鈀-碳(1.5g)在甲醇(50ml)中混合，加入無水甲酸銨(25mmol)。加熱回流，18小時后，過濾，用二氯甲烷洗滌，真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。
實施例401-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
40.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和4-甲基吡啶氯化物鹽酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例411-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
41.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和5-氯-2-(氯甲基)噻吩制備，然后用硅膠色譜純化，以1/2甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物m.p.110-120℃；Rf＝0.40(硅膠，1/2甲醇/乙酸乙酯)。41.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.21g，1.61mmol)、甲磺酸(0.23ml，3.54mmol)與乙酸乙酯(90ml)和甲醇(10ml)混合，攪拌。18小時后，過濾和真空蒸發(fā)濾液得到殘余物，將殘余物用乙醚研制得到固體。潷出溶劑和加入乙醚，過濾收集固體，于82℃真空干燥標(biāo)題化合物元素分析，C39H42ClF2N5O4S·2CH3SO3H·1.8H2O計算值C 50.52；H 5.54；N 7.18；測定值C 50.67；H 5.38；N 7.22.
實施例421-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
42.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和2-(溴甲基)噻吩(J.Am.Chem.Soc.，71，1201-1204(1949))制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例431-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷
43.1 3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊二酸二乙基酯的合成按實施例1.1的方法，使用2-吡啶乙腈制備，得到標(biāo)題化合物m.p.86.5-88.0℃；Rf＝0.46(硅膠，1/2乙酸乙酯/己烷)；元素分析，C15H18N2O4計算值C 62.06；H 6.25；N 9.65；測定值C 62.23；H 6.27；N 9.66。43.2 (3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.31(硅膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；元素分析，C13H16N2O3計算值C 62.89；H 6.50；N 11.28；測定值C 62.54；H 6.50；N 11.18。43.3 3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例1.3的方法，使用3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物m.p.50-55℃。43.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例1.4.1的方法，使用3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物m.p.52.0-55.0℃；Rf＝0.23(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷)；元素分析，C21H26N2O5·0.30H2O計算值C 64.37；H 6.84；N 7.15；測定值C 64.71；H 6.87；N 7.05。43.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧基乙基)吡咯烷的合成將草酰氯(0.32g，2.27mmol)和二氯甲烷(6ml)混合并冷卻至-60℃。向其中滴加二甲亞砜(0.39g，4.99mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，同時使溫度保持在低于-50℃。加完后，攪拌5分鐘。加入1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌5分鐘。冷卻反應(yīng)物至-78℃，滴加三乙胺(11.3mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中，此混合物用二氯甲烷萃取。分離出有機層，用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。43.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧基乙基)吡咯烷(0.24mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.28mmol)和3分子篩(大約12g)在甲醇(5ml)中混合。6小時后，加入氰基硼氫化鈉(0.15g，2.4mmol)，并在惰性氣氛中攪拌。18小時后，加入2M氫氧化鈉和二氯甲烷的溶液。1小時后，過濾，使濾液分層，有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例441-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
44.1 (+)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}和(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(32mmol)和丁酮(400ml)混合，加入(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖?32mmol)的丁酮(80ml)溶液，加熱回流。15分鐘后，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物和丁酮(1000ml)與甲醇(430ml)混合并加熱。加入甲醇(大約100ml)。緩慢冷卻至室溫得到固體。用丁酮/甲醇(80ml/80ml)重結(jié)晶得到(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}。[α]20D＝-98.9(c＝0.70，甲醇)。HPLC分析，對于3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺分析樣品，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/10/0.1)洗脫，流速為1.0ml/min，分析表明對映體超過99.6％(99.6％ee)，由(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為23.0min.，由(+)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為15.4min.。44.2.1 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例24.4的方法，用(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。44.2.2 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽(5.0g，8.0mmol)和碳酸鈉(3.39g，32mmol)在乙酸乙酯/水(41/125ml)中混合，在冰浴中冷卻，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.94g，8.4mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液。2小時后，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，分層，有機層用1M鹽酸水溶液萃取二次，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到殘余物，將殘余物用硅膠色譜純化，以1/20甲醇/乙酸乙酯為洗脫液，干燥后得到標(biāo)題化合物m.p.55-60℃；Rf＝0.28(硅膠，1/20甲醇/乙酸乙酯)；[α]20D＝+36.7°(1.04，氯仿)。44.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.47(硅膠，1/20甲醇/乙酸乙酯)。44.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成按實施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，3.5mmol)(由(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.6g，1.6mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例451-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
45.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.48g，0.78mmol)、1-氯-3-(4-氟苯氧基)丙烷(0.15g，0.78mmol)、三乙基芐基氯化銨(0.01g)、氫氧化鈉(2.0g)、水(2ml)和二氯甲烷(4ml)混合，加熱至大約35℃。18小時后，加入乙酸乙酯(100ml)，分層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，得到的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以3/1乙酸乙酯/甲醇為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.20(硅膠，3/1乙酸乙酯/甲醇)。45.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.70g，0.91mmol)、甲磺酸(0.19g)與乙酸乙酯(25ml)混合，于室溫攪拌得到固體。過濾收集固體和在82℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物。m.p.155-165℃；元素分析，C43H48F3N5O5·2CH3SO3H·1.8H2O計算值C 54.27；H 6.03；N 7.03；測定值C 54.40；H 5.87；N 7.06。
制備例82-甲基磺?；一谆撬狨⒓谆酋；掖?7.7g，62.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(8.02g，62.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合。冷卻至0℃，加入甲磺酰氯(7.81g，68.2mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，反應(yīng)混合物用水和5％碳酸氫鈉水溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，m.p.55-57℃。
實施例461-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
46.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.51g，2.44mmol)和四氫呋喃(20ml)混合，用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃。向其中加入仲丁基鋰(3.94ml，1.3M，己烷中，5.12mmol)，30分鐘后加入2-甲基磺酰基乙基甲磺酸酯(0.60g，2.93mmol)，溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱回流?8小時后，冷卻至室溫，加水，分層。水層用乙酸乙酯萃取四次，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以5/0.5/94.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.54(硅膠，5/0.5/94.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷)。46.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.0g，1.38mmol)和乙酸乙酯(50ml)混合，加入甲磺酸(0.27g，2.76mmol)。加熱回流，1小時后，冷卻至室溫并攪拌。40小時后，加入乙醚(150ml)，形成固體。重復(fù)潷出溶劑和加入乙醚，然后，收集固體和真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
實施例471-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
47.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.145g，0.23mmol)和四氫呋喃(5ml)混合，用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃。向其中加入仲丁基鋰溶液(0.22ml，1.3M，己烷中，0.28mmol)。30分鐘后，加入丙烯腈(0.015g，0.28mmol)，溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱回流?2小時后，加水，分層。水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以3/0.5/96.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.61(硅膠，5/0.5/94.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷)。47.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.11g，0.16mmol)和甲磺酸(0.033g，0.34mmol)與乙酸乙酯(5ml)混合并攪拌。12小時后，加入乙醚(100ml)得到固體。潷出溶劑和加入乙醚，收集固體和真空干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例481-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
48.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成按實施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和1-溴-丁-2-酮制備，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.30(硅膠，40％甲醇/乙酸乙酯)。48.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.38g)和甲醇(100ml)混合。加入鹽酸溶液(1.90ml，4M，二噁烷中)并攪拌。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。將殘余物和甲醇(5ml)混合并快速攪拌。加入乙醚(200ml)，2小時后潷出溶劑和加入乙醚。18小時后，收集固體和在65℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物m.p.180-184℃。
實施例491-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷
49.1.1 3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯的合成按實施例3.1.2的方法，使用3-吡啶乙腈制備，得到標(biāo)題化合物。49.1.2 3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯的合成將3-吡啶乙腈(25g，212mmol)和四氫呋喃(200ml)混合，用干冰-丙酮浴冷卻至-70℃左右。向其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(435ml，1M，四氫呋喃中，435mmol)，同時使反應(yīng)溫度保持在大約-68℃以下。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。通過套管將上述溶液轉(zhuǎn)移至冷卻的(-5℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液，加入速度是不能使反應(yīng)混合物的溫度超過15℃左右。在室溫下攪拌，18小時后，用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)停止，并真空蒸發(fā)除去大部分四氫呋喃。蒸發(fā)的反應(yīng)混合物用乙醚萃取，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。49.2.1 (3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物。49.2.2 (3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成將3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯(50g，172mmol)和氯化鈷(II)六水合物(81.8g，344mmol)于甲醇(500ml)中混合，同時用冰浴使溫度保持在20℃或在20℃以下，分批加入硼氫化鈉(65.1g，1.72mol)。加完后，使反應(yīng)混合物在室溫下靜置，18小時后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到殘余物。在反應(yīng)混合物中加入氯化銨和0.5M氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)停止。將該反應(yīng)混合物用1M鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)至8。通過硅藻土過濾，含水濾液用二氯甲烷萃取二次。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。將此殘余物用硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇10/1為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。49.3.1 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例1.3的方法，使用(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物。49.3.2 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將氫化鋁鋰(4.0g，105mmol)和無水四氫呋喃(200ml)混合，向其中緩慢地加入(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(13.0g，52.4mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液，加完后，加熱回流。4小時后，用冰浴冷卻，滴加水(4ml)，滴加的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過20℃。冷卻至10℃，加入2M氫氧化鈉溶液(4.0ml)。加水(16ml)并攪拌。16小時后，過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮濾液得到水層。水層用二氯甲烷萃取和冷凍干燥得到殘余物。殘余物和二氯甲烷和甲醇合并，過濾和真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。49.3.3 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將氫化鋁鋰(2.65g，70mmol)和(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(7.2g，35mmol)在無水四氫呋喃(100ml)中混合，加熱回流。12小時后，冷卻反應(yīng)混合物，并加入氫化鋁鋰(2.65g，70mmol)。20小時后，用冰浴冷卻，滴加水(8ml)，滴加的速度是使反應(yīng)混合物的溫度不超過20℃。冷卻至10℃，加入2M氫氧化鈉溶液(8.0ml)。加水(16ml)并攪拌。1小時后，過濾反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)水層得到殘余物。合并殘余物和二氯甲烷，通過硅藻土過濾，真空蒸發(fā)濾液后得到標(biāo)題化合物。49.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例5.2.2的方法，使用3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯和碳酸氫鈉制備，在用硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇5/1為洗脫之后，得到標(biāo)題化合物。49.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-3-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.45g，1.16mmol)在二氯甲烷(6ml)中混合，用冰浴冷卻。向其中加入甲磺酰氯(0.015g，1.15mmol)和三乙胺(0.032g，1.6mmol)。1小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和用鹽水萃取。分層，水層用二氯甲烷萃取二次。合并的有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。49.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-3-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例9(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(10.94g，37.9mmol)、碳酸鈉(6.03g，57mmol)和5-氯甲基-2-糠酸乙酯(12.88g，68.3mmol)在二甲基甲酰胺(115ml)中混合，加熱至70℃左右。18小時后，冷卻反應(yīng)混合物并傾入水中。用2/1乙酸乙酯/甲苯萃取四次。合并有機層并用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以20％丙酮/二氯甲烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾分并真空蒸發(fā)得到殘余物。用乙醚研制此殘余物得到固體。過濾收集固體，用乙醚洗滌和干燥得到(1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺。將一分析樣品(0.3g)用乙酸乙酯/己烷(大約1ml/4ml)重結(jié)晶，得到(1-(5-乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺m.p.133-135℃；元素分析，C23H28N4O5計算值C 62.71；H 6.41；N 12.72；測定值C 62.69；H 6.29；N 12.66。
將(1-(5-乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.0g，2.27mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，向其中滴加氫化鋁鋰的溶液(2.3ml，1M，THF中，2.3mmol)。5.5小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和緩慢地分批加入Glauber鹽(Na2SO4·H2O)使反應(yīng)停止，直到停止放出氣體。加入二氯甲烷和硅藻土，攪拌，過濾，用二氯甲烷洗滌固體并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以40％丙酮/二氯甲烷洗脫得到殘余物。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺m.p.138-140℃；元素分析，C21H26N4O4計算值C 63.30；H 6.58；N 14.06；測定值C 63.29；H 6.50；N 14.06。
按照歐洲專利申請0 393 738 A1的方法，在異丙醇中用氫氧化鉀水解(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺，得到標(biāo)題化合物。
實施例501-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
50.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例511-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
51.1 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.8mmol)和碳酸鈉(0.76g，7.2mmol)在乙酸乙酯/水(10ml/10ml)中混合，攪拌，加入1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.1g，1.8mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液。18小時后，分層，水層用乙酸乙酯萃取二次，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以9/1乙酸乙酯/乙醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。51.2 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.33g，0.81mol)制備，得到標(biāo)題化合物。51.3 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實施例1.6的方法，使用1-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例521-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
52.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例21.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和2-氯乙基氰基甲基醚(按美國專利4,156,683制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例10(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽將(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(25mmol)、四氫呋喃(130ml)和水(40ml)混合，加入碳酸氫鈉(75mmol)和在冰浴中冷卻。向其中滴加二叔丁基二碳酸酯(50mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物以除去大部分四氫呋喃，并將濃縮的反應(yīng)混合物和二氯甲烷混合。先用水，再用鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺。
將(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)胺(3.2g，7.7mmol)和四氫呋喃/水(200ml/200ml)混合，加入1M氫氧化鈉溶液(8.4ml，8.4mmol)，加熱回流。18小時后真空濃縮反應(yīng)混合物形成固體，用水稀釋，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至7左右，過濾收集固體，干燥后得到(1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺Rf＝0.38(硅膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。
將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺(3.5mmol)和四氫呋喃(45ml)與二甲基甲酰胺(5ml)混合，在冰浴中冷卻，加入氫化鈉(0.21g，60％，油中，5.22mmol)。1小時后，加入5-氯戊烷-2-酮，乙二醇縮酮(0.79ml，5.22mmol)和四正丁基溴化銨(112mg，0.35mmol)，溫?zé)嶂潦覝?，加熱回流?8小時后，冷卻，加入氫化鈉(0.1g)和5-氯戊烷-2-酮，乙二醇縮酮(0.50ml)，并再次加熱回流。24小時后，在干冰-丙酮浴中冷卻，和加入飽和氯化銨水溶液。溫?zé)嶂潦覝?，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物。真空濃縮以除去大部分四氫呋喃，并用乙酸乙酯萃取三次。先用水，再用鹽水萃取合并的有機層，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.1％飽和氨水溶液洗脫，得到(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺，乙二醇縮酮。
將(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺，乙二醇縮酮(0.9g，2.0mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，在冰浴中冷卻，加入氫碘酸(0.53ml，57％，4.05mmol)。溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時后，加水(0.5ml)并加熱回流。18小時后，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例531-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
53.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)和(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例541-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷
54.1 3-氰基-3-(吡啶-4-基)戊二酸二乙基酯的合成按實施例49.1.2的方法，使用4-吡啶乙腈制備，在以乙酸乙酯/己烷1/1洗脫，硅膠色譜純化后得到標(biāo)題化合物。54.2 (3-(吡啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成按實施例49.2.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-4-基)戊二酸二乙基酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46(硅膠，8％甲醇/二氯甲烷)。54.3 3-(吡啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例49.3.3的方法，使用(3-(吡啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，15％甲醇/二氯甲烷)。54.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例5.2.2的方法，使用3-(吡啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯和碳酸氫鈉制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.42(硅膠，8％甲醇/二氯甲烷)。54.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-4-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(吡啶-4-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.32g，0.83mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.46mL，2.64mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合，用冰浴冷卻。向其中滴加甲磺酰氯(0.096ml，1.24mmol)，1小時后溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ儆帽±鋮s，加入N，N-二異丙基乙胺(0.23ml，1.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(0.096ml，1.24mmol)。1小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，有機層用硫酸鎂干燥、過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.24(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氨水溶液)。54.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例112-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯將2-羥基-5-硝基苯甲酸(21.5g，117mmol)、碳酸鉀(162.3g，1.174mmol)和甲基碘(136.8g，96.4mmol)在丙酮(500ml)中混合，加熱回流。18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入甲基碘(136.8g，96.4mmol)。再次加熱回流。56小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，用丙酮洗滌，和真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將該殘余物用乙醇重結(jié)晶得到第二殘余物。把第二殘余物和氯仿(大約100ml)合并，過濾和真空蒸發(fā)濾液得到2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)。
將2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g，63mmol)和甲醇混合，加入5％鈀-碳(0.66g)，在壓力儀器中于50psi氫化。17小時后，用硅藻土過濾除去催化劑，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將殘余物和二氯甲烷合并，用水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf＝0.18(硅膠，乙酸乙酯/甲醇1/1)。元素分析，C9H11NO3計算值C 59.66；H 6.12；N 7.73；測定值C 59.44；H 6.04；N 7.62。
將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g，21.7mmol)和原甲酸三乙酯(12.8g，86.7mmol)在冰乙酸(20ml)中混合。20小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物以除去乙醇。加入冰乙酸(20ml)和疊氮化鈉(5.64g，86.7mmol)。加熱至70℃。1小時后，加入冰乙酸(10ml)并繼續(xù)在70℃加熱。再過1小時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和用水(500ml)稀釋。過濾收集固體，用水洗滌和干燥得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g，12.2mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(13.43ml，13.43mmol)在甲醇/水(100ml，5∶1，體積/體積)混合物中混合，加熱回流。4小時后，真空濃縮除去大部分甲醇，加水(50ml)，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至大約4。真空蒸發(fā)得到固體，將固體用水制漿，過濾和干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g，56.8mmol)和甲醇(150ml)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(62.5ml，62.5mmol)，加熱回流。30分鐘后加入甲醇(50ml)和水(50ml)，繼續(xù)加熱回流。1小時后，真空濃縮除去大部分溶劑。用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至大約1-2得到固體。過濾收集固體，將其用水洗滌和干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g，5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，接著加入二甲基甲酰胺(3滴)。4小時后，真空蒸發(fā)并干燥，得到標(biāo)題化合物。
實施例551-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
55.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}(6.72g，11.0mmol)和碳酸氫鈉(4.87g，58mmol)在丙酮/水(50ml/50ml)中混合，用冰浴冷卻。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(1.66g，9.9mmol)的丙酮(100ml)溶液。30分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?0小時后，過濾反應(yīng)混合物，濾液用乙酸乙酯稀釋。濾液先用飽和碳酸氫鈉水溶液，再用鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，連續(xù)以乙酸乙酯，3％甲醇/乙酸乙酯，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.48(5％甲醇/二氯甲烷)。55.2 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.6g，6.5mol)和甲磺酰氯(0.8g，10.4mol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.20(硅膠，乙酸乙酯)。55.3 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實施例1.6的方法，使用1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例561-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
56.1 1-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.50g，2.7mmol)(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽萃取制備)和二氯甲烷(25ml)混合，加入3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸(0.55g，2.78mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.4g，2.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.56g，2.9mmol)。18小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，先用飽和碳酸氫鈉水溶液再用鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以甲醇/二氯甲烷/濃氨水1/10/0.1洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.74(硅膠，甲醇/二氯甲烷/濃氨水1/10/0.1)。56.2 1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.95g，2.6mmol)和三乙胺(1.0ml，7.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合，在鹽-冰浴中將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃。向其中緩慢加入甲磺酰氯(0.45ml，5.8mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，加冰使反應(yīng)停止。分離出有機層，并用1M鹽酸水溶液萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。56.3 1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實施例1.6的方法，使用1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。56.4 1-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.5mmol)和甲醇(4ml)混合，加入碳酸鉀(0.5g)。18小時后，加入1M氫氧化鈉水溶液(1ml)并用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
實施例571-(3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
57.1 1-(3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.50g，2.7mmol)(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和二氯甲烷(25ml)混合，加入3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲酸(0.55g，2.78mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.4g，2.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.56g，2.9mmol)。18小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以甲醇/二氯甲烷/濃氨水1/10/0.1洗脫，得到標(biāo)題化合物。57.2 1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.95g，2.6mmol)和三乙胺(1.0ml，7.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合，在鹽-冰浴中將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃。向其中緩慢加甲磺酰氯(0.45ml，5.8mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，加冰使反應(yīng)停止。分離出有機層，并用1M鹽酸水溶液萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。57.3 1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實施例1.6的方法，使用1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。57.4 1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實施例56.4的方法，使用1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例581-(2-(4-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
58.1 1-(2-羥基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)(2.0g，5.1mmol)和無水二氯甲烷(100ml)混合，在冰浴中冷卻。加入三溴化硼溶液(17.8ml，1M，17.8mmol)并攪拌。2小時后，將反應(yīng)混合物傾入冰水并劇烈攪拌。18小時后，分層，有機層用水萃取。用氯化鈉飽和水層并用二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.5％濃氨水洗脫，得到殘余物。將殘余物和甲苯/甲醇混合，真空蒸發(fā)得到殘余物，把殘余物溶于二氯甲烷，過濾，蒸發(fā)，與二氯甲烷混合，再次蒸發(fā)除去剩余的甲苯得到標(biāo)題化合物m.p.86-96℃；Rf＝0.37(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％濃氨水)。58.2 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將1-(2-羥基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.19g，0.5mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)混合，加入碳酸鉀(82mg，0.6mmol)和1-溴-3-乙酯基丙烷(0.21ml，0.29g，1.5mmol)。在100℃加熱。2.5小時后冷卻至室溫。18小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、1M鹽酸水溶液和鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.5％濃氨水洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.28(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％濃氨水)。58.3 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成將1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.15g，0.3mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，用冰浴冷卻。加入N，N-二異丙基乙基胺(0.12ml，86.5mg，0.67mmol)和甲磺酰氯(0.035ml，52mg，0.46mmol)。2小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，依次用1M鹽酸水溶液、水和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.23(硅膠，乙酸乙酯)。58.4 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成用實施例1.6的方法，使用1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。58.5 1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鋰鹽的合成將1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.24mmol)和氫氧化鋰水合物(23mg，0.97mmol)在四氫呋喃/水3/1(5ml)中混合，2小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用二氯甲烷研制，蒸發(fā)除去二氯甲烷，干燥后得到標(biāo)題化合物。58.6 1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鋰鹽(0.24mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，加入鹽酸的二噁烷溶液(0.18ml，4M，0.72mmol)，加入甲醇(5ml)和真空蒸發(fā)得到殘余物。將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配，分離有機層，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
制備例12.13-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽萃取制備)(20g，32.8mmol)和碳酸氫鈉(16.5g，197mmol)在丙酮/水(160ml/80ml)中混合，向其中滴加氯甲酸芐基酯(4.7ml，32.8mmol)。16小時后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到殘余物。把殘余物和二氯甲烷混合，用水和鹽水萃取，得到殘余物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含有1％濃氨水的甲醇/二氯甲烷1/7洗脫，得到1-芐酯基-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷。
將1-芐酯基-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(9.6g，29.6mmol)和三乙胺(8.2ml，59.2mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合，在冰浴中冷卻。向其中加入甲磺酰氯(2.5ml，32.6mmol)。16小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，和用鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用含有1％濃氨水的甲醇/二氯甲烷1/10洗脫，得到1-芐酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
將1-芐酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(10.2g，25.3mmol)(1.34g，2.5mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(30.4mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(18ml，101mmol)在乙腈(300ml)中混合，加熱回流。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到1-芐酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。
將1-芐酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(6.35mmol)和氫氧化鉀(1.07g，19.0mmol)在異丙醇(150ml)中混合，加熱回流。96小時后，冷卻反應(yīng)混合物并真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用二氯甲烷(300ml)稀釋和用鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，依次用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氨水/甲醇，和5％濃氨水/甲醇洗脫，得到殘余物。將該殘余物與二氯甲烷混合物，過濾，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
制備例12.23-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷將3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)(20g，32.8mmol)和碳酸鈉(16.5g，197mmol)在四氫呋喃/水(160ml/80ml)中混合，向其中滴加二叔丁基二碳酸酯(33mmol)。16小時后，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去大部分四氫呋喃，用二氯甲烷萃取，合并有機層，并用水和鹽水萃取，得到殘余物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷。
將1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(30mmol)和三乙胺(8.2ml，59.2mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合，在冰浴中冷卻。向其中加入甲磺酰氯(2.5ml，32.6mmol)。16小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，和用鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
將1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(25mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(30mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(18ml，101mmol)在乙腈(300ml)中混合，加熱回流。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。
將1-(叔丁氧羰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(10mmol)和鹽酸的二噁烷溶液(10ml，4M，40mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合。24小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物在二氯甲烷(300ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離出有機層并用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到得到標(biāo)題化合物。
制備例132-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-氟-5-硝基苯甲酸(按照Tetrahedron，23，4041-4045(1967)所述方法制備)(3.7g，20mmol)和甲硫醇鈉(2.8g，40mmol)在甲醇(60ml)中混合，加熱回流。24小時后，冷卻反應(yīng)混合物，用1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)至2，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲硫基-5-硝基苯甲酸Rf＝0.5(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)。
將2-甲硫基-5-硝基苯甲酸(3.2g，15mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(17.0ml，100mmol)和甲基碘(12.45ml，200mmol)在乙腈(50ml)中混合，18小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，和用鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯Rf＝0.58(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.9g，12.7mmol)和冰乙酸(100ml)混合，加熱至90℃。用10分鐘時間向其中加入鐵粉(5g)和水(20ml)。30分鐘后，趁熱過濾反應(yīng)混合物并加水(500ml)稀釋。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲硫基-5-氨基苯甲酸甲酯Rf＝0.51(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲硫基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.18g，11.1mmol)和原甲酸三乙酯(7.4ml，44.3mmol)在冰乙酸(20ml)中混合，在形成黃色固體后，再加入冰乙酸(40ml)。50分鐘后，加入疊氮化鈉(2.9g，44.3mmol)，加熱至70℃。2小時后把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌。56小時后，在冰浴中冷卻，和用水(400ml)稀釋得到固體。1小時后，過濾收集固體，用水洗滌和干燥得到2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.90(硅膠，10％甲醇/乙酸乙酯)。
將2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.5g，2.0mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(20ml，20mmol)在甲醇(20ml)中混合。2小時后，用1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)至2，并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.70(硅膠，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
實施例591-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
59.1 1-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(0.53g，1.0mmol)和無水二氯甲烷(10ml)混合，向其中加入2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.24g，1.0mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.16g，1.2mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g，1.2mmol)。18小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，和用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
制備例142-甲磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.68g，0.29mmol)、30％過氧化氫(3ml)和冰乙酸(20ml)混合。2小時后，加熱至100℃。2小時后冷卻至室溫，加水(250ml)得到固體。過濾收集固體并干燥得到標(biāo)題化合物Rf＝0.21(硅膠，10％甲醇/85％二氯甲烷/5％乙酸)。
實施例601-(2-甲磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
60.1 1-(2-甲磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和2-甲磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例172-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)和吡啶(0.88ml，11mmol)在四氫呋喃(10ml)中混合，在冰浴中冷卻，加入三氟甲乙酸酐(1.56ml，11mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。分離出有機層，用鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-三氟乙酰氨基苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-三氟乙酰基氨基苯甲酸甲酯(3.1g，15mmol)、三苯膦(5.2g，20mmol)和四氯化碳(30ml)在四氫呋喃(30ml)中混合，加熱回流。18小時后，加入四氯化碳(100ml)，繼續(xù)加熱回流。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用短硅膠色譜純化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-(2-三氟甲基)-2-氯亞氨基苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(2-三氟甲基)-2-氯亞氨基苯甲酸甲酯(3.4g，12mmol)和疊氮化鈉(3.12g，48mmol)在冰乙酸(60ml)中混合，加熱至70℃。3小時后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，加水(800ml)并攪拌得到固體。1小時后，過濾收集固體并干燥得到2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.58(硅膠，30％乙酸乙酯/甲苯)。
將2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.46g，5.27mmol)和氫氧化鈉水溶液(20ml，2M，40mmol)在甲醇/四氫呋喃(20ml/20ml)中混合。2小時后，用1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)至2，先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
實施例611-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
61.1 1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例182-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.5mmol)和Eschenmoser鹽(N，N-二甲基亞甲基碘化銨)(0.28g，1.5mmol)在乙酸(5ml)中混合，加熱回流。8小時后，真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.30(硅膠，乙酸乙酯)。
實施例621-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
62.1 1-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例192-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.50g，2.0mmol)、吡啶(20ml)和水(20ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中加入苯基三甲基三溴化銨(0.75g，2mmol)和四氫呋喃(20ml)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入亞硫酸氫鈉(1g)的水(1ml)溶液。反應(yīng)混合物先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，先用乙酸乙酯，再用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到2-甲基亞磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲基亞磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.46g，1.73mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(30ml，30mmol)在甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)中混合。1小時后，用1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)節(jié)至2左右，先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物Rf＝0.15(硅膠，10％甲醇/85％二氯甲烷/5％乙酸)。
實施例631-(2-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
62.1 1-(2-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)和2-甲基亞磺?；?5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例212-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸按照J(rèn).Organometallic Chem.，132，321(1977)所述方法，將4-甲氧基茴香硫醚(6.3ml，45.3mmol)和四氫呋喃(90ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中滴加正丁基鋰(20ml，2.5M，50mmol)。2.5小時后，把反應(yīng)混合物傾入新粉碎的干冰中，加入乙醚，和使干冰消融。反應(yīng)混合物用乙醚、水和0.5M氫氧化鈉水溶液(50ml)稀釋，分層，和用乙醚萃取水層。用12M鹽酸水溶液(大約9.0ml)酸化水層，并用乙酸乙酯萃取水層三次。合并乙酸乙酯萃取液，并用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例641-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
64.1 1-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽萃取制備)和2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例222-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊姿釋?-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸(6.82g，34.4mmol)和甲醇(65ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中緩慢滴加亞硫酰氯(2.8ml，38mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以25％己烷/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯Rf＝0.06(硅膠，65％己烷/二氯甲烷)。
另外，可將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.0g，5.6mmol)和12M鹽酸水溶液(1.2g)混合，在冰浴中冷卻。向其中加入亞硝酸鈉(0.37g，5.3mmol)的水(3ml)溶液。1.5小時后，加入乙基黃原酸鈉鹽(0.76g，6.3mmol)和碳酸鈉(0.67g，6.3mmol)。2小時后，真空蒸發(fā)和加入硫化鈉(0.69g，2.7mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(10ml)。4小時后加入硫酸二甲酯并加熱回流。24小時后，冷卻至室溫，用12M鹽酸水溶液酸化，和用乙酸乙酯萃取。分離出有機層并用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷2/1洗脫，得到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯元素分析，C9H12O3S計算值C 54.53；H 5.08；測定值C 54.64；H 4.95。
將2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯(3.0g，14.1mmol)、吡啶(10ml)和水(10ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中滴加苯基三甲基三溴化銨(5.84g，15.5mmol)。30分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入亞硫酸氫鈉(1.6g)的水(4ml)溶液。10分鐘后，加入12M鹽酸水溶液(11ml)和水。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取4次，合并有機層，用鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到2-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊姿峒柞.p.64-66℃；元素分析，C9H12O4S計算值C 52.62；H 5.30；測定值C 52.51；H 5.37。
將2-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊姿峒柞?2.37g，12.0mmol)和1M氫氧化鉀水溶液(13ml，13mmol)混合，加熱回流。2小時后冷卻至室溫，并用1M鹽酸水溶液(14.5ml，14.5mmol)調(diào)節(jié)pH值至2左右。真空蒸發(fā)得到固體，將固體和二氯甲烷混合并攪拌，潷出液體并再加入二氯甲烷。再次潷出液體，并和第一次的潷出液混合，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例651-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊柞；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
65.1 1-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊柞；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲基亞磺?；郊姿岷?-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽萃取制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例232-甲氧基-5-甲磺?；郊姿釋?-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯(1.3g，6.1mmol)和二氯甲烷(50ml)混合，在冰浴中冷卻。向其中加入間氯過苯甲酸(5.28g，50％，1.53mmol)。10分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到殘余物。將殘余物和二氯甲烷混合，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯m.p.113-115℃。
將2-甲氧基-5-甲磺?；郊姿峒柞?2.24g，9.2mmol)和1M氫氧化鉀水溶液(10ml，10mmol)混合，加熱回流。2小時后，趁熱過濾，用冰浴冷卻，并用1M鹽酸水溶液(11ml)酸化得到固體，過濾收集固體，用水洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例661-(2-甲氧基-5-甲磺?；郊柞；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
66.1 1-(2-甲氧基-5-甲磺?；郊柞；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成。
按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}萃取制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例243-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲酸將3-甲氧基-4，5-二羥基苯甲酸甲酯(0.93g，4.6mmol)和碳酸鉀(3.2g，23.4mmol)在丙酮(25ml)和二甲基甲酰胺(25ml)中混合，加入二碘甲烷(6.3g，23.3mmol)，加熱回流。24小時后在冰浴中冷卻，用1M鹽酸水溶液(35ml)酸化，并用乙酸乙酯萃取二次。合并有機層并用鹽水萃取。硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲酸甲酯。
將3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲酸甲酯(0.84g，4.0mmol)和四氫呋喃(25ml)混合，加入1M氫氧化鋰水溶液(8.0ml，8.0mmol)，加熱回流。4小時后，冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮以除去大部分四氫呋喃。乙酸乙酯萃取，冰浴冷卻，水層用6M鹽酸水溶液酸化得到固體。過濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物。
實施例671-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
67.1 1-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例253-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲酸將3-甲氧基-4，5-二羥基苯甲酸甲酯(0.5g，2.5mmol)和碳酸鉀(1.74g，12.65mmol)在丙酮(25ml)中混合，加入二溴乙烷(2.37g，12.65mmol)，加熱回流。24小時后在冰浴中冷卻，用1M鹽酸水溶液(35ml)酸化，加水(25ml)并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層并用鹽水萃取。硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲酸甲酯。
將3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲酸甲酯(0.46g，2.0mmol)和四氫呋喃(15ml)混合，加入1M氫氧化鋰水溶液(2.5ml，2.5mmol)，加熱回流。15小時后，冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮以除去大部分四氫呋喃。冰浴冷卻，和用1M鹽酸水溶液酸化得到固體。過濾收集固體，干燥后得到標(biāo)題化合物。
實施例681-(3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
68.1 1-(3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3-甲氧基-4，5-亞乙基二氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例691-苯甲?；?3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
69.1 1-苯甲?；?3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}(11.1g，18.3mmol)和丙酮/水(1/1，200ml)混合，在冰浴中冷卻至大約0℃，并加入碳酸氫鈉(10.6g，217.6mmol)。溫?zé)嶂潦覝?，緩慢地加入苯甲酰?4.2g，365mmol)的丙酮(10ml)溶液。18小時后，過濾和用乙酸乙酯稀釋濾液。用飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取稀釋的濾液，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.81(硅膠，二氯甲烷/甲醇95/5)。69.2 1-苯甲?；?3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用1-苯甲?；?3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。69.3 1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺和1-苯甲?；?3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例262-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰氯將5-甲?；畻钏?5.0g，30.1mmol)、碳酸鉀(16.6g，120.4mmol)和甲基碘(34.06g，240mmol)在丙酮(20ml)中混合，加熱回流。12小時后，冷卻，和用乙酸乙酯萃取五次，合并有機層并用鹽水萃取，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/己烷1/1洗脫，得到2-甲氧基-5-甲?；郊姿峒柞f＝0.44(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲氧基-5-甲?；郊姿峒柞?0.1g，0.5mmol)和四氫呋喃(2ml)混合，冰浴冷卻，加入甲硼烷四氫呋喃配合物(0.17ml，1M，四氫呋喃中，0.17mmol)。1.5小時后，再加入甲硼烷四氫呋喃配合物(0.17ml，1M，四氫呋喃中，0.17mmol)。2小時后，加入1M鹽酸水溶液(2ml)并攪拌。15分鐘后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，分層，有乙酸乙酯萃取水層三次，合并有機層。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-羥甲基苯甲酸甲酯Rf＝0.32(硅膠，乙酸乙酯)。
將2-甲氧基-5-羥甲基苯甲酸甲酯(1.34g，6.8mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1.4ml)在二氯甲烷(25ml)中混合，冰浴冷卻。向其中滴加甲磺酰氯(0.56ml)，30分鐘后溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，用二氯甲烷稀釋，和用1M鹽酸溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯Rf＝0.64(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
將四唑(0.56g，6.42mmol)和二甲基甲酰胺(6ml)混合，冰浴冷卻和向其中加入氫化鈉(0.26g，60％，油中，6.5mmol)，30分鐘后溫?zé)嶂潦覝?。向其中加?-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(1.13g，4.12mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，加熱至75℃。5.5小時后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機層用水萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以7/3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯Rf＝0.67(硅膠，乙酸乙酯)。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(0.45g，1.73mmol)和甲醇/四氫呋喃(1/1，10ml)混合，向其中加入1M氫氧化鋰水溶液(5.8ml，5.8mmol)。4小時后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，水層用10％檸檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯層，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸Rf＝0.60(硅膠，1/1甲醇/二氯甲烷)。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸(0.35g，1.5mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.21ml，2.35mmol)，再滴加二甲基甲酰胺(5滴)。4小時后，真空蒸發(fā)和干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例701-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
70.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(1.5mmol)和碳酸氫鈉(0.93g，11.07mmol)在丙酮/水(1/1，40ml)中混合，冰浴冷卻。向其中加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰氯(0.38g，1.49mmol)的丙酮(25ml)溶液。18小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水萃取二次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
制備例272-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰氯將三唑(0.72g，10.4mmol)和二甲基甲酰胺(6ml)混合，冰浴冷卻和向其中加入氫化鈉(0.42g，60％，油中，10.4mmol)，30分鐘后溫?zé)嶂潦覝?。向其中加?-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(1.85g，6.74mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液，加熱至75℃。3小時后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機層用水萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以含有0.5％濃氨水的95/5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯Rf＝0.1(硅膠，1/1己烷/乙酸乙酯)。
將2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(1.14g，4.61mmol)和甲醇/四氫呋喃(1/1，30ml)混合，向其中加入1M氫氧化鋰水溶液(15ml，15mmol)。4小時后，反應(yīng)混合物用10％檸檬酸水溶液酸化，加水和用乙酸乙酯萃取二次，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸Rf＝0.09(硅膠，乙酸乙酯)。
將2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸(0.22g，0.94mmol)和二氯甲烷(50ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.14ml，1.6mmol)，接著滴加二甲基甲酰胺(5滴)。4小時后，真空蒸發(fā)和干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例711-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
71.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(1.0mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.35ml)和2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰氯(0.22g，0.94mmol)在四氫呋喃(50ml)中混合。18小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，先用飽和碳酸氫鈉溶液，再用鹽水萃取。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
實施例721-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
72.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例21.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷和1-溴-4-氰基丁烷制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例731-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
73.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.7mmol)、疊氮化鈉(0.13g，2.04mmol)和三乙銨鹽酸鹽(0.14g，1.03mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6ml)中混合，加熱至150℃。4小時后，冷卻至室溫。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。用1M鹽酸水溶液將水層的pH值調(diào)節(jié)至大約為1。水層再用乙酸乙酯萃取三次，用二氯甲烷萃取二次。水層用氯化鈉飽和，和再用二氯甲烷萃取4次。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
制備例313-(1H-四唑-1-基)苯甲酸按制備例11的方法，用3-氨基苯甲酸乙酯制備，得到3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯Rf＝0.51(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
將3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯(4.93g，22.6mmol)和四氫呋喃/水(100ml/25ml)混合，向其中加入氫氧化鋰(1.9g，45.2mmol)，加熱回流。2小時后，冷卻至室溫，反應(yīng)混合物用1M氫氧化鈉水溶液萃取五次。合并水層和用乙酸乙酯萃取，用1M鹽酸水溶液酸化水層(pH大約為1)得到固體。過濾收集固體得到標(biāo)題化合物。
實施例741-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
74.1 1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例322-甲氧基-5-(5-甲基磺?；倪?1-基)苯甲酸按照Tet.Let.，26，1661(1985)的方法制備，將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(0.5g，2.76mmol)和硫羰碳酸二(2-吡啶基)酯(0.64g，2.76mmol)于二氯甲烷(10ml)中混合，30分鐘后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取五次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到2-甲氧基-5-硫代異氰酰苯甲酸甲酯Rf＝0.51(硅膠，二氯甲烷)。
將2-甲氧基-5-硫代異氰酰苯甲酸甲酯(0.61g，2.71mmol)、疊氮化鈉(0.25g，3.87mmol)、氯化銨(0.23g，4.35mmol)在水(10ml)中混合，加熱至70℃。2小時后冷卻至室溫，用1M鹽酸水溶液酸化至pH大約為1得到固體。過濾收集固體得到2-甲氧基-5-(5-硫代-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.45(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲氧基-5-(5-硫代-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯、甲基碘(1.2g，8.45mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.09g，8.45mmol)和二氯甲烷(75ml)混合，20小時后，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液萃取二次，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以1％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.43(硅膠，1％丙酮/二氯甲烷)。
將2-甲氧基-5-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.35g，1.23mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，向其中加入間氯過苯甲酸(1.06g，50％，3.1mmol)。2小時后，將反應(yīng)混合物過濾和用二氯甲烷稀釋，用1M氫氧化鈉水溶液萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，以1％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到得到2-甲氧基-5-(5-甲基磺?；?1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(5mmol)、甲醇(10ml)和1M氫氧化鈉水溶液(6ml，6.0mmol)混合，18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。把殘余物和水(5ml)混合，和滴加1M鹽酸水溶液(6.5ml)酸化。真空蒸發(fā)得到殘余物，將殘余物和二氯甲烷混合并攪拌，潷析和加入二氯甲烷并攪拌。潷析，并和第一次的潷析液合并，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
實施例751-(2-甲氧基-5-(5-甲基磺?；倪?1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
75.1 1-(2-甲氧基-5-(5-甲基磺?；倪?1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(5-甲基磺?；倪?1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例332-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸將2-甲基-5-硝基苯甲酸(4.98g，27.5mmol)、碳酸鉀(1.93g，14.0mmol)和甲基碘(7.80g，55.0mmol)于丙酮(100ml)中混合，加熱回流。4小時后，冷卻反應(yīng)混合物，并用水稀釋和用乙酸乙酯萃取五次。合并有機層，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液再用鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯Rf＝0.61(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)。
將2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.32g，27.2mmol)和甲醇(100ml)混合，加入5％鈀-碳(0.27g)。于50psi在壓力容器中氫化。18小時后，通過硅藻土過濾以除去催化劑，真空蒸發(fā)濾液得到2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯Rf＝0.34(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/4)。
將2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯(4.5g，27.2mmol)和原甲酸三乙酯(16.2g，109mmol)在冰乙酸(25ml)中混合，12小時后，向其中分次加疊氮化鈉(7.08g，109mmol)，加熱至70℃。2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(250ml)稀釋。過濾收集固體，用水洗滌和干燥得到2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯Rf＝0.13(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/4)。
將2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(5.2g，23.9mmol)和氧化鋰水合物(2.0g，47.7mmol)在四氫呋喃/水(50ml/50ml)中混合，加熱回流。2小時后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，分層，水層用乙醚萃取3次。合并的乙醚層用1M氫氧化鈉水溶液(20ml)萃取3次，合并水層，用1M鹽酸水溶液酸化(pH大約為1)得到固體，過濾收集固體，用水重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
實施例761-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
76.1 1-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例342-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯(1.0g，5.2mmol)和三氟乙酸(200ml)混合，向其中緩慢分次加六亞甲基四胺(26g，185.7mmol)，60℃加熱。24小時后，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物傾入2M硫酸水溶液(500ml)。冷卻和用乙醚萃取十次，合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物用硅膠純化，以1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛。
按照Heterocycles，16，2091(1981)所述的方法制備，將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛(0.58g，2.65mmol)和2-甲基丁-2-烯(37ml)在叔丁醇(16ml)中混合，向其中滴加磷酸二氫鈉水合物(0.92g)和亞氯酸鈉(0.42g，4.7mmol)的水(10ml)溶液。4小時后，用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至大約為8-9，在室溫真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去大部分叔丁醇。加水(40ml)和用己烷(10ml)萃取三次，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)水層pH值大約為1，用乙醚萃取五次。合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物用硅膠色譜純化，以含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸Rf＝0.34(硅膠，含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(0.6g，2.53mmol)和二氯甲烷(10ml)混合，冰浴冷卻。向其中滴加草酰氯(0.64ml，5.0mmol)，接著再滴加二甲基甲酰胺(1滴)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，真空蒸發(fā)和干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例771-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
77.1 1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽(1.7g，2.5mmol)和碳酸鈉(1.32g，12.5mmol)在乙酸乙酯/水(1/1)(20ml)中混合，向其中加入2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.64g，2.5mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。14小時后，分離有機層，水層用二氯甲烷萃取四次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(硅膠，乙酸乙酯)。77.2 1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。77.3 1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲?；?-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例781-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
78.1 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷(1.76g，6.63mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加仲丁基鋰溶液(5.10ml，1.3M，己烷中，6.63mmol)。45分鐘后，緩慢加入4-(三氟甲基)芐基溴(1.58g，6.63mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，5小時后，加水(10ml)，溫?zé)嶂潦覝?。分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。78.2 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.55g，3.66mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中加入仲丁基鋰溶液(3.1ml，1.3M，己烷中，4.0mmol)。30分鐘后，加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(1.15g，4.0mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，2小時后溫?zé)嶂潦覝亍?2小時后，加水(5ml)，分層，水層并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.79(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。78.3 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.4的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.6g，1.0mmol)和氟化銨(0.23g，6.2mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.35(硅膠，乙酸乙酯)。78.4 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.46g，0.99mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.67(硅膠，乙酸乙酯)。78.5 1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例791-((R)-α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
79.1 1-((R)-α-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷的合成按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，74，1952(1959)的方法，將丁內(nèi)酯(8.6g，100mmol)和(R)-α-甲基芐基胺(15.0g，123mmol)混合，加熱至180℃。48小時后，加熱至210℃。6小時后，冷卻反應(yīng)混合物，用短路蒸餾儀真空蒸發(fā)得到殘余物，0.5mmHg時bp 110℃。殘余物用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.45(硅膠，乙酸乙酯)。79.2 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成將1-((R)-α-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，5.29mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷卻浴冷卻至-78℃。向其中滴加仲丁基鋰溶液(4.5ml，1.3M，己烷中，5.8mmol)。30分鐘后，緩慢加入4-氟芐基溴(1.1g，5.8mmol)的溶液，15分鐘后，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加水(10ml)，分層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到殘余物。殘余物用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.44和0.75(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。79.3 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例78.2的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.55(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。79.4 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例18.2的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.7g，3.73mmol)和氟化銨(0.83g，22.4mmol)制備，硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷洗脫后，得到標(biāo)題化合物的非對映體Rf＝0.51和0.25(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。79.5 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.51，硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)制備，得到標(biāo)題化合物的非對映體Rf＝0.75(硅膠，乙酸乙酯)。
按實施例2.5.2的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.25，硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)制備，得到標(biāo)題化合物的非對映體Rf＝0.55(硅膠，乙酸乙酯)。79.6 1-((R)-α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.75，硅膠，乙酸乙酯)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物的非對映體。
按實施例1.6的方法，用1-((R)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.55，硅膠，乙酸乙酯)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物的非對映體。
實施例801-((S)-α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
80.1 1-((S)-α-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例79.1的方法，用(S)-α-甲基芐基胺制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46(硅膠，乙酸乙酯)。80.2 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例79.2的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，5.29mmol)制備，用硅膠色譜純化，以1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.46和0.70(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。80.3 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例78.2的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.51(硅膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。80.4 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例17.4的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.7g，3.73mmol)和氟化銨(0.83g，22.4mmol)制備，硅膠色譜純化，以1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物的非對映體Rf＝0.49和0.27(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。80.5 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.49，硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)制備，得到標(biāo)題化合物的非對映體Rf＝0.71(硅膠，乙酸乙酯)。
按實施例2.5.2的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.27，硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)制備，得到標(biāo)題化合物的非對映體Rf＝0.59(硅膠，乙酸乙酯)。80.6 1-((S)-α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.71，硅膠，乙酸乙酯)(0.45g，1.06mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物的非對映體。
按實施例1.6的方法，用1-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.59，硅膠，乙酸乙酯)(0.67g，1.59mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物的非對映體。
實施例811-(α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
81.1 1-(α-甲基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，93，2897(1971)的方法，將苯乙酮(10mmol)和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)(10mmol)于甲醇(100ml)中混合，加入溴甲酚綠(0.5重量％，甲醇中，1滴)，滴加氰基硼氫化鈉溶液(10ml，1M，四氫呋喃中，10mmol)，同時，通過加入5M鹽酸的甲醇溶液保持反應(yīng)混合物的pH，以黃色為指示劑。反應(yīng)完成后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物，殘余物用乙酸乙酯稀釋和用水萃取。分層，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例82(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
82.1 (S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成將(S)-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽(1.20g，1.77mmol)和碳酸氫鈉(0.75g，8.9mmol)在丙酮/水(5ml/5ml)中混合，冰浴冷卻。向其中加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(0.37g，1.6mmol)的丙酮(10ml)溶液。30分鐘后，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，過濾反應(yīng)混合物，濾液用乙酸乙酯萃取。有機層先后用飽和碳酸氫鈉水溶液再用鹽水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，依次用乙酸乙酯，3％甲醇/二氯甲烷，6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。82.2 (S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成按實施例2.5.2的方法，用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.6g，1.3mmol)和甲磺酰氯(0.12g，1.2mmol)制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.15(硅膠，乙酸乙酯)。82.3 (R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例352-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸將2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(5mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)混合，冰浴冷卻，向其中加入甲硫醇鈉(15mmol)，加熱至75℃。5.5小時后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，有機層用水萃取，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮得到2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯。
按照制備例22的方法水解后得到標(biāo)題化合物。
實施例831-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
83.1 1-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例362-甲氧基-5-(甲基亞磺?；谆?苯甲酸按照制備例22的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例841-(2-甲氧基-5-(甲基亞磺酰基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
84.1 1-(2-甲氧基-5-(甲基亞磺酰基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲基亞磺?；谆?苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例372-甲氧基-5-(甲磺?；谆?苯甲酸按照制備例23的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例851-(2-甲氧基-5-(甲磺?；谆?苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
85.1 1-(2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例382-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸按照J(rèn).Chem.Soc.(C)，1664，(1967)的方法，將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、N，N-二甲基甲酰胺連氮(1.56g，11mmol)和對甲苯磺酸(190mg)于甲苯(25ml)中混合。將進氣管在反應(yīng)器上固定，這樣就可以在反應(yīng)器的頂部用氬氣吹掃和經(jīng)鹽酸水溶液清洗稀釋的流出物。加熱回流，20小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物，將該殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，水層用二氯甲烷萃取二次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，依次用70％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘余物，再用乙酸乙酯/己烷將殘余物重結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯m.p.191-195.5℃。
按照制備例11的方法，將2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解可得到標(biāo)題化合物。
還可按照J(rèn).Med.Chem.，21，1100，(1978)的方法制備。將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)、二甲?；?0.97g，11mmol)和五氧化磷(1.84g，13mmol)混合，加熱至160℃。1.5小時后，冷卻反應(yīng)混合物，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取三次，合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，依次用40％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯m.p.179-182℃。
按照制備例11的方法，將2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解可得到標(biāo)題化合物。
實施例861-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基(-3-苯基吡咯烷
86.1 1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例392-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、吡啶(2.8ml，35mmol)和乙酸酐(3.2ml，34mmol)于四氫呋喃(50ml)中混合。20小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物以除去大部分四氫呋喃，將其在乙酸乙酯和水之間分配，分層，水層用乙酸乙酯萃取二次。合并有機層，用鹽水萃取，硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物在乙酸乙酯/環(huán)己烷中結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯。
另外，還可按下述方法制備。將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(l.5g，8.3mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，冰浴冷卻。向其中加入N，N-二異丙基乙基胺(3.2ml，18.2mmol)和乙酰氯(0.62ml，9.7mmol)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，和用半飽和的氯化銨溶液萃取三次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氨水洗脫，得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯m.p.132-134℃。元素分析，C11H13NO4計算值C 59.19；H 5.87；測定值C 59.04；H 5.86。
按照制備例24的方法，將2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯水解可得到標(biāo)題化合物m.p.208-210℃。
實施例871-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
87.1 1-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.18(硅膠，1/1乙酸乙酯/甲醇)。
制備例402-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸將2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯(2.23g，10mmol)和四氫呋喃(1000ml)混合，加入Lawesson試劑(2.02g，5mmol)。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用12％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯。
按照Heterocycles，34，771(1992)的方法，將2-甲氧基-5-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯(1.00g，4.2mmol)和乙?；?0.35g，4.8mmol)在正丁醇(8ml)中混合，加熱回流。18小時后，冷卻和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，依次用30％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到殘余物，殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯m.p.180-182℃。
按照制備例11的方法，將2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解得到標(biāo)題化合物。
實施例881-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
88.1 1-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例412-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8.3mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，冰浴冷卻。加入N，N-二異丙基乙基胺(3.17ml，18.2mmol)和甲磺酰氯(0.71ml，9.1mmol)。30分鐘后，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和先后用1M鹽酸水溶液和鹽水萃取三次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，和真空蒸發(fā)得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷/0.1％濃氨水洗脫，得到2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯m.p.82-83℃。元素分析，C10H13NO5S計算值C 46.32；H 5.05；N 5.40；測定值C 46.44；H 4.96；N 5.19。
將2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯(1.0g，3.86mmol)和氫氧化鋰(93mg，3.86mmol)在四氫呋喃/水(50ml/50ml)中混合，18小時后，加入氫氧化鋰(100mg)和加熱回流。1小時后，冷卻至室溫和蒸發(fā)除去大部分四氫呋喃。蒸發(fā)后的反應(yīng)混合物用水(大約70ml)稀釋和用1M鹽酸水溶液酸化至pH大約為1。蒸發(fā)至干和用二氯甲烷(200ml)研制，過濾和蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物m.p.160-163℃。
實施例891-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
89.1 1-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例422-甲氧基-5-氟苯甲酸將5-氟水楊酸(5.00g，32mmol)、磨細(xì)的碳酸鉀(15.0g，108mmol)和甲基碘(34.2g，240mmol)在丙酮(100ml)中混合，加熱回流。18小時后，冷卻，過濾，真空蒸發(fā)得到殘余物。將殘余物和二氯甲烷混合，用水萃取二次，硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮得到2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯。元素分析，C9H9FO3
計算值C 58.70；H 4.93；測定值C 58.72；H 5.12。
按照制備例11的方法將2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯水解得到標(biāo)題化合物。
實施例901-(2-甲氧基-5-氟苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
90.1 1-(2-甲氧基-5-氟苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-氟苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
制備例433，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酸將3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)、碳酸鉀(4.2g，30.2mmol)和乙基碘(3.9g，25.2mmol)在丙酮(50ml)中混合，加熱回流。24小時后，冷卻，加入甲醇(25ml)和水(5ml)。18小時后，真空濃縮得到殘余物。將殘余物和乙醇(50ml)和氫氧化鉀(0.56g，10mmol)混合。18小時后，真空濃縮得到殘余物。殘余物在乙酸乙酯和1M鹽酸水溶液之間分配，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮得到殘余物。研制殘余物得到固體，收集固體得到標(biāo)題化合物。
實施例911-(3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
91.1 1-(3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)，得到標(biāo)題化合物。
實施例92(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
92.1 (R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(S，S)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}的拆分將(S，S)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸(14.77g，35mmol)、水(200ml)和甲醇(200ml)混合，加熱回流。向其中滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(18.36g，70mmol)的甲醇(135ml)溶液。1.5小時后，加水(135ml)，緩慢冷卻至室溫，得到固體。過濾形成的固體并用水洗滌得到標(biāo)題化合物m.p.201-202℃(分解)。如實施例5.1.1所述進行HPLC分析表明對映體超過99.9％(99.9％ee)；[α]20D＝+17.9(c＝1.00，二甲亞砜)。92.2 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例5.2.2的方法，用(R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(S，S)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備，得到標(biāo)題化合物。92.3 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成用實施例2.5.2的方法，使用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.33(硅膠，乙酸乙酯)和Rf＝0.44(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。92.4 (S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3.4-二氯苯基)吡咯烷的合成按實施例1.6的方法，用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例931-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
93.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例37.2的方法，用5-甲基-2-(氯甲基)呋喃制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例442-甲磺酰氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚按照Tet.Let.，35，5997-6000(1994)中的方法，將1-羥基-2-四氫吡喃-2-基氧基乙烷(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1766(1990))(5.0mmol)、1，1-二乙基偶氮二甲酸酯(10mmol)、2，2，2-三氟乙醇(100ml)和三丁基膦(10mmol)在苯(100ml)中混合，6小時后，真空濃縮得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，得到2-四氫吡喃-2-基氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚。
將2-四氫吡喃-2-基氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚(2mmol)和溴化鎂(6mmol)在乙醚(10ml)中混合。24小時后，用水和鹽水萃取，有機層用硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮得到2-羥基乙基2，2，2-三氟乙基醚。
將2-羥基乙基2，2，2-三氟乙基醚(0.5mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1mmol)在二氯甲烷(20ml)中混合，冰浴冷卻。向其中滴加甲磺酰氯(0.6mmol)。2小時后，用1M鹽酸溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
實施例941-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
94.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例9.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和2-甲磺酰氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例951-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
95.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例7.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸鹽制備)和1-氯-3-甲基丁-2-烯制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例961-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
96.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例7.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)和烯丙基氯制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例452-甲氧基-5-氰基苯甲酸將2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，25.9mmol)、鹽酸羥胺(8.55g，133mmol)和乙酸鈉(10.25g，125mmol)于乙醇/水(200ml，1/1)中混合，加熱至50℃。1小時后，將反應(yīng)混合物傾入冰中得到固體。過濾收集固體得到2-甲氧基-5-甲?；郊姿峒柞ル縍f＝0.76(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)。
2-甲氧基-5-甲?；郊姿峒柞ル?3.5ml，16.7mmol)在二氯甲烷(75ml)中混合，冰浴冷卻。向其中滴加亞硫酰氯(2.0ml，27.2mmol)。20分鐘后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋和先后用飽和碳酸氫鈉水溶液再用鹽水萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，和真空濃縮得到殘余物。該殘余物用硅膠色譜純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯。
按照制備例11的方法水解2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯得到標(biāo)題化合物。
實施例971-(2-甲氧基-5-氰基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
97.1 1-(2-甲氧基-5-氰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成按實施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-氰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽(由(-)-3-(2-羥基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-對甲氧基苯甲?；剖猁}制備)制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例981-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
98.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成按實施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷和1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基氯鹽酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物m.p.95-100℃；Rf＝0.04(硅膠，1/1乙酸乙酯/甲醇)。98.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成按實施例39.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷制備，得到標(biāo)題化合物。
速激肽是一類具有常規(guī)C-末端序列，Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神經(jīng)肽。速激肽廣泛地分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)系統(tǒng)中速激肽至少與三種類型的受體結(jié)合。在速激肽受體中，通過分別優(yōu)選與物質(zhì)P、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)結(jié)合的親和性確認(rèn)NK1NK2和NK3受體。
已經(jīng)指出速激肽拮抗劑可用于治療各種速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀，包括過敏反應(yīng)；有害的免疫反應(yīng)；哮喘；支氣管炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；接觸皮炎；特異性皮炎；炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；和嘔吐。
可以理解地是，速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀是一些在臨床表現(xiàn)中全部或部分涉及速激肽的疾病和癥狀。而且，速激肽的涉及不是特定速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀的必然起因。應(yīng)用速激肽拮抗劑可控制或使這些速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀得到治療性的緩解。
本發(fā)明提供了新的和有用的式(1)的速激肽拮抗劑或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽。
在另一實施方案中，作為速激肽拮抗劑本發(fā)明提供了在患者需要時治療其速激肽介導(dǎo)的疾病和癥狀的方法，這些疾病和癥狀包括過敏反應(yīng)；有害的免疫反應(yīng)；哮喘；支氣管炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；接觸皮炎；特異性皮炎；炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；和嘔吐，該方法包括給所述患者施用治療有效量的式(I)化合物。
當(dāng)IgE抗原直接對良性的抗原如花粉產(chǎn)生應(yīng)答時會立即出現(xiàn)過敏反應(yīng)。在此反應(yīng)期間，由于對IgE敏感的肥大細(xì)胞引起急性感染反應(yīng)，一般會有藥理介質(zhì)如組胺的連續(xù)釋放。應(yīng)答的特征決定于發(fā)生反應(yīng)和給出如下疾病的組織包括過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；肺疾病如哮喘；過敏性皮炎如蕁麻疹、血管性水腫、濕疹、特異性皮炎和接觸性皮炎；胃腸過敏，如由食物或藥品引起的過敏；痙攣；惡心；嘔吐；腹瀉；和眼的變應(yīng)反應(yīng)。
組胺，通過H1受體的活化產(chǎn)生作用，它是上述直接過敏反應(yīng)應(yīng)答中涉及的重要介質(zhì)。在過敏性鼻炎的急性期，已知組胺H1受體拮抗劑可有效的抑制與此有關(guān)的鼻搔癢、流涕和打噴嚏。但是，組胺H1受體拮抗劑在減輕鼻充血方面作用不大。發(fā)生鼻炎時對變應(yīng)原的急性應(yīng)答之后常常會導(dǎo)致慢性感染反應(yīng)，在此期間，感染的粘膜會對抗原和非特異性刺激物兩者發(fā)生過敏。組胺H1受體拮抗劑對減輕應(yīng)答的慢性期的各種癥狀也是無效的。
本發(fā)明提供了新的和有用的式(1)的組胺拮抗劑或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽。
在另一實施方案中，作為組胺拮抗劑，本發(fā)明提供了在患者需要時治療過敏性疾病的方法，這些疾病包括過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；肺疾病如哮喘；過敏性皮炎如蕁麻疹、血管性水腫、濕疹、特異性皮炎和接觸性皮炎；胃腸過敏如由食物或藥品引起的過敏；痙攣；惡心；嘔吐；腹瀉；和眼的變應(yīng)反應(yīng)，該方法包括給所述患者施用治療有效量的式(I)化合物。
除組胺以外，速激肽，特別是物質(zhì)P也是變應(yīng)反應(yīng)和產(chǎn)生一些不同于組胺應(yīng)答所產(chǎn)生的癥狀的重要因素。這是因為在三叉區(qū)，在血管周圍和鼻粘膜線之內(nèi)的區(qū)域內(nèi)，在受到刺激物或感染介質(zhì)如組胺刺激時感覺神經(jīng)會釋放出速激肽。
已經(jīng)指出，有過敏性鼻炎的患者在有鼻炎癥狀時具有更高的物質(zhì)P水平，見Mosimann等，J.Allergy Clin.Immuno1.，92，95(1993)；Takeyama等，J.Pharm.Pharmaco1.，46，41(1994)；Wantanabe等，Ann.Otol.Rhinol.and Larynol.，102，16(1993)。在人體內(nèi)，局部或靜脈內(nèi)施用藥物速激肽會引起過敏性鼻炎時的鼻不通、感染細(xì)胞的聚集、腺體的分泌和微血管出血。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由物質(zhì)P引起的鼻不通是NK1介導(dǎo)的，見Braustein等，Am.Rev.Respir.Dis.，144，630(1991)；Devillier等，Eur.Respir.J.，1.356(1988)。另外，感覺神經(jīng)介導(dǎo)的反應(yīng)如在過敏性反應(yīng)后期發(fā)生的鼻的過敏性和過敏也是由于速激肽的釋放所引起的，見Anggard，Acta Otolarvngol.113，394(1993)。對感染的個體長時間施用辣椒素改進鼻炎癥狀后發(fā)現(xiàn)在感覺神經(jīng)中的速激肽減少，見Lacroix等，Clin.and Exper.Allergy，21，595(1991)。
組胺對H1受體的拮抗作用對治療過敏性疾病如鼻炎是有用的。與此類似，對速激肽如物質(zhì)P在這些優(yōu)選受體作用的拮抗作用對治療過敏性疾病的常有的癥狀也是有用的。因此，對H1和NK1兩種受體的拮抗作用有潛在的優(yōu)勢，能夠減少和預(yù)防由這兩種受體介導(dǎo)的過敏性反應(yīng)的臨床癥狀。
更具體地，本發(fā)明提供了新的和有用的式(1)的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽，它們是速激肽和組胺兩者的拮抗劑在另一實施方案中，作為速激肽和組胺兩者的拮抗劑，本發(fā)明提供了在患者需要時治療下述過敏性疾病的方法過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；炎性腸疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，該方法包括給所述患者施用治療有效量的式(I)化合物。
這里所說的要治療的疾病和癥狀是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道，通過施用治療有效量的式(I)化合物治療或預(yù)防性處理患有上述疾病的患者時也會影響到相關(guān)的疾病。
本文所用的術(shù)語“患者”是指患有特定過敏性疾病的溫血動物如哺乳動物，可以理解的是，在此術(shù)語范圍內(nèi)的動物例如豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、羊和人。
本文所用的術(shù)語“治療有效量”的式(I)化合物是指能夠控制本文所述疾病的量。術(shù)語“控制”是指本文所述疾病的病程被減緩、阻斷、抑制或停止的所有過程，但是，不必要求完全消除所有的癥狀，并且還包括這些疾病的預(yù)防性處理。
對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，通過常規(guī)技術(shù)進行診斷和通過在類似的環(huán)境下得到觀察的結(jié)果，很容易確定治療有效量。在確定治療有效量和劑量時，診斷時應(yīng)考慮，但不限于下述各種因素哺乳動物的種類、大小、年齡和一般健康情況；患有的特定疾??；疾病的嚴(yán)重程度；個體患者的應(yīng)答；所用的具體化合物；用藥的模式；用藥制劑的生物利用率特性；選擇的劑量范圍；伴隨施用的藥物和其它有關(guān)的事項。
式(I)化合物的治療有效量可在每天0.1mg/kg體重(mg/kg/天)左右至每天100mg/kg體重左右變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定其優(yōu)選的量。
在對患有上述疾病的患者進行治療時，式(I)化合物可以有效量，或以任何可使該化合物得到生物利用的形式或用藥的模式施用，包括口服、吸入和腸胃外給藥的途徑。例如，式(I)化合物可以口服，氣霧劑或干粉吸入，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，經(jīng)皮，鼻內(nèi)，直腸或局部用藥。對治療過敏性疾病而言口服和吸入用藥一般是優(yōu)選的。本專業(yè)普通技術(shù)人員根據(jù)所選化合物的具體特性、需要治療的疾病或癥狀、疾病和癥狀所處的階段以及其它有關(guān)事項可以很容易地選擇適當(dāng)?shù)挠盟幮问胶湍Ｊ?Remington著，Pharmaceutical Science，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本發(fā)明化合物可以單獨用藥，也可以和藥用載體或賦形劑結(jié)合形成藥用組合物施用，它們的比例和性質(zhì)決定于所選化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、選擇的用藥途徑和常規(guī)的用藥實踐。本身有效的的本發(fā)明化合物，為了其穩(wěn)定性、便于結(jié)晶、增加溶解度等可以其藥用鹽的形式配制和施用，這些鹽例如酸加成鹽或堿加成鹽。
在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明還提供了含有治療有效量的式(I)化合物的藥物組合物，在組合物中該化合物與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或結(jié)合。
藥物組合物可以藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們可作為活性成分的載體或介質(zhì)。適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑在本領(lǐng)域是已知的。藥物組合物可以是適合于口服、吸入、腸胃外或局部用藥的，并可以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液等形式給患者用藥。
本發(fā)明化合物可以口服用藥，例如與惰性稀釋劑或可食用的載體一起用藥?？梢园阉鼈冄b入明膠膠囊或壓成片劑。為了口服治療用藥，可以把化合物攙入賦形劑并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片、口香糖等形式用藥。這些制劑可含有至少4％作為活性成分的本發(fā)明化合物，但是可以根據(jù)具體的形式變化，方便的是在4％至70％重量單位左右變化。在組合物中本發(fā)明化合物的量是能夠得到適當(dāng)?shù)膭┝康牧?。?yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定的。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可以含有一種或多種下述助劑粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑移劑如膠體二氧化硅；還可以加入甜味劑如蔗糖和糖精，或香味劑如薄荷、甲基水楊酸或橘子的香味劑。當(dāng)單位劑量形式是膠囊時，除了上述類型的物質(zhì)以外還可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它的單位劑量形式可含有能夠改進劑量單位的物理形式的其它物質(zhì)如包衣。因此，片劑或丸劑可以用糖、紫膠或其它腸溶包衣劑包衣。除了本發(fā)明化合物以外，糖漿中還可含有作為甜味劑的蔗糖和一定的防腐劑、染料、著色劑和香味劑。制備各種組合物中使用的材料應(yīng)當(dāng)在使用量之內(nèi)是藥學(xué)純的和無毒的。
對于腸胃外治療給藥，本發(fā)明化合物可攙入溶液或懸浮液。這些制劑可至少含有至少0.1％重量的本發(fā)明化合物，但是可在0.1％至大約50％重量之間變化。組合物中本發(fā)明式(I)化合物的量是能夠得到適當(dāng)?shù)膭┝康牧?。?yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定的。
本發(fā)明化合物也可以吸入給藥，如以氣霧劑或干粉給藥。通過液化或壓縮氣體釋放，或通過適當(dāng)?shù)谋孟到y(tǒng)釋放出本發(fā)明化合物或其制劑。式(I)化合物的吸入用藥制劑可以一相、二相或三相系統(tǒng)釋放。式(I)化合物以氣霧劑給藥時可利用多種系統(tǒng)。干粉制劑可通過將式(I)化合物造?；蜓兄瞥蛇m當(dāng)大小的顆粒，或?qū)⒃炝；蜓兄频氖?I)化合物與適當(dāng)?shù)妮d體材料如乳糖等混合。吸入劑的輸送包括必要的容器、活化劑、閥門、內(nèi)容器(subcontainers)等。用于吸入給藥的優(yōu)選氣霧劑或干粉制劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定的。
本發(fā)明化合物也可以局部給藥，此時，適當(dāng)?shù)妮d體可以包括溶液、乳膏或膠體基質(zhì)的?；|(zhì)，例如可含有一種或多種下述物質(zhì)凡士林，高嶺土，聚乙二醇，蜂蠟，礦物油，稀釋劑如水和醇，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部給藥制劑可含有式(I)化合物或其藥用鹽的濃度是由大約0.1至大約10％w/v(每單位體積的重量)。
溶液和懸浮液還可包括下述助劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇、羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；和調(diào)節(jié)滲透壓的試劑如氯化鈉或右旋糖。腸胃外制劑可裝入安瓿、一次性注射器，或玻璃或塑料制成多劑量的小瓶。
實施例A通過推定拮抗作用測定與組胺H1受體結(jié)合的[3H]美吡拉敏的拮抗作用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測量H1受體親和力，用以評價用人體組胺H1受體基因(CHOpcDNA3H1R細(xì)胞)轉(zhuǎn)染的大鼠腦或中國倉鼠卵巢細(xì)胞中的組胺拮抗作用。
為了研究大鼠腦，將年輕的雄性大鼠斷頭處死，立即取出腦部。立即解剖出皮質(zhì)并立刻使用，或者在-20℃儲藏。為了研究中國倉鼠卵巢細(xì)胞，由培養(yǎng)瓶中新取出融合的細(xì)胞。將組織或細(xì)胞于20ml 50mM磷酸鉀鈉(pH7.4，4℃)中在Polytron中均化(6檔，15秒)。于4℃將均化物以48,000xg離心12分鐘。用Polytron使沉淀懸浮(置于6擋，15秒)于孵化緩沖溶液(50mM磷酸鉀鈉，pH7.4，室溫，含0.1％牛血清白蛋白)，濃度為40mg/ml，立即加入試管開始試驗。粗制的膜懸浮液中的蛋白含量可用O.H.Lowery等，J.Biol.Chem.，193，265(1951)的方法測定。
結(jié)合試驗可在12×75mm的聚丙烯管中，在50mM磷酸鉀鈉(pH7.4，室溫)，含0.1％牛血清白蛋白的條件下重復(fù)二次或三次。放射性配位體，[3H]美吡拉敏于孵化緩沖溶液中稀釋到濃度為2nM，并加入(50μL)每管中。試驗化合物在孵化緩沖溶液中稀釋(10-10M至10-5M)，并加入(50μL)到適當(dāng)?shù)脑嚬苤小＜尤?50μL充分混合的組織懸浮液使反應(yīng)開始。最后的孵化體積是0.5ml。試驗在室溫下進行30分鐘。加入3.5ml 0.9％氯化鈉溶液(4℃)使反應(yīng)終止，用在0.1％聚乙烯亞胺預(yù)浸過夜的GF/B過濾器過濾，用Brandel細(xì)胞收集器收集。過濾器用3.5ml的多份孵化緩沖溶液快速洗滌并轉(zhuǎn)移至閃爍試驗的試管中。在試管中加入Ecolume(9ml)，振蕩試管，在用液體閃爍計數(shù)器進行計數(shù)測定前放置4小時。測定不含試驗化合物和含有10μm美吡拉敏的試管之間特異性結(jié)合的差異?？偟哪そY(jié)合放射性一般是加入試管的5％左右。用W.D.Debacker等人，Biochem.and Biophys.Res.Commun.，197(3)，1601(1991)的方法測定，特異性結(jié)合一般是總結(jié)合量的75％-90％。
能夠使放射性配位體結(jié)合抑制50％的化合物摩爾濃度為IC50，用迭合曲線固定程序(Graph PAD Inplot，San Diego，CA)進行非線性回歸分析得到每種試驗化合物的IC50值。
實施例B通過推定拮抗作用測定與NK1受體結(jié)合的碘代速激肽的拮抗作用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測量擬用的速激肽拮抗劑的NK1受體親和力，用豚鼠肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)評價拮抗作用。將組織于15倍體積的50mM Tris-HCl緩沖溶液(pH7.4，4℃)中均化，離心。將沉淀懸浮于Tris-HCl緩沖溶液并離心；將沉淀通過再懸浮洗滌二次。最后將沉淀在濃度40mg/ml孵化緩沖溶液中再懸浮，在使用前于室溫至少放置15分鐘。
在0.1nM125I-Bolton Hunter Lys-3標(biāo)記的物質(zhì)P中加入250μL膜制劑使受體結(jié)合開始，使最終體積為500μL緩沖溶液，其中含有50mMTris-HCl(pH7.4，室溫)、0.1％牛血清白蛋白、2nM MnCl2、40μg/ml桿菌肽、4μg/ml亮肽素和抑糜蛋白酶素、1μM thiophan和各種劑量的推定速激肽拮抗劑。孵化在室溫進行90分鐘；加入50mM Tris-HCl(pH7.4，4℃)使結(jié)合終止，用在0.1％聚乙烯亞胺預(yù)浸的GF/B過濾器真空過濾。濾器的結(jié)合放射性用γ-計數(shù)器定量。非特異性結(jié)合定義為在1μM物質(zhì)P存在時的結(jié)合。
特異性結(jié)合可通過由總結(jié)合中減去非特異性結(jié)合來計算。與試驗化合物結(jié)合的碘代物質(zhì)P或標(biāo)準(zhǔn)物的競爭反應(yīng)用最大競爭的百分?jǐn)?shù)表示。用迭合曲線固定程序(Graph PAD Inplot，San Diego，CA)進行非線性回歸分析得到每種試驗化合物的IC50值(使受體結(jié)合抑制50％的化合物濃度)。
實施例C豚鼠回腸中組胺(H1)的拮抗作用通過評價本發(fā)明化合物能抑制介導(dǎo)平滑肌收縮的組胺的能力，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測定本發(fā)明化合物的體外H1受體拮抗作用。雄性Hartley豚鼠，體重200-450g，將其用二氧化碳窒息致死。取出大約20cm長的一段回腸，并切成2cm的段。將每一段回腸放在37℃的、含有Tyrode溶液的器官浴中，并連續(xù)地以95％ O2/5％CO2通氣。Tyrode溶液的組成是氯化鈉136.9mM、氯化鉀2.68nM、氯化鈣1.8mM、磷酸二氫鈉0.42mM、碳酸氫鈉11.9mM和右旋糖5.55mM。用等長傳感器(Grass FT03C)測定其收縮，用多種描記記錄儀和/或計算機記錄。給回腸條加上0.1g的張力并在實驗前使其至少平衡30分鐘。將該組織與載體和各種濃度的試驗化合物一起預(yù)孵化，然后進行與組胺的競爭反應(yīng)。
競爭性的H1受體拮抗劑使組胺劑量-應(yīng)答曲線產(chǎn)生向右的平行移動，但沒有使最大的應(yīng)答降低。
通過這種移動的大小可測定拮抗作用的效力，并可表示為pA2值，該值是可使劑量-應(yīng)答曲線產(chǎn)生向右二倍的移動時拮抗劑摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。pA2值可用Schild分析計算，見O.Arunlakshana和H.O.Schild，Br.J.Pharmacol.Chemother.，14，48-58(1958)。當(dāng)由Schild分析得到的曲線斜率與一個化合物(1)的斜率區(qū)別不大時，該化合物的作用是競爭性拮抗劑。
實施例D通過推定拮抗作用測定體外速激肽誘導(dǎo)磷脂酰肌醇(PI)周轉(zhuǎn)量的拮抗作用在有或沒有NK1或NK2受體拮抗劑存在的情況下，通過測定聚集在UC11細(xì)胞中的、物質(zhì)P誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇(PI，肌醇磷酸酯)，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測量NK1受體拮抗作用。在試驗前2或3天以125,000細(xì)胞/孔在24孔板上接種細(xì)胞。在試驗前20-24小時于細(xì)胞中加入0.5ml 0.2μM [2-3H(N)]肌醇(Americal RadiolabeledChemicals Inc.，特異性活性；20μCi/mmol)。在5％二氧化碳環(huán)境中保持37℃進行細(xì)胞培養(yǎng)。
在試驗的當(dāng)天，吸入介質(zhì)，細(xì)胞在含有40μg/ml桿菌肽、亮肽素和抑糜蛋白酶各自4μg/ml、0.1％牛血清白蛋白、10μM thiorphan和10mM氯化鋰的RPMI-1640介質(zhì)中孵化。15分鐘后，在細(xì)胞中加入試驗化合物，體積為0.1ml。再過15分鐘后，將各種濃度的物質(zhì)P加入UC11細(xì)胞以開始反應(yīng)，接著在5％二氧化碳環(huán)境中保持37℃培養(yǎng)60分鐘。，最后體積為1ml。反應(yīng)結(jié)束時，吸出介質(zhì)并在每孔中加入甲醇(0.1ml)。在每孔中加入二等份甲醇(0.5ml)以將細(xì)胞收集到抗氯仿的試管中，在每個試管中加入氯仿(1ml)，接著加入雙蒸餾水(0.5ml)。將樣品旋渦攪拌15秒，在1700xg離心10分鐘、取出一份(0.9ml)水相(上部)，加入雙蒸餾水(2ml)。將混合物旋渦攪拌并加至50％Bio-Rad AG 1-X8(甲酸酯形式，100-200目)交換柱(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)，該柱依次用下述溶劑洗滌1)10ml雙蒸餾水，2)5ml 5mM四硼酸二鈉/60mM甲酸鈉，3)2ml 1M甲酸銨/0.1M甲酸。收集第三洗脫液，在9ml閃爍液中計數(shù)。取一份50μL有機相(底部)，在閃爍管中干燥和在7ml閃爍液中計數(shù)。
對每個樣品計算其DPM在水相部分(肌醇磷酸酯總量)與50μL有機相部分(結(jié)合的[3H]肌醇總量)的比值。數(shù)據(jù)用相對于基礎(chǔ)水平而言，[3H]肌醇磷酸酯的刺激誘導(dǎo)聚集的百分?jǐn)?shù)表示。將有試驗化合物和/或標(biāo)準(zhǔn)的比值與對照樣品(即無刺激激動劑的情況)的比值進行比較。
作出劑量-應(yīng)答曲線，借助于計算機程序測定試驗化合物抑制速激肽誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇周轉(zhuǎn)量的能力。數(shù)據(jù)以刺激肌醇磷酸酯聚集總量相對于基礎(chǔ)水平的百分?jǐn)?shù)表示，歸一化得到物質(zhì)P產(chǎn)生的最大應(yīng)答。用劑量-應(yīng)答曲線進行Schild分析得到指明競爭性拮抗強度的數(shù)值，并表示為pA2值，該值是可使激動劑劑量預(yù)期的激動作用減少一半時拮抗劑的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。當(dāng)由Schild分析得到的曲線斜率與一個化合物(1)的斜率區(qū)別不大時，該化合物的作用是競爭性拮抗劑。
實施例E體內(nèi)H1(或NK1)拮抗作用的評價通過評價本發(fā)明化合物抑制誘導(dǎo)豚鼠水泡的組胺(或物質(zhì)P)形成的能力，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可測定本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)體內(nèi)的直接過敏反應(yīng)。將動物用戊巴比妥(i.p)麻醉，剃背部的皮膚，在以本發(fā)明化合物給藥之后以適當(dāng)?shù)拇螖?shù)在剃過的部位經(jīng)皮注射組胺(或物質(zhì)P)。用藥的劑量、途徑和次數(shù)可根據(jù)試驗設(shè)計變化。這種試驗的設(shè)計在本領(lǐng)域是已知的和可被理解的。皮下注射之后，立即給動物靜脈注射1％ Evan藍(lán)染料，以使水泡可見。在注射給藥后適當(dāng)?shù)臅r間，通過吸入二氧化碳將動物處死。取下皮膚，在兩個垂直方向上測量每個水泡的直徑。
用水泡反應(yīng)作為水腫反應(yīng)的標(biāo)記，水泡反應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)可通過將藥物處理組與載體處理組進行比較計算得到。用劑量-應(yīng)答抑制曲線的線性回歸確定ED50值，用mg/kg表示。
實施例F體內(nèi)NK1拮抗作用的評價通過評價本發(fā)明化合物在豚鼠氣管中抑制物質(zhì)P誘導(dǎo)的血漿蛋白溢出的能力，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可確定本發(fā)明化合物是體內(nèi)NK1受體拮抗劑。通過測量Evans藍(lán)染料在豚鼠氣管中的聚集可評價物質(zhì)P誘導(dǎo)蛋白通過后毛細(xì)血管小靜脈溢出。動物用戊巴比妥麻醉，然后注射Evan藍(lán)染料(20mg/ml，i.v.，在0.9％氯化鈉溶液中制備)。在注射染料1分鐘后，給予拮抗劑(i.v.)，接著施用物質(zhì)P(0.3nmol/kg，i.v.)。5分鐘后，通過用50ml 0.9％氯化鈉溶液進行穿心輸注(transcardiac perfusion)由循環(huán)系統(tǒng)中除去過量的染料。取出氣管和主要的支氣管，吸干和稱重。
在用甲酰胺提取組織24小時后，于50℃用分光光度(620nm)定量測定染料。由背景(只有染料，沒有激動劑)減去測定值。ED50(將物質(zhì)P誘導(dǎo)的血漿蛋白溢出抑制50％時的化合物劑量)通過線性回歸分析計算得到。
權(quán)利要求
1.下式化合物，或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽
其中m是2或3；n是0或1；q是1或2；r是0或1；G1是-CH2-或-C(O)-；G2是-CH2-，-CH(CH3)-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；Ar1是選自下述的基團
其中R1是1-3個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、羥基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1-2個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是選自下述的基團
其中Z是1或2；R20是1-2個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3是1-3個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、羥基、鹵素、-OCF3-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)dS(O)bR22、-(CH2)eCN、-O(CH2)cCO2R23、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3，其中c是1-5的整數(shù)；b是0、1或2；d是0或1；e是0或1；R22是C1-C4烷基；R23是氫或C1-C4烷基；R21是氫或選自下述的基團
其中f是0或1；R25是氫或-CH3；R24是選自下述基團的取代基氫、C1-C4烷基、-CF3-、苯基、S(O)xR26和CH2NCH3，其中x是0、1或2；R26是C1-C4烷基；X是選自下述的基團
其中R4是1-3個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、-CH3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5是選自下述基團的基團氫、C1-C4烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)uC(O)(CH2)iCH3、-(CH2)pAr3、-(CH2)w-O-R7、-CH2CH＝CHCF3、-(CH2)2CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3-CH2CH＝C(CH3)2和-(CH2)qS(O)kR19；其中w是2-5的整數(shù)；t是1-3的整數(shù)；j是1-5的整數(shù)；u是1-5的整數(shù)；i是0、1或2；p是1-5的整數(shù)；g是2或3；k是0、1或2；R6是氫或C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷基；R16是氫或C1-C4烷基；R17是氫或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基或是下式基團
Ar3是選自下述的基團
其中R9是1-3個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13；其中R13選自氫或C1-C4烷基；R10是1-2個各自獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R11選自下述基團氫、-CH3和-CH2OH；R12選自下述基團氫、C1-C4烷基和芐基；R18選自下述基團氫、鹵素、-CH3和-CH2OH；R7是氫、C1-C4烷基、-(CH2)yCF3、-CH2CN或選自下式的基團
其中v是1-3的整數(shù)；y是0-2的整數(shù)；R14選自下述基團氫、鹵素、C1-C4烷基和-CO2R15，其中R15是氫或C1-C4烷基；條件是當(dāng)G1是-C(O)-時，G2是-CH2-或-CH(CH3)-，和G3是-CH2-；以及條件是當(dāng)G2是-C(O)-時G1是-CH2-和G3是-CH2-；以及條件是當(dāng)G3是-C(O)-時，G1是-CH2-和G2是-CH2-或-CH(CH3)-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中q是1。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中r是0。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中m是2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中G1是-CH2-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中G2是-C(O)-。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X是下述的基團
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R5是-(CH2)w-O-R7。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中w是2。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R5是-(CH2)p-Ar3。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中p是1，和Ar3是4-氟苯基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷或其混合物。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷或其混合物。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(2，3，4-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷或其混合物。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-芐基-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷或其混合物。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷或其混合物。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷或其混合物。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷或其混合物。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1，N-橋亞乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷或其混合物。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
44.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-((3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷。
47.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
48.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
49.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
51.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-(2-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
52.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1化合物和藥用載體。
53.治療過敏性鼻炎的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
54.治療哮喘的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
55.治療嘔吐的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
56.治療炎性腸疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代的式(1)哌啶衍生物,其立體異構(gòu)體和其藥用鹽,它們可用作組胺受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑。這種拮抗劑可用于治療過敏性鼻炎,包括季節(jié)性鼻炎和竇炎;炎性腸疾病,包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎;哮喘;支氣管炎;和嘔吐。
文檔編號C07D521/00GK1202894SQ96198360
公開日1998年12月23日 申請日期1996年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月17日
發(fā)明者J·M·凱恩, G·D·馬納德, T·P·伯克霍德, L·D·伯拉頓, C·R·達(dá)勒頓, B·桑提阿古, E·M·庫德拉茨 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司