專利名稱：制備碘化造影劑和其中間體的方法
按上述固體量之比進(jìn)行混合，用水將其稀釋到固體成分的濃度為5重量％。
表8
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的雙軸取向聚酯膜具有優(yōu)異的耐磨性和低聚物的抑制性，作為磁記錄介質(zhì)非常有用。
APD已成為合成工業(yè)2，3-二羥丙氨基羰基-三碘苯基x-射線造影劑的關(guān)鍵試劑。
然而，在生產(chǎn)足夠高純度(例如≥99.8％)的APD時(shí)還存在嚴(yán)重問題。APD生產(chǎn)的一個(gè)合成方法是涉及縮水甘油(1-羥基-2，3-環(huán)氧丙烷)與氨反應(yīng)。不僅該反應(yīng)可能爆炸，而且反應(yīng)產(chǎn)品為APD與2-氨基-1，3-丙二醇的混合物。由于這兩種氨基二醇的沸點(diǎn)差非常小，因此純化該反應(yīng)產(chǎn)品需要進(jìn)行很困難的蒸餾。
另一方法是將烯丙基氯環(huán)氧化，然后水解生成1-氯-2，3-丙二醇，接著用氨置換氯得到APD。然而，使用的堿性條件導(dǎo)致環(huán)氧化物與氨進(jìn)行重整反應(yīng)生成一些不需要的2-氨基產(chǎn)品。因此獲得高純APD同樣需要進(jìn)行困難的蒸餾。
再一方法是避免使用環(huán)氧化物而直接由四氧化鋨氧化烯丙基生成二醇(例如參見US-A-5191119(Cook Imaging))。然而該方法涉及不僅使用四氧化鋨，而且用間苯二甲酰氯作為中間體。合成間苯二甲酰氯為對(duì)環(huán)境不利的反應(yīng)，且在制備用于注射入病人的產(chǎn)品的最后一個(gè)步驟中使用劇毒四氧化鋨是不能接受的。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)2，3-二羥丙氨基化合物(如APD)可在無2-氨基污染物下通過環(huán)氧化烯丙基胺接著水解生產(chǎn)。此外，可對(duì)烯丙氨基羰基苯基化合物進(jìn)行環(huán)氧化和水解反應(yīng)，因此使得在制備造影劑如iohexol時(shí)完全不必使用APD。
本發(fā)明一方面提供一種制備2，3-二羥丙氨基化合物的方法，所述方法包包括如下反應(yīng)步驟(i)獲得烯丙氨基化合物；(ii)環(huán)氧化所述烯丙氨基化合物以生成環(huán)氧丙氨基化合物；和(iii)水解所述環(huán)氧丙氨基化合物以生成2，3-二羥丙氨基化合物。
簡而言之，本發(fā)明方法可將烯丙基胺作為步驟(i)的烯丙氨基起始化合物，并將APD作為步驟(iii)的2，3-二羥丙氨基產(chǎn)品。
本發(fā)明詳細(xì)描述為提高該反應(yīng)方法的反應(yīng)速率或產(chǎn)率，需要選取N-取代或N，N-二取代化合物作為烯丙氨基起始化合物，選取取代基以降低氮的給電子能力。烯丙氨基起始化合物優(yōu)選具有一個(gè)或兩個(gè)N-?；〈?。這些取代基可小(例如含至多6個(gè)碳原子的基團(tuán))或可大(例如含至多50個(gè)碳原子的基團(tuán))，并可在水解步驟(iii)中除去或可保留于步驟(iii)的2，3-二羥丙氨基產(chǎn)品中。
合適的?；睦影ㄍ轸驶⒎剪驶?、芳烷羰基、烷芳羰基和芳烷芳羰基，其中任何烷基或亞烷基部分可為直鏈或支化的，且在烷基或亞烷基部分中不與酰羰基相鄰的任何骨架碳原子可被氮或氧原子置換，或被氧基、羥基或其它基團(tuán)取代，且其中芳基本身非必要地被例如硝基、鹵素(例如碘)、烷氨羰基、鏈烯基氨羰基、氨基、烷氨基和N-烷基-酰氨基取代。芳基優(yōu)選為具有6至10個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)，烷基、亞烷基、鏈烯基和酰氨基優(yōu)選含至多6個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、乙烯基、乙酰氨基等。
因此這些?；ù嬖谟赬-射線造影劑如iohexol或這些造影劑的中間體(如預(yù)碘化化合物)中的結(jié)構(gòu)。
用于本發(fā)明方法步驟(i)的優(yōu)選起始物質(zhì)包括N，N-雙?；┍?例如N，N，-雙乙?；?烯丙基胺)和1，3-雙(烯丙氨基羰基)苯(如1，3-雙(烯丙氨基羰基)-5-硝基苯和1，3-雙(烯丙氨基羰基)-2，4，6-三碘-5-硝基苯)。N，N-雙乙?；?烯丙基胺例如可通過用乙酸酐處理烯丙基胺制備，1，3-雙(烯丙氨基羰基)苯例如可通過烷基胺與間苯二甲酸二酯如甲基二酯反應(yīng)制備。
例如，下面的反應(yīng)流程1和2說明使用本發(fā)明方法制備簡單結(jié)構(gòu)如APD和更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)如5-硝基-間苯二甲酸雙(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)-生產(chǎn)iohexol中的一種關(guān)鍵中間體。BAPD的確為通常通過APD與5-硝基-間苯二甲酸或其二甲酯反應(yīng)生產(chǎn)的中間體。
流程1
流程2
本發(fā)明方法中氧化烯丙基可通過用各種氧化劑和/或催化劑體系進(jìn)行。合適的氧化劑包括空氣、氧氣、過氧化氫、次氯酸和有機(jī)過氧化物如間氯過苯甲酸。氧化劑如空氣、氧氣和過氧化氫可用于現(xiàn)場生成更有效的氧化劑物質(zhì)，因此，例如過氧化氫和乙酸可生成氧化劑過乙酸。對(duì)于催化劑(若使用)，可使用很多種金屬和其化合物(例如氧化物、配合物等)。合適的催化劑金屬的例子包括Ti、V、Mn、Fe、Co、Mo、Ru、Rh、W、Re和Os(盡管應(yīng)不使用OsO4和RuO4)。對(duì)于催化劑體系的例子，可參考Venturello等人，J.Org.Chem.531553-1557(1988)、Venturello等人，Synthesis，Communications 295-297(1989年4月)、Palocki JACS 1169333-9334(1994)和Bernadou JACS 1169375-9376(1994)。選取催化劑在很大程度上取決于是否將二醇氨基(diolamino)產(chǎn)品本身用作造影劑，或是造影劑最后一步的中間體。在這些情況下，應(yīng)避免使用劇毒催化劑。
可使用本發(fā)明方法生產(chǎn)的環(huán)氧丙氨基羰基苯基化合物，例如化合物BAAE，本身是新的并構(gòu)成本發(fā)明又一方面。類似地，產(chǎn)品5-NIPDA也是新的并構(gòu)成本發(fā)明再一方面。
盡管本發(fā)明方法的預(yù)定最終產(chǎn)品為APD，由于這是一種可容易通過蒸餾除去起始物質(zhì)和催化劑污染物的小分子，因此可用催化劑如OsO4和RuO4對(duì)烯丙基、氨基化合物(例如烯丙基胺、N-乙?；?烯丙基胺或N，N-雙乙?；┍?直接進(jìn)行2，3-二羥基化。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備APD的方法，包括對(duì)非必要的N-酰基化或N，N-雙?；┍愤M(jìn)行2，3-雙羥基化，和(若需要)水解N-?；騈，N-雙?；?2，3-二羥丙基胺反應(yīng)產(chǎn)品。
在本發(fā)明方法中，水解步驟-步驟(iii)可用常規(guī)水解技術(shù)，例如酸催化進(jìn)行?？蛇x取水解條件以除去或保留環(huán)氧丙氨基N上的任何?；〈?。
為生產(chǎn)2，3-二羥丙氨基X-射線造影劑，特別是含1-(2，3-二羥丙氨羰基)-2，4，6-三碘苯基結(jié)構(gòu)成分的非離子造影劑如iohexol、iopentol和iodixanol，本發(fā)明方法可包括下列步驟中的一個(gè)或多個(gè)(iv)碘化2，3-二羥丙氨基羰基苯基化合物；(v)將2，3-二羥丙氨基羰基苯基化合物中的苯基取代基轉(zhuǎn)化為溶劑化基團(tuán)，如羥基化和/或烷氧基化基團(tuán)，如烷氨基羰基或烷羰基氨基(非必要地帶有N-?；〈?，例如CH3CO)；和(vi)使兩個(gè)2，3-二羥丙氨基羰基苯基化合物共軛生成二聚體。
因此，正如Haavaldsen描述的(上文)，非離子造影劑可按照如下工藝流程生產(chǎn)
其中若已預(yù)先，例如在生產(chǎn)5-硝基間苯二甲酸雙酯起始產(chǎn)品(1)之前已進(jìn)行了碘化，或在步驟(A)、(B)或(C)之前已進(jìn)行碘化，可略去步驟(D)。(Haavaldsen(上文)建議在步驟(C)之前進(jìn)行碘化)。在上述流程中的R基團(tuán)可以不同。選取的具體基團(tuán)顯然取決于所需的末端產(chǎn)品。因此在使用本發(fā)明方法生產(chǎn)iohexol時(shí)，步驟(A)方便地涉及5-NIPDE與烯丙基胺反應(yīng)生產(chǎn)5-NIPDA，環(huán)氧化為BAAE并水解生產(chǎn)BAPD，然后將其還原、乙?；-羥烷基和碘化。
這里提及的專利和其它文獻(xiàn)作為參考引入。
現(xiàn)在參考如下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。起始產(chǎn)品、中間體和末端產(chǎn)品通過HPLC和13C NMR分析。使用的HPLC系統(tǒng)依賴于在240nm處的吸收(其中苯環(huán)吸收)。HPLC系統(tǒng)都為玻璃Dionex；使用SupelcosilLC-18 DB柱子；使用72％甲醇、6.0mM四丁基硫酸氫銨、4.0mM氫氧化鈉作為洗脫劑；具有流速1.0mL/分和樣品體積25μl；并在240nm處使用UV檢測器。HPLC停留時(shí)間(單位分鐘)在下表1中給出
表15-硝基-間苯二甲酸雙(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)I 2.87N-(丙烷-2，3-二醇)-苯甲酰胺 2.875-硝基-間苯二甲酸雙(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)II2.875-硝基間苯二甲酸雙(烯丙基酰胺環(huán)氧化物)(BAAE) 3.12N-烯丙基苯甲酰胺環(huán)氧化物 3.305-硝基間苯二甲酸 3.405-硝基-間苯二甲酸1-烯丙基酰胺-3-烯丙基酰胺環(huán)氧化物 3.48N-烯丙基苯甲酰胺 3.585-硝基-間苯二甲酸雙(烯丙基酰胺)(5-NIPDA) 4.05間氯過苯甲酸 4.50間氯苯甲酸5.4-6.15-硝基-間苯二甲酸二甲基酯 6.25(5-NIPDE)應(yīng)注意(a)除非使用新制備的洗脫液停留時(shí)間才降低，和(b)BAPD給出兩個(gè)峰。
下表2列出5-硝基-間苯二甲酸衍生物5-NIPDA、BAAE和BAPD的13C峰排布
5-NIPDABAAE BAPDE 163.6 164.0 166.5D 147.9 148148A 134.8 135.1 135.6B 132.3 130.7 132.1C 124.2 124125F 41.841.0 43.1G 136.0 44.7 63.9H 115.7 49.8 70.8實(shí)施例1N-烯丙基苯甲酰胺(NAB)購自Monomer Polymer Laboratories。測定其純度為99.5％。使用氯仿和硅膠的色譜將NAB的純度增加至99.9％。將1.05g純NAB用2.14g間氯過苯甲酸(MCPBA)在15mL THF中的溶液處理。在室溫下64小時(shí)后，HPLC顯示無MCPBA殘留。轉(zhuǎn)化率為89.7％，生成(BAPD)的選擇性為15.8％，生成5-硝基-間苯二甲酸雙(烯丙基酰胺環(huán)氧化物)(BAAE)的選擇性為78.7％。
實(shí)施例2(比較例)將23.9g 5-硝基間苯二甲酸二甲基酯加入60mL沸騰甲醇中，接著加入21.84g 1-氨基丙烷-2，3-二醇(APD)。形成白色固體。加入另外100mL甲醇并將該混合物加熱過周末。從熱溶液中過濾出白色產(chǎn)品，然后用少量甲醇洗滌并在真空烘箱中干燥。分離獲得的5-硝基間苯二甲酸雙(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)為19.5g。通過1H和13C NMR確認(rèn)。
實(shí)施例3將50g 5-硝基間苯二甲酸二甲基酯(5-NIPDE)溶于75mL甲醇和100mL烯丙基胺中。將該溶液在氮?dú)庀录訜峄亓骷s10小時(shí)。TLC顯示完全轉(zhuǎn)化。加入1升甲醇/水1∶1混合物。將該溶液加入，并在59℃時(shí)變透明。加入更多水并將溫度升至約75℃。將該溶液在攪拌下慢慢冷卻至室溫。濾出產(chǎn)品并在50℃的真空烘箱中干燥。將該產(chǎn)品溶于熱乙醇中并慢慢冷卻至4℃。過濾，接著再次干燥得到47.82g產(chǎn)品(收率79％)?？扇菀讖挠嘞碌娜芤褐蝎@得第二部分產(chǎn)品(總收率94％)。將該物質(zhì)用HPLC、NMR和MS確認(rèn)為5-硝基-間苯二甲酸雙(烯丙基酰胺)(5-NIPDA)。
實(shí)施例4將1.27g 5-NIPDA溶于15mL THF中。測定間氯過苯甲酸(MCPBA)，余下57％的過氧化物活性。加入3.09g該物質(zhì)，表示比烯丙基取代基過量1.16倍。將反應(yīng)物料在室溫下攪拌，HPLC顯示約6小時(shí)后轉(zhuǎn)化率為80％。將反應(yīng)物料過夜。如此完全轉(zhuǎn)化為二環(huán)氧化物(BAAE)。精制包括加入二氯甲烷和碳酸鈉或碳酸氫鈉。除去溶劑，得到0.80g玻璃。HPLC顯示其純度73％。質(zhì)譜給出一個(gè)峰，相當(dāng)于加入的兩個(gè)氧，相當(dāng)于雙烯丙基環(huán)氧化物(BAAE)，進(jìn)一步由13C NMR(49.8，44.7ppm)證實(shí)。
實(shí)施例5將347mg溶于3mL THF中。將該溶液分為兩部分。向其中一部分中加入催化量的HCL，向另一部分中加入催化量的NaOH。兩種溶液都顯示水解至雙醇(BAPD)(通過HPLC測定)，并與由現(xiàn)有合成技術(shù)(實(shí)施例2)制備的真實(shí)物質(zhì)對(duì)比。
實(shí)施例6將1.0g 5-NIPDA溶于20mL冰醋酸中。加入1mL 30％過氧化氫并將反應(yīng)混合物加熱至88℃。3小時(shí)后，HPLC顯示9％轉(zhuǎn)化率，生成二醇(BAPD)的選擇性為80％。過氧化物中的水導(dǎo)致環(huán)氧化物水解并導(dǎo)致8％的NIPDA水解為5-硝基間苯二甲酸。環(huán)氧化通過由過氧化氫和乙酸現(xiàn)場生成的過氧化乙酰進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.一種制備2，3-二羥丙氨基化合物的方法，所述方法包括如下反應(yīng)步驟(i)獲得烯丙氨基化合物；(ii)環(huán)氧化所述烯丙氨基化合物以生成環(huán)氧丙氨基化合物；和(iii)水解所述環(huán)氧丙氨基化合物以生成2，3-二羥丙氨基化合物。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述烯丙基氨化合物具有如下通式CH2＝CH-CH2N(H)n(R1)2-n其中n為0或1，R1為含至多50個(gè)碳原子的?；?。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中R1為乙?；?。
4.如權(quán)利要求2的方法，其中n為1，R1為苯甲?；?。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中所述烯丙基氨基化合物為5-硝基-間苯二甲酸雙烯丙基酰胺。
6.如權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括下列步驟中的一個(gè)或多個(gè)(iv)碘化2，3-二羥丙氨基羰基苯基化合物；(v)將2，3-二羥丙氨基羰基苯基化合物中的苯基取代基轉(zhuǎn)化為溶劑化基團(tuán)；和(vi)使兩個(gè)2，3-二羥丙氨基羰基苯基化合物共軛生成二聚體，由此生成碘化X-射線造影劑。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中所述烯丙氨基化合物為5-硝基間苯二甲酸雙烯丙基酰胺，和進(jìn)行步驟(iv)和(v)生成iohexol。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(ii)中的環(huán)氧化用氧化劑進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(ii)中的環(huán)氧化用催化氧化進(jìn)行。
10.一種環(huán)氧丙基氨基羰基苯基化合物。
11.如權(quán)利要求10的化合物，其為5-硝基-間苯二甲酸雙(烯丙基酰胺環(huán)氧化物)。
12. 5-硝基-間苯二甲酸雙(烯丙基酰胺)。
全文摘要
一種制備2,3－二羥丙氨基化合物的方法,所述方法包括如下反應(yīng)步驟:(i)獲得烯丙氨基化合物;(ii)環(huán)氧化所述烯丙氨基化合物以生成環(huán)氧丙氨基化合物;和(iii)水解所述環(huán)氧丙氨基化合物來生成2,3－二羥丙氨基化合物。該方法用于生產(chǎn)簡單的2,3－二羥丙氨基化合物如APD,或復(fù)雜化合物如BAPD(生產(chǎn)iohexol中的中間體)。
文檔編號(hào)C07C233/05GK1246844SQ98802399
公開日2000年3月8日 申請(qǐng)日期1998年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月7日
發(fā)明者戴維·R·萊恩, 賈尼斯·瓦西萊維斯基斯 申請(qǐng)人:耐克麥德英梅金公司