專利名稱：制備亞硝基脲化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備亞硝基脲衍生物，尤其1,3-雙(2-氯代乙基)-1-亞硝基脲的方法。
亞硝基脲衍生物以其抗腫瘤活性而著稱，自1972年以來，1,3-雙(2-氯代乙基)-1-亞硝基脲(BCNU)被National Cancer Institute指定用于抗腦腫瘤、結(jié)腸癌、Hodglkins氏病、肺癌和多發(fā)性骨髓瘤。因此，引起了對改進的制備過程的極大的興趣。
以前公開的制備亞硝基脲衍生物的方法包括用脲衍生物、亞硝基化劑和酸水溶液的均勻的混合物使相應(yīng)的脲衍生物亞硝化。已使用過各種亞硝基化劑，例如三氧化二氮(US 4028410)、四氧化二氮(FR2589860)和與乙酸水溶液混合的亞硝酸鈉(US 4128639)。
使用這些現(xiàn)有技術(shù)的方法制備亞硝基脲衍生物所得的經(jīng)驗顯示它們通常產(chǎn)率相對較低。此外，物質(zhì)的分離通常需要另外的純化步驟以獲得可接受的產(chǎn)物。
本發(fā)明者設(shè)計了一個改進的方法，該方法可以以重現(xiàn)性良好的產(chǎn)率產(chǎn)生基本純的產(chǎn)物。因此，本發(fā)明提供制備亞硝基脲衍生物的方法，所述方法包括使非亞硝化的脲衍生物在含有酸水溶液和不可混溶的有機溶劑的兩相溶劑體系中與金屬亞硝酸鹽反應(yīng)。
更具體地講，使脲衍生物亞硝化形成亞硝基脲衍生物的方法包括下列步驟(ⅰ)將脲衍生物溶解于酸水溶液中；(ⅱ)將步驟(ⅰ)產(chǎn)生的溶液加至不可混溶的有機溶劑中形成兩相反應(yīng)混合物；(ⅲ)將金屬亞硝酸鹽溶液加至該兩相混合物中，如果需要，從有機相中分離由此制備的亞硝基脲衍生物。
例如并優(yōu)選所述分離步驟如下進行(ⅳ)棄去酸水溶液層，洗滌并干燥有機層。
金屬亞硝酸鹽適合為堿金屬或堿土金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸鋰，優(yōu)選亞硝酸鈉。酸水溶液適合為無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和高氯酸，優(yōu)選硫酸，更優(yōu)選38％的硫酸。
不可混溶的有機溶劑為這樣一種溶劑，非亞硝化的脲衍生物在其中基本不溶解，但亞硝化的衍生物是基本可溶的。適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑的實例為烷烴、環(huán)烷烴、醇、酮、醛、酯、芳香烴、鹵代烴和有機酸。優(yōu)選的溶劑為鹵代烴，特別是氯代烷烴例如二氯甲烷。
亞硝化過程適合在非極端溫度例如0-50℃，適合在5-25℃，優(yōu)選在室溫或環(huán)境溫度以下，更優(yōu)選在5-15℃下進行。
所述方法適合用于制備式(Ⅰ)的亞硝基脲衍生物
其中R1和R2為相同或不同，并各自選自具有1至10個碳原子的取代或未取代的烴鏈。所述烴鏈適合含有1至6個碳原子，優(yōu)選2至3個碳原子，最優(yōu)選2個碳原子。優(yōu)選所述烴鏈為任選取代的烷基鏈。當(dāng)存在時，一個或多個取代基可以相同或不同，并適合選自烴基、鹵素、酯、酰胺、羧酸、醚、硫醚和醇的基團。優(yōu)選所述取代基選自鹵素，更優(yōu)選為氯。
所述方法優(yōu)選用于制備1,3-雙(2-氯代乙基)-1-亞硝基脲(BCNU)。
本發(fā)明進一步提供對制備亞硝基脲衍生物的方法的改進，所述方法包括使相應(yīng)的非亞硝化的脲衍生物與堿金屬亞硝酸鹽和酸水溶液反應(yīng)，所述改進包括加入不可混溶的有機溶劑，因此形成兩相反應(yīng)混合物，從有機相中能夠以提高的產(chǎn)率和提高的純度分離亞硝基脲衍生物。
然后，優(yōu)選將從根據(jù)本發(fā)明(步驟(ⅳ))制備的產(chǎn)物溶液中產(chǎn)生的亞硝基脲在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶。更優(yōu)選所述結(jié)晶步驟利用溶劑/反溶劑(anti-solvent)體系并克服由于亞硝基脲衍生物的異常的溶解性產(chǎn)生的問題。結(jié)晶過程適合通過冷卻足夠體積的適當(dāng)?shù)臒N反溶劑而進行。通過將干燥的產(chǎn)物溶液計量加至冷卻的反溶劑中使亞硝基脲沉淀。用作反溶劑的適當(dāng)?shù)臒N包括C1-8烷烴，優(yōu)選正庚烷。
現(xiàn)將本發(fā)明通過實施例(不限制本發(fā)明)的方式描述。
為進行比較，由生產(chǎn)商處獲得BCNU(亞硝基脲氮芥)的真實樣品。為進行鑒定，獲得真實樣品和下述每個實施例樣品的1H NMR光譜。選用氘化氯仿作分析溶劑。將四甲基硅烷用作內(nèi)標(biāo)以確定每個信號的化學(xué)位移。而且，根據(jù)積分獲得峰面積以鑒定所述物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
真實樣品顯示下列重要的信號三重峰，在3.505ppm(2)，多重峰，在3.745ppm(2)，多重峰，在3.859ppm(2)和三重峰，在4.181ppm(2)。此外，光譜在7.26ppm顯示寬峰，為亞硝基脲氮芥的胺的質(zhì)子產(chǎn)生。
對照實施例1將2.0g 1,3-雙(2-氯代乙基)-1-脲(BCU)溶于12ml 37％HCl中制備溶液，冷至5-15℃。向該溶液中滴加1.6g亞硝酸鈉的14.4ml去離子水溶液。攪拌2小時后，用12ml二氯甲烷萃取混合物水溶液。再用5ml二氯甲烷進一步萃取水溶液部分。經(jīng)硫酸鈉干燥后，將二氯甲烷溶液濃縮(stripped)為紅/綠色油狀物。使固體從甲基叔丁基醚和石油醚的混合物中結(jié)晶。對由該制備中分離的產(chǎn)物進行NMR分析顯示BCU的含量可忽略不計。反應(yīng)產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的約35％。
對照實施例2
將2.0g DCU溶于12ml 38％H2SO4中制備溶液并冷至5-15℃。向該溶液中滴加1.6g亞硝酸鈉的14.4ml去離子水溶液。攪拌2小時后，用12ml甲基叔丁基醚萃取混合物水溶液。再用5ml甲基叔丁基醚進一步萃取水溶液部分。經(jīng)硫酸鈉干燥后，將甲基叔丁基醚溶液濃縮為油狀物。使固體從甲基叔丁基醚和石油醚的混合物中結(jié)晶。對由該制備中分離的產(chǎn)物進行NMR分析顯示BCU的含量可忽略不計。反應(yīng)產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的約50％。
實施例1將50.0g DCU溶于500ml 38％H2SO4中制備溶液并冷至5-15℃。向該硫酸溶液中加入350ml二氯甲烷。向該兩相混合物中滴加120.0g亞硝酸鈉的600ml去離子水溶液。短暫攪拌后，分離各層。用350ml去離子水洗滌有機萃取物。經(jīng)硫酸鈉干燥后，將二氯甲烷溶液濃縮為油狀物。將所述油狀物重新溶于115ml甲苯中。通過將甲苯溶液加至冷卻的正庚烷中使固體結(jié)晶。反應(yīng)產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的約75％。用上述條件獲得1H NMR光譜。該樣品顯示下列重要的信號三重峰，在3.511ppm(2)，多重峰，在3.754ppm(2)，多重峰，在3.840ppm(2)和三重峰，在4.182ppm(2)。此外，光譜在7.26ppm顯示寬峰，為亞硝基脲氮芥的胺的質(zhì)子產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)證實所述產(chǎn)物為雙-氯代乙基亞硝基脲(亞硝基脲氮芥)。
實施例2將20.0g DCU溶于200ml38％H2SO4中制備溶液并冷至5-15℃。向該硫酸溶液中加入60ml二氯甲烷和80ml正庚烷。向該兩相混合物中滴加32.0g亞硝酸鈉的160ml去離子水溶液。短暫攪拌后，分離各層。用50ml去離子水洗滌有機萃取物。用硫酸鈉干燥有機溶液。通過將產(chǎn)物溶液加至冷卻的正庚烷中使固體結(jié)晶。反應(yīng)產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的約63％。用上述條件獲得1HNMR光譜。該樣品顯示下列重要的信號三重峰，在3.506ppm(2)，多重峰，在3.750ppm(2)，多重峰，在3.836ppm(2)和三重峰，在4.181ppm(2)。此外，光譜在7.26ppm顯示寬峰，為亞硝基脲氮芥的胺的質(zhì)子產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)證實所述產(chǎn)物為雙-氯代乙基亞硝基脲(亞硝基脲氮芥)。
此外，對真實樣品和實施例的樣品進行HPLC分析。通過比較HPLC保留時間證實實施例樣品為雙-氯代乙基亞硝基脲(亞硝基脲氮芥)。
權(quán)利要求
1．制備亞硝基脲衍生物的方法，所述方法包括在含有酸水溶液和不可混溶的有機溶劑的兩相溶劑體系中使非亞硝化的脲衍生物與金屬亞硝酸鹽反應(yīng)。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述酸水溶液為無機酸。
3．權(quán)利要求l或2的方法，其中所述酸水溶液為硫酸。
4．前述權(quán)利要求中任何一項的方法，其中所述不可混溶的有機溶劑為這樣一種溶劑，非亞硝化的脲衍生物在其中基本不溶解但亞硝化的衍生物基本是可溶的。
5．前述權(quán)利要求中任何一項的方法，其中所述不可混溶的有機溶劑為二氯甲烷。
6．前述權(quán)利要求中任何一項的方法，在0-50℃溫度范圍內(nèi)進行。
7．前述權(quán)利要求中任何一項的方法，在5-15℃溫度范圍內(nèi)進行。
8．權(quán)利要求1的方法，所述方法包括下列步驟(ⅰ)將脲衍生物溶解于酸水溶液中；(ⅱ)將步驟(ⅰ)產(chǎn)生的溶液加至不可混溶的有機溶劑中形成兩相反應(yīng)混合物；(ⅲ)將金屬亞硝酸鹽溶液加至該兩相混合物中，并任選從有機相中分離由此制備的亞硝基脲衍生物。
9．權(quán)利要求8的方法還包括以下步驟(ⅳ)棄去酸水溶液層，洗滌并干燥有機層。
10．前述權(quán)利要求中任何一項的方法，其中所述亞硝基脲衍生物為式(Ⅰ)的化合物
其中R1和R2為相同或不同，并各自選自具有1至10個碳原子的取代或未取代的烴鏈。
11．前述權(quán)利要求中任何一項的方法，其中所述亞硝基脲衍生物為1,3-雙(2-氯代乙基)-1-亞硝基脲。
12．權(quán)利要求9-11中的任何一項的方法，還包括下列步驟(ⅴ)通過將得自步驟(ⅳ)的干燥的產(chǎn)物溶液計量加至冷卻的烴溶劑中使所述亞硝基脲沉淀。
全文摘要
制備亞硝基脲衍生物,尤其1,2－雙(2－氯代乙基)－1－亞硝基脲的方法,所述方法包括使非亞硝化的脲衍生物在含有酸水溶液和不可混溶的有機溶劑的兩相溶劑體系中與金屬亞硝酸鹽反應(yīng)。
文檔編號C07C273/00GK1217325SQ9811926
公開日1999年5月26日 申請日期1998年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月13日
發(fā)明者M·P·麥威廉姆斯, C·薩皮諾 申請人:約翰遜馬西有限公司