專利名稱：制備雜芳基甲酰胺和酯的方法
雜芳基甲酰胺和酯是制備各種可用作農(nóng)用化學(xué)品和醫(yī)藥品的合適中間體。尤其是，它們是制備芳氧基雜芳基甲酰胺類除草劑的關(guān)鍵中間體，所述除草劑例如在EP0447004A或WO94/27964中有敘述。
歐洲專利申請EP0646566A提示了三氯甲基雜芳烴與水會在氯化烴和路易斯酸的存在下水解，然后，所得雜芳基碳酰氯與胺反應(yīng)。然而，該方法在速度和準(zhǔn)確地添加等摩爾水的方面會產(chǎn)生問題。過量的水會導(dǎo)致所需的?；然衔锼?，從而降低產(chǎn)率。而且，使用氯化烴會產(chǎn)生環(huán)境問題，因而并不可取，且該方法需要大量的溶劑。此外，需要用水/1,2-二氯乙烷進(jìn)行非常長時間的反應(yīng)(24小時)。
也已知道，吡啶甲酸可通過相應(yīng)的(三氯甲基)吡啶化合物在強(qiáng)酸(如硫酸或硝酸)中水解而制得(美國專利No.3,317,549)。在德國專利申請DE2840924揭示的一種方法中，用濃硫酸或發(fā)煙硫酸處理三鹵甲苯。該方法產(chǎn)生苯甲酰鹵與鹵磺酰苯甲酰鹵的混合物。
本發(fā)明提供一種有效且高效率地制備式Ⅰ所示雜芳基甲酰胺和酯的方法，
式中，基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中的一個或二個表示氮原子，其他基團(tuán)各獨(dú)立地表示CR3，Hal表示鹵原子，X表示氧或NR2，R1表示任意取代的烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，R2表示氫原子或烷基，或R1和R2與在中間的環(huán)一起形成雜環(huán)基，R3各獨(dú)立地表示氫原子或烷基，該方法包括以下步驟a)將基本上由式Ⅱ的雜芳基三氯甲烷化合物與1.0-1.5當(dāng)量的濃硫酸組成的混合物加熱，
式中，Hal和A1至A5的定義同前，b)任意地在稀釋劑和/或堿的存在下，將在步驟(a)得到的中間體產(chǎn)物與式Ⅲ的胺或醇反應(yīng)，HXR1Ⅲ式中，X和R1的定義同前。
因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種新的、高效率高產(chǎn)率地制備高純度的雜芳基甲酰胺和酯的方法。
本發(fā)明的另一個方面是一種制備式Ⅵ的(雜)芳氧基雜芳基甲酰胺或酯的方法，
式中，A1至A5、R1和X的定義同前，R4表示任意取代的芳基或雜芳基，該方法中，式Ⅰ的雜芳基甲酰胺或酯或它們的鹽由式Ⅱ的三氯甲基雜芳族化合物制得，并任意地在堿的存在下與式Ⅶ的芳族或雜芳族羥基化合物反應(yīng)，R4-OHⅦ式中，R4的定義同前。
通過下面的描述和所附的權(quán)利要求書，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠明白本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)。
式Ⅱ的雜芳基三氯甲烷化合物包括被一個三氯甲基、一個鹵原子和任意地被一個至三個烷基取代的吡啶、嘧啶和吡嗪。優(yōu)選式Ⅱa的吡啶
式中，R3表示氫原子或烷基，Hal表示鹵原子，優(yōu)選氯原子；尤其優(yōu)選式Ⅱal的化合物
式中，Hal和R3的定義同前；最優(yōu)選的是式Ⅱal化合物中Hal為Cl、R3為H的2-氯-6-三氯甲基吡啶(NP)。
除非另有說明，一般地，本文中涉及R1或R4而使用的術(shù)語“任意取代的烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基”是指任意地被一個或多個鹵原子、硝基、氰基、烷基(較好的是C1-C6烷基)、烷氧基(較好的是C1-C6烷氧基)或鹵代烷基(較好的是C1-C6鹵代烷基)取代的烷基、苯基、吡啶、嘧啶或C3-C8環(huán)烷基。
通常，優(yōu)選被至少一個吸電子基團(tuán)，尤其是被一個或多個鹵原子、硝基、氰基或鹵代烷基取代的芳族或雜芳族基團(tuán)。
除非另有說明，一般地，本文中涉及基團(tuán)或部分而使用的術(shù)語“烷基”或“鹵代烷基”是指直鏈或支鏈的基團(tuán)或部分。通常，這些基團(tuán)具有可達(dá)10，尤其是可達(dá)6個的碳原子。典型地，烷基或鹵代烷基具有1-6個碳原子，較好的是，具有1-3個碳原子。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基或異丙基。
若R1和R2與在中間的環(huán)一起形成雜環(huán)基，其最好是具有5-8個成環(huán)原子的雜環(huán)基，優(yōu)選哌啶-1-基或嗎啉-1-基。
較好的鹵代烷基是式-(CX2)n-Y的多-或全鹵化烷基，式中，n是1-10，較好的是1-6，尤其好的是1-3的整數(shù)，X表示氟或氯，Y表示氫或X。較好的全鹵化烷基是五氟乙基，尤其是二氟甲基或三氟甲基。
被任意取代的部分可以是未被取代的，或可以有一個至最大可能數(shù)目的取代基。典型地，有0-2個取代基。
本發(fā)明方法的更優(yōu)選的實(shí)施方式是這樣的方法，其中
在約110-150℃將濃硫酸緩慢地加入到式Ⅱ化合物中(步驟a)；將式Ⅱ的雜芳基三氯甲烷化合物與1.0-1.5當(dāng)量的濃硫酸的混合物保持在約110-150℃(步驟a)；將在步驟a)中形成的中間體產(chǎn)物以熔融狀態(tài)加入到式Ⅲ的胺或醇中(步驟b)；用含水量小于3重量％的濃硫酸處理雜芳基三氯甲烷化合物；用具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的脂族醇，尤其是用乙醇或異丙醇處理在步驟a)中形成的中間體產(chǎn)物(步驟b)；若步驟a)的中間體未用醇處理過，則在作為堿的叔胺和作為稀釋劑的芳烴的存在下進(jìn)行步驟b)的反應(yīng)；若步驟a)的中間體已用醇處理過(步驟b)，則在作為堿的金屬烷氧化物和作為稀釋劑的芳烴的存在下進(jìn)行與式Ⅲ的胺的反應(yīng)；在步驟a)中形成的中間體產(chǎn)物包括式Ⅳ和/或Ⅴ的化合物或它們的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體；
或較好地，該中間體基本上由式Ⅳal和/或式Ⅴal的化合物組成
當(dāng)X表示NR2時，R1宜是被一個或二個鹵原子和/或鹵代烷基取代的苯基，R2宜是氫原子。
本發(fā)明的另一個方面是從根據(jù)本發(fā)明而得到的式Ⅰ的雜芳基甲酰胺或酯或它們的鹽制備式Ⅵ的(雜)芳氧基雜芳基甲酰胺或酯的方法。
本發(fā)明的制備式Ⅵ化合物的方法的更優(yōu)選的實(shí)施方式是這樣的方法，其中
將根據(jù)本發(fā)明而得到的式Ⅰ的雜芳基甲酰胺或酯或它們的鹽與式Ⅶ的芳族或雜芳族羥基化合物反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化；或?qū)⑹舰?式中X=NH)的雜芳基甲酰胺的鹽用式Ⅶ的醇進(jìn)行處理；該方法包括以下步驟在堿的存在下用式Ⅶ的醇處理式Ⅰ(式中X=氧)的酯，尤其是式ⅠA的化合物，并在堿的存在下用式Ⅲ的胺處理所得式Ⅵ(式中X=氧)的酯，尤其是式ⅥA的酯，
式中，R1表示異丙基，
式中，R4的定義同前，R1表示異丙基。
式Ⅰ和Ⅵ的酯(其中X表示氧)中，部分是已知的，部分是新的。因此，本發(fā)明涉及式Ⅰ和Ⅳ的新穎的酯(較好的是，其中的R1表示異丙基)，尤其涉及式ⅠA和ⅣA的新穎的化合物。
本發(fā)明中，反應(yīng)步驟(a)一般在沒有溶劑的條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度則為環(huán)境溫度至反應(yīng)混合物完全熔融的溫度，較好的約為100-160℃的較高溫度，更好的約為110-150℃，最好約為135℃。通常，反應(yīng)可在減壓或升壓的條件下進(jìn)行，但最好在環(huán)境壓力下進(jìn)行。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，在約100-130℃(尤其是在約110-125℃)，將0.5當(dāng)量的硫酸(約98％重量)加入到式Ⅱ的化合物(較好的是式Ⅱa的化合物，尤其是2-氯-6-三氯甲基吡啶(NP))中。然后在約110-140℃(尤其是在月120-135℃)加入剩余量的硫酸(約0.5當(dāng)量)。通常，用約2-6小時將所有的硫酸加入到式Ⅱ的化合物中。接著，最好將反應(yīng)混合物在110-140℃進(jìn)行攪拌。
在本發(fā)明方法的另一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，在110-140℃，尤其是在約135℃，于約1.5-4.0小時內(nèi)將1.1-1.4當(dāng)量(尤其是約1.3當(dāng)量)的硫酸(約98重量％)加入到式Ⅱ(較好的是式Ⅱa)的三氯甲基雜芳族化合物(尤其是2-氯-6-三氯甲基吡啶(NP))中。然后，將反應(yīng)混合物在該較佳的溫度范圍內(nèi)保持2-4小時。
在這些較佳的反應(yīng)條件下，步驟(a)的反應(yīng)通常在約3-8小時，尤其是在約4-6小時內(nèi)完成。
將所得的包含式Ⅳ和/或Ⅴ的化合物或它們的互變異構(gòu)體的反應(yīng)混合物以熔融狀態(tài)或用惰性溶劑稀釋后加入到式Ⅲ的胺或醇中。用于稀釋所得式Ⅳ和/或Ⅴ中間體的較佳的溶劑是高極性的溶劑，例如，硝基烷烴(如硝基乙烷)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，將包含式Ⅳ和/或Ⅴ中間體的熔融的物質(zhì)移入式Ⅲ的胺或醇中。
本發(fā)明的反應(yīng)步驟(b)可在沒有或有稀釋劑的條件下進(jìn)行，所述稀釋劑可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行或至少不會干擾反應(yīng)。較佳的稀釋劑是非極性的溶劑，合適的有脂族烴(如己烷或環(huán)己烷)、鹵化烴(如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或芳烴(如甲苯或二甲苯)或它們的混合物。當(dāng)在步驟(a)中形成的中間體與式Ⅲ的醇(X=氧)反應(yīng)時，反應(yīng)通常用過量的該醇進(jìn)行。一般地，與式Ⅲ(X=NR2)的胺的反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。合適的堿有有機(jī)叔胺，如三烷基胺，尤其是三乙胺。反應(yīng)溫度則為環(huán)境溫度至反應(yīng)混合物的回流溫度，較好的約為50-140℃的較高溫度，更好的約為60-120℃，最好約為80℃。
步驟(b)的反應(yīng)可在減壓或升壓的條件下進(jìn)行，但最好在環(huán)境壓力下進(jìn)行。
在這些較佳的反應(yīng)條件下，反應(yīng)通常在約0.5-5小時，尤其是在約1-4小時內(nèi)完成。
或者，在步驟(a)得到的中間體產(chǎn)物可用過量的式Ⅲ的醇進(jìn)行處理，或在惰性稀釋劑(如甲苯)的存在下進(jìn)行處理，式Ⅲ的醇較好的是具有1-6個，尤其是1-3個碳原子的脂族醇，最好是乙醇或異丙醇。與式Ⅲ(X=氧)醇的步驟(b)的反應(yīng)一般在約0-120℃進(jìn)行，較好的是在約20-85℃的較高溫度進(jìn)行，尤其是在約40-70℃進(jìn)行，最好在約65℃進(jìn)行。
最好將所得式Ⅰ(式中X=氧)的酯在堿和惰性稀釋劑的存在下與式Ⅲ的胺反應(yīng)，所述稀釋劑可促進(jìn)反應(yīng)或至少不會干擾反應(yīng)。較佳的堿是金屬烷氧化物，如甲醇鈉或乙醇鈉。較佳的稀釋劑是非極性溶劑，尤其是脂族烴(如己烷或環(huán)己烷)、鹵化烴(如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或芳烴(如甲苯或二甲苯)或這些溶劑的任一種的混合物。
當(dāng)在將式Ⅰ的酯轉(zhuǎn)變成式Ⅰ的酰胺的步驟中使用式Ⅲ(式中R2=H)的伯胺時，形成式Ⅰ′的鹽
式中，A1、A2、A3、A4、A5、Hal個R2的定義同前。
所得的式Ⅰ的雜芳基甲酰胺或酯可用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行純化，例如，可使用結(jié)晶法或色譜法，尤其是可使用結(jié)晶法。然而，由于用本發(fā)明的方法得到的式Ⅰ化合物的純度較高，因此，也可不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用得到的產(chǎn)物來制備式Ⅵ的(雜)芳氧基雜芳基甲酰胺或酯。
在本發(fā)明的優(yōu)選的方法中，通過式Ⅰ的酯與式Ⅲ(R2=H)的伯胺反應(yīng)而得到的式Ⅰ′的鹽直接轉(zhuǎn)化成式Ⅵ的化合物而不另外使用任何堿。
在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，在約135℃用約2-4小時將濃硫酸(98重量％)加入到式Ⅱ的化合物(尤其是2-氯-6-三氯甲基-吡啶(NP))中。將所得混合物在約135℃攪拌約2-4小時。在60℃以下的溫度，將所得的由中間體Ⅳa和Ⅴa混合物組成的熔融物質(zhì)加入到由芳烴(尤其是甲苯或二甲苯)與3當(dāng)量的醇(尤其是乙醇或異丙醇)組成的混合物中。用水洗滌所得反應(yīng)混合物。在約70-100℃，往該溶液中加入式Ⅲ的伯胺(0.9-1.2當(dāng)量)(較好的是鹵代苯胺，尤其是4-氟苯胺)，然后加入烷氧化鈉(尤其是甲醇鈉/甲醇)并攪拌約1-3小時。然后蒸去溶劑。高得率地得到式Ⅰ′的鈉鹽，為在芳烴中的混合物，將其直接用于制備式Ⅵ的化合物(較好的是N-(鹵代苯基)2-(鹵代烷基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺，尤其是N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺)而無需進(jìn)一步純化。
較好的是，任意地在堿和惰性稀釋劑的存在下，用式Ⅶ的醇對根據(jù)本發(fā)明得到的式Ⅰ或Ⅰ′的化合物進(jìn)行處理，所述式Ⅶ的醇較好的是其中的R4表示取代的苯基(尤其是鹵代烷基苯基)的芳族醇，最好是3-三氟甲基苯酚。
優(yōu)選的堿是金屬烷氧化物或金屬氫氧化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。優(yōu)選非極性溶劑或極性的非質(zhì)子傳遞溶劑，較佳的是脂族烴(如己烷或環(huán)己烷)、氯化烴(如二氯甲烷或1.2-二氯乙烷)、芳烴(如甲苯或二甲苯)、酰胺(如二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)或這些溶劑的任何混合物。
式Ⅰ或Ⅰ′的化合物與式Ⅶ的醇的反應(yīng)一般約在0-250℃進(jìn)行，較好的是在約60-200℃的較高溫度，尤其是在約140-180℃，最好在約160℃進(jìn)行。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，在約100-140℃，將式Ⅰ化合物(尤其是根據(jù)本發(fā)明得到的在芳烴中的N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基甲酰胺)的溶液加入到堿(較好的是堿金屬氫氧化物，尤其是氫氧化鉀)、極性非質(zhì)子傳遞溶劑(尤其是N,N-二甲基乙酰胺)和式Ⅶ的芳族醇(尤其是間(三氟甲基)苯酚)的混合物中。將所得混合物加熱至約140-200℃并蒸去芳烴和在反應(yīng)過程中形成的水。然后，將混合物在較高溫度攪拌約1-4小時。減壓下蒸去溶劑。用非極性溶劑(尤其是芳烴與脂族烴的混合物)稀釋殘余物，并用水或堿金屬氫氧化物水溶液洗滌。分出水相并將其除去，將有機(jī)相干燥。濾取所形成的結(jié)晶，洗滌并在減壓下于較高溫度進(jìn)行干燥。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，將式Ⅰ(X=氧)的酯與式Ⅶ的醇反應(yīng)(步驟(c))，然后將所得的式Ⅵ(X=氧)的酯用式Ⅲ(X=NR2)的胺進(jìn)行處理(步驟(d))。
在本發(fā)明的此方面的尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，在約20-85℃，將所得的由中間體Ⅳa與Ⅴa的混合物組成的熔融物質(zhì)加入到5-15當(dāng)量醇(尤其是異丙醇)中。用芳烴稀釋所得反應(yīng)混合物，并水洗。
在120-160℃，將所得溶液加入到酚鹽中，所述酚鹽是通過在芳烴(尤其是二甲苯)中于100-140℃處理式Ⅶ的醇(1.01-1.30，尤其是約1.22當(dāng)量醇鈉)和醇鈉(尤其是甲醇鈉)在醇中的溶液(1.01-1.30，尤其是約1.22當(dāng)量)而得到的(步驟(c))。較好的是，先蒸去過量的殘余的醇，然后將式Ⅰ的酯加入到酚鹽中。將反應(yīng)混合物加熱至約140-160℃，并在該溫度保持約2-8小時，使反應(yīng)進(jìn)行完全。在120-150℃，尤其是在約135℃，往所得反應(yīng)混合物中加入式Ⅲ的胺(較好的是鹵代苯胺，尤其是4-氟苯胺，0.9-1.2當(dāng)量)，然后任意地用10-60分鐘加入醇鈉，尤其是加入甲醇鈉溶液(催化量，較好的是0.05-0.20當(dāng)量，尤其是約0.13當(dāng)量)，同時蒸去所用的醇(步驟(d))。將反應(yīng)混合物在120-150℃(尤其是在約135℃)攪拌約1-4小時，使反應(yīng)進(jìn)行完全。
新方法可使雜芳基甲酰胺的生產(chǎn)以工業(yè)規(guī)模，用容易購得的試劑高產(chǎn)率地進(jìn)行。
為幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，下面通過實(shí)施例舉例說明。但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例中所描述的具體的實(shí)施方式，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求書所限定。實(shí)施例1N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶6-基甲酰胺的制備〔式Ⅰ化合物，其中A1是N,A2是Cl-C,A3、A4和A5是CH,R1是4-氟苯基，X是NR2,R2是H〕用4小時將濃硫酸(98重量％，98.1g,1mol)加入到2-氯-6-三氯甲基吡啶(NP,231g,1mol)中。50％的硫酸在120℃加入，38％的硫酸在125℃加入，12％的硫酸在130℃加入。將所得混合物在130℃攪拌40分鐘。得到由＞90％的中間體Ⅳal與Ⅴal(其中R1是H,Hal是Cl)的混合物組成的粘性的熔融物質(zhì)。
在20-100℃，于45分鐘內(nèi)將該物質(zhì)加入到4-氟苯胺(122.0g,1.1mol)、三乙胺(202.0g,2mol)和甲苯(752g)的混合物中。將所得反應(yīng)混合物加熱至80-120℃并攪拌1小時。將混合物在80℃用500ml鹽酸(7.5重量％)進(jìn)行處理，并進(jìn)行分相。對所得的N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基甲酰胺在甲苯中的溶液未作進(jìn)一步的純化而將其直接用于制備N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺。實(shí)施例2N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基甲酰胺的制備〔式Ⅰ化合物，其中A1是N,A2是Cl-C,A3、A4和A5是CH,R1是4-氟苯基，X是NR2,R2是H〕在135℃用3小時將濃硫酸(98重量％，127.5g,1.3mol)加入到2-氯-6-三氯甲基吡啶(NP,231g,1mol)中。將所得混合物在135℃攪拌3小時。得到由以NP計(jì)，得率＞95％的中間體Ⅳal與Ⅴal(其中R1是H,Hal是Cl)的混合物組成的粘性的熔融物質(zhì)。該中間體產(chǎn)物在1770cm-1有很強(qiáng)的紅外吸收，表明有碳酰氯基團(tuán)。13C-NMR(TMS/硝基甲烷-d3)δ=130.2(CH-5),135.3(CH-3),143.7(C-2),151.4(CCl-6),151.5(CH-4),164.1(C=O)ppm。在20-80℃，用45分鐘將該物質(zhì)加入到4-氟苯胺(166.4g,1.5mol)、三乙胺(202.0g,2mol)和甲苯(752g)的混合物中。將所得反應(yīng)混合物加熱至80-120℃并攪拌1小時。將混合物在80℃用500ml鹽酸(1.0重量％)進(jìn)行處理，并進(jìn)行分相。對所得的N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基甲酰胺在甲苯中的溶液未作進(jìn)一步的純化而將其直接用于制備N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺。實(shí)施例3N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基甲酰胺的制備〔式Ⅰ化合物，其中A1是N,A2是Cl-C,A3、A4和A5是CH,R1是4-氟苯基，X是NR2,R2是H〕用6小時將濃硫酸(98重量％，310g,1當(dāng)量)加入到2-氯-6-三氯甲基吡啶(NP,730g,1當(dāng)量)中。在120℃加入50％硫酸，在125℃加入35％硫酸，在130℃加入15％硫酸。將所得混合物在130℃攪拌30分鐘。在80-90℃用硝基乙烷(500ml)稀釋所得的粘性的熔融物質(zhì)。在50-80℃，將所得溶液加入到4-氟苯胺(122.0g,1.1當(dāng)量)、三乙胺(202.0g,2當(dāng)量)和硝基乙烷(250ml)的混合物中。然后，將混合物加熱至90℃并攪拌1小時。在70℃加入鹽酸(10％,700ml)并分出水相。所得產(chǎn)物為在硝基甲烷中的溶液，未作進(jìn)一步的純化而將其直接用于制備N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺。實(shí)施例4N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基甲酰胺鈉鹽的制備〔式Ⅰ化合物，其中A1是N,A2是Cl-C,A3、A4和A5是CH,R1是4-氟苯基，X是NR2,R2是H〕在135℃用3小時將濃硫酸(98重量％，127.5g,1.3mol)加入到2-氯-6-三氯甲基吡啶(NP,231g,1mol)中。將所得混合物在135℃攪拌3小時。得到由以NP計(jì)，得率＞95％的中間體Ⅳal與Ⅴal(其中R1是H,Hal是Cl)的混合物組成的粘性的熔融物質(zhì)。在60℃以下的溫度，將該物質(zhì)加入到甲苯(500ml)與3當(dāng)量乙醇的混合液中。將所得的反應(yīng)混合物用水洗滌2次。所得溶液含在甲苯中的30％(w/v)2-氯吡啶6-基甲酸乙酯，以NP計(jì)，得率為90％。在85℃往該溶液中依次加入4-氟苯胺(122.0g,1.1當(dāng)量)和甲醇鈉/甲醇(1.6當(dāng)量；30％(w/v))并攪拌2小時。蒸去溶劑。所得鈉鹽的得率為95％，為在甲苯中的混合物，未作進(jìn)一步的純化而將其直接用于制備N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺(實(shí)施例8)。實(shí)施例5N-(2,4-二氟苯基)2-氯-吡啶-3-基甲酰胺的制備〔式Ⅰ化合物，其中A2是N,A1是Cl-C,A3、A4和A5是CH,R1是2,4-二氟苯基，X是NR2,R2是H〕與在實(shí)施例1中的方法類似，將2-氯-3-三氯甲基吡啶(231g,1mol)用濃硫酸(98重量％，98.1g,1mol)進(jìn)行處理，然后在三乙胺和甲苯的存在下與2,4-二氟苯胺(142.0g,1.1mol)進(jìn)行反應(yīng)。對所得的N-(2,4-二氟苯基)2-氯吡啶-3-基甲酰胺在甲苯中的溶液未作進(jìn)一步的純化而將其直接用于制備N-(2,4-二氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-3-基甲酰胺。實(shí)施例62-氯-吡啶-6-基甲酸異丙酯的制備〔式Ⅰ化合物，其中A1是N,A2是Cl-C,A3、A4和A5是CH,X是O,R1是異丙基〕在135℃用3小時將濃硫酸(98重量％，510.2g,5.2mol)加入到2-氯-6-三氯甲基吡啶(NP,924g,4mol)中。將所得混合物在135℃攪拌3小時。得到由以NP計(jì)，得率幾乎定量的中間體Ⅳal與Ⅴal(其中R1是H,Hal是Cl)的混合物組成的粘性的熔融物質(zhì)。從環(huán)境溫度開始用30分鐘(在該期間溫度升至60-65℃)將該物質(zhì)加入到異丙醇(2145g)中。減壓下用3小時蒸去殘余的異丙醇。將所得的產(chǎn)物混合物加入到二甲苯(1800g)與水(1500g)的混合物中。加熱至50℃后，即分出有機(jī)相并用水(1000g)洗滌。將所得有機(jī)相干燥并在減壓(250毫巴)下蒸去二甲苯進(jìn)行濃縮。所得產(chǎn)物(2070g)含在二甲苯中的2-氯吡啶-6-基甲酸異丙酯，以NP計(jì)，得率為88.4％，未作進(jìn)一步的純化而將其直接用于制備N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺(實(shí)施例9和10)。實(shí)施例7N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺的制備〔式Ⅵ化合物，其中A1是N,A2是C,A3、A4和A5是CH,R1是4-氟苯基，X是NR2、R2是H,R4-O是與A2連接的三氟甲基苯氧基〕在120℃，將根據(jù)實(shí)施例2得到的N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基甲酰胺(13.5％,0.226mol)在甲苯中的溶液加入到氫氧化鉀(19.8g,0.300mol)、N,N-二甲基乙酰胺(200ml)和間(三氟甲基)苯酚(0.291mol)的混合物中并進(jìn)行攪拌。將所得的混合物加熱至160℃并蒸去甲苯和在反應(yīng)過程中形成的水。然后，將混合物在160℃攪拌2小時。減壓(30毫巴)下在140℃蒸去溶劑。用二甲苯(150ml)和異辛烷(550ml)稀釋殘余物并在80℃水洗。分出并除去水相，將有機(jī)相干燥并用異辛烷(80ml)稀釋，用4小時將其冷卻至10℃。濾取所得結(jié)晶并用異辛烷洗滌，在45℃和100毫巴的條件下進(jìn)行干燥。得到N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺(73.2g)，為白色固體，純度97％，以實(shí)施例2中得到的酰胺計(jì)，總得率為83.5％。
用根據(jù)實(shí)施例3得到的N-(2,4-二氟苯基)2-氯-吡啶-3-基甲酰胺在甲苯中的溶液，同樣地得到N-(2,4-二氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-3-基甲酰胺。實(shí)施例8N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺的制備〔式Ⅵ化合物，其中A1是N,A2是C,A3、A4和A5是CH,R1是4-氟苯基，X是NR2,R2是H,R4-O是與A2連接的三氟甲基苯氧基〕將間(三氟甲基)苯酚(0.291mol)加入到根據(jù)實(shí)施例4得到的N-(4-氟苯基)2-氯-吡啶-6-基甲酰胺的鈉鹽(30％,0.226mol)與甲苯的混合物中，然后在80℃加入N,N-二甲基乙酰胺(200ml)并進(jìn)行攪拌。減壓下蒸去甲苯。接著，將混合物在160℃攪拌2小時。減壓(30毫巴)下在140℃蒸去溶劑。用二甲苯(150ml)和異辛烷(550ml)稀釋殘余物并在80℃水洗。分出并除去水相，將有機(jī)相干燥并用異辛烷(80ml)稀釋，用4小時將其冷卻至10℃。濾取所得結(jié)晶并用異辛烷洗滌，在45℃和100毫巴的條件下進(jìn)行干燥。得到N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺(73.2g)，為白色固體，純度97％，以NP計(jì)，總得率為70.0％。實(shí)施例92-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基碳酸異丙酯的制備〔式Ⅵ化合物，其中A1是N,A2是C,A3、A4和A5是CH,R1是異丙基，X是O,R2是H,R+-O是與A2連接的三氟甲基苯氧基〕
在120-110℃，用1小時將甲醇鈉在甲醇中的30％溶液(212.5g；1.22當(dāng)量NaOMe)加入到間(三氟甲基)苯酚(194.5g；1.24當(dāng)量)在二甲苯(856g；8.31當(dāng)量)中的溶液并同時蒸去甲醇。將所得酚鹽混合物緩慢加熱至140℃以除去殘余的甲醇。在140℃，用30分鐘將2-氯-吡啶-6-基甲酸異丙酯在二甲苯中的溶液(實(shí)施例6；194.5g CPAPE；0.97mol)加入到酚鹽混合物中，然后進(jìn)一步加熱，蒸去二甲苯，將反應(yīng)物溫度控制在150-155℃并保持4-6小時，使反應(yīng)進(jìn)行完全。將所得反應(yīng)混合物冷卻至135℃并直接在實(shí)施例10中使用。實(shí)施例10N(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺的制備〔式Ⅵ化合物，其中A1是N,A2是C,A3、A4和A5是CH,R1是4-氟苯基，X是NR2,R2是H,R4-O是與A2連接的三氟甲基苯氧基〕在135℃，將4-氟苯胺(111.1g；1.03當(dāng)量)加入到由實(shí)施例9得到的反應(yīng)混合物中，然后用30分鐘將所得混合物加入到30重量％甲醇鈉溶液(24.3g；0.13當(dāng)量)中并同時蒸去甲醇。將反應(yīng)混合物在135℃攪拌2小時以使反應(yīng)進(jìn)行完全。然后在70℃，將反應(yīng)混合物加入到異辛烷(1046g)與水(500g)的混合物中，使最終溫度為80℃。分出并除去水相，在80℃用水(250g)洗滌有機(jī)相。在迪安-斯達(dá)克條件下，將所得的產(chǎn)物溶液共沸干燥，使最終的反應(yīng)物溫度為105-110℃。用5小時將產(chǎn)物溶液冷卻至5℃，包括在68℃放入晶種。濾取結(jié)晶的產(chǎn)物，用異辛烷(410g)洗滌，在45℃和100毫巴的條件下干燥。得到N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺(316.5g)，為白色固體，純度99.3％，以NP計(jì)，總得率為75.8％。比較例根據(jù)美國專利No.3,317,549，用硫酸處理NP將20g2-氯-6-三氟甲基吡啶(NP)與70g(7.9當(dāng)量)濃硫酸的混合物加熱至125-130℃并保持60分鐘。將混合物冷卻并用8g冰水稀釋。然后，濾去所有固態(tài)物質(zhì)并加入71ml水。待結(jié)晶和干燥后，即得到12.5g由92％的6-氯吡啶-2-基甲酸組成的白色固體。按EP0447004A所揭示的，將該產(chǎn)物用亞硫酰二氯、4-氟苯胺和間(三氟甲基)苯酚依次進(jìn)行處理，得到N-(4-氟苯基)2-(3-三氟甲基苯氧基)-吡啶-6-基甲酰胺(18.6g)，總得率為65％。
權(quán)利要求
1．制備式Ⅰ所示雜芳基甲酰胺和酯的方法，
式中，基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中的一個或二個表示氮原子，其他基團(tuán)各獨(dú)立地表示CR3，Hal表示鹵原子，X表示O或NR2，R1表示任意取代的烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，R2表示氫原子或烷基，或R1和R2與在中間的環(huán)一起形成雜環(huán)基，R3各獨(dú)立地表示氫原子或烷基，該方法包括以下步驟a)將基本上由式Ⅱ的雜芳基三氯甲烷化合物與1.0-1.5當(dāng)量的濃硫酸組成的混合物加熱，
式中，Hal和A1至A5的定義同前b)任意地在稀釋劑和/或堿的存在下，將在步驟(a)得到的中間體產(chǎn)物與式Ⅲ的胺或醇反應(yīng)，HXR1Ⅲ式中，X和R1的定義同前。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在110-150℃的溫度下，將濃硫酸加入到式Ⅱ的化合物中。
3．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將在步驟a)中形成的中間體產(chǎn)物以熔融狀態(tài)加入到式Ⅲ的胺或醇中。
4．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所用硫酸含小于3重量％的水。
5．如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟a)中形成的中間體產(chǎn)物包含式Ⅳ和/或式Ⅴ的化合物或它們的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體，
式中，基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中的一個或二個表示氮原子，其他基團(tuán)各獨(dú)立地表示CR3，Hal表示鹵原子。
6．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，A1表示氮原子，Hal與A2連接，A3、A4和A5表示CH。
7．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，X表示氧，R1表示直鏈或支鏈的C1-6烷基。
8．如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，R1表示異丙基。
9．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，X表示NR2，R1表示被一個或二個鹵原子和/或C1-6鹵代烷基取代的苯基，R2表示氫原子。
10．如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，在叔胺和作為稀釋劑的芳烴的存在下，將在步驟a)得到的中間體用式Ⅲ的胺進(jìn)行處理。
11．如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，在金屬烷氧化物和作為稀釋劑的芳烴的存在下，將其中的X表示氧的式Ⅰ的酯用式Ⅲ的胺進(jìn)行處理。
12．制備式Ⅵ的(雜)芳氧基雜芳基甲酰胺或酯的方法，
式中，基團(tuán)A1、A2、A3、A4和A5中的一個或二個表示氮原子，其他基團(tuán)各獨(dú)立地表示CR3，Hal表示鹵原子，X表示O或NR2，R1表示任意取代的烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基，R2表示氫原子或烷基或R1和R2與在中間的環(huán)一起形成雜環(huán)基，R3各獨(dú)立地表示氫原子或烷基，R4表示任意取代的芳基或雜芳基，其特征在于，式Ⅰ的雜芳基甲酰胺或酯或它們的鹽系根據(jù)權(quán)利要求1由式Ⅱ的三氯甲基雜芳族化合物制得，并任意地在堿的存在下與式Ⅶ的芳族或雜芳族羥基化合物反應(yīng)，R4-OHⅦ式中，R4的定義同上。
13．如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，將根據(jù)權(quán)利要求1得到的式Ⅰ的雜芳基甲酰胺或酯或它們的鹽直接與式Ⅶ的芳族或雜芳族羥基化合物反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。
14．如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，X表示NH，將式Ⅰ的雜芳基甲酰胺的鹽用式Ⅶ的醇進(jìn)行處理。
15．如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，X表示NH，該方法包括在堿的存在下將其中的X表示O的式Ⅰ的酯用式Ⅶ的醇進(jìn)行處理的步驟和在堿的存在下將所得的式Ⅵ的酯用式Ⅲ的胺進(jìn)行處理的步驟。
16．如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，將式ⅠA的化合物用式Ⅶ的醇進(jìn)行處理，
式中，R1表示異丙基。
17．式ⅠA化合物，
式中，R1表示異丙基。
18．式ⅥA化合物，
式中，R4表示任意取代的芳基或雜芳基，R1表示異丙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式Ⅰ所示雜芳基甲酰胺和酯的方法,式中,A
文檔編號C07D213/02GK1210856SQ98118440
公開日1999年3月17日 申請日期1998年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月19日
發(fā)明者M·克內(nèi)爾, M·布林克, J·H·韋弗斯, W·海因茨 申請人:美國氰胺公司