專利名稱：作為整合素αvβ的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有整合素(integrin)αvβ3拮抗作用的氨基哌啶衍生物及含有該衍生物的藥物。
背景技術(shù)：
對(duì)于生物來說為了維持生命并世代延續(xù)下去，具體而言，從與生理意義和基因表達(dá)有關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)等觀點(diǎn)出發(fā)，信息傳達(dá)體系是非常重要的。作為與細(xì)胞粘和有關(guān)并且貫通細(xì)胞膜的糖蛋白受體的整合素類不僅與創(chuàng)傷治愈、止血、吞噬作用、生物體防御、細(xì)胞骨架的構(gòu)筑等有關(guān)，近年已經(jīng)知道了其自身是信息傳達(dá)分子。因此，與整合素有關(guān)的有機(jī)化學(xué)，從藥化學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā)，在分子生物學(xué)方面和細(xì)胞生物學(xué)方面的研究近年來非?；钴S。
有關(guān)整合素的研究表明，使其立體構(gòu)像動(dòng)力性地且復(fù)雜地變化，并與種種連接子結(jié)合，從而向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外雙向傳達(dá)信號(hào)(高木淳一等人，第50次日本細(xì)胞生物學(xué)會(huì)，S5-1,1997年)。最近，哈佛醫(yī)學(xué)院的T.A.Springer預(yù)測(cè)，被活化的某種整合素具有β-螺旋結(jié)構(gòu)，與連接子的結(jié)合在β-螺旋上面進(jìn)行(proc.Natl.Acad.Sci.USA,94,65,1997)。該假說的妥當(dāng)性也被日本的研究者所支持(入江厚等，第50次日本細(xì)胞生物學(xué)會(huì)，S5-2,1997年)，與整合素的活性化和連接子的結(jié)合有關(guān)的分子水平的三元解析也真正地開始了。
其中，整合素αvβ3與多種細(xì)胞外基質(zhì)，即玻璃體結(jié)合蛋白、血纖維蛋白原、纖維結(jié)合素、osteopontin、血小板反應(yīng)素、von willebrand因子和膠原等與生物體機(jī)能或疾病的發(fā)病等有很大關(guān)系的連接子結(jié)合，形成復(fù)合體，作為創(chuàng)藥的標(biāo)的有很重要的意義。實(shí)際上，αvβ3在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單細(xì)胞、平滑肌和被活化的內(nèi)皮細(xì)胞中會(huì)表達(dá)很多。已知αvβ3在休止期的內(nèi)皮細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)，在增殖和浸潤(rùn)的過程中，即血管新生、創(chuàng)傷治愈和炎癥部位中被高度活化。在各種癌細(xì)胞中，還觀察到αvβ3的表達(dá)頻率與癌的浸潤(rùn)的增加密切相關(guān)。美國(guó)的Scripps研究所的小組使用狒狒的模型，將中腦動(dòng)脈實(shí)驗(yàn)性地缺血再灌流時(shí)，利用最新的計(jì)算機(jī)錄象技術(shù)，在微小血管中新發(fā)現(xiàn)了αvβ3的表達(dá)(Y.Okada et al.,Am.J.Pathol.,149,37,1996)。
如上所述，根據(jù)在生物體內(nèi)整合素αvβ3表達(dá)的細(xì)胞種和αvβ3被活化時(shí)期以及和生物體防御機(jī)構(gòu)等的關(guān)系，人們期待具有整合素αvβ3拮抗作用的分子能夠在各種領(lǐng)域進(jìn)行臨床應(yīng)用。實(shí)際上，具有整合素αvβ3拮抗作用的物質(zhì)已經(jīng)在臨床上使用了，在各種疾病領(lǐng)域中，有與αvβ3拮抗物質(zhì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有關(guān)的結(jié)果報(bào)告(S.S.Srivatsa，第69次美國(guó)心臟學(xué)會(huì)，0231,1996(Dupont Merck公司)、J.F.Gourvest，第18次美國(guó)骨代謝學(xué)會(huì)，P228,1996(Roussel-Hoechst公司),S.B.Rodan，同學(xué)會(huì)，M430,1996(Merck公司),T.L.Yue，第70次美國(guó)心臟學(xué)會(huì)，3733,1997(SmithKline Beecham公司)，A.L.Racanelli，同學(xué)會(huì)，3734,1997(DupontMerck公司)，W.S.Westlin，美國(guó)IBC會(huì)議，2月23日，1998(Searle公司))。
從化學(xué)結(jié)構(gòu)概觀整合素αvβ3拮抗物質(zhì)，將其分類為低分子的肽及其類似物質(zhì)、和低分子有機(jī)化合物。所有的拮抗物質(zhì)，在連接子結(jié)合時(shí)，和認(rèn)識(shí)所必須的三肽RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)的序列在結(jié)構(gòu)上有很深的關(guān)系。低分子的肽類拮抗物質(zhì)中除含有來自蛇的毒液的disintegrin等之外，還含有環(huán)狀的肽。作為其中之一的GpenGRGDSPCA抑制平滑肌的游離，通過抑制整合素αvβ3，可以抑制兔子的血管內(nèi)膜肥厚(E.T.Choi et al.,J.Vasc,Surg.,19,125,1994)。含有模仿β-turn設(shè)計(jì)的BTD的環(huán)狀肽顯示出與αvβ3受體的強(qiáng)烈結(jié)合(M.Goodman et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,997,1997)。
但是，受到注目的氨基酸序列例如RGD，已知有幾種設(shè)計(jì)低分子有機(jī)化合物的方法。例如，基于肽鏈的骨架構(gòu)筑新的分子的模擬肽是公知的技術(shù)，但是自進(jìn)入90年代開始介紹著眼于氨基酸側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)型的新的de novo設(shè)計(jì)的概念(R.Hirschman et al.,J.Am.Chem.Soc.,115,12550,1993)。將該方法應(yīng)用于αvβ3拮抗物質(zhì)的設(shè)計(jì)和合成的實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)開始了(K.C.Nicolaou et al.，四面體，53,8751,1997)。
具有αvβ3拮抗作用的低分子有機(jī)化合物，目前為止，公開如下WO953271,WO9637492,WO9701540,WO9708145,WO9723451,WO9723480,WO9724119,WO9726250,WO9733887,WO9736858,WO9736859,WO9736860,WO9736861,WO9736862,EP0796855。具有αvβ3拮抗作用的低分子有機(jī)化合物,在如下公報(bào)中也有公開在優(yōu)先權(quán)日后公開的美國(guó)專利第5843906，美國(guó)專利第5852210,WO9737655,WO9808840,WO9818460,WO981359,WO9835949,WO9846220，英國(guó)專利公報(bào)第2326609，英國(guó)專利公報(bào)第2327672,WO9843962,WO9724336,WO9830542,WO9905107,EP820988,EP820991,EP853084,Bioorganic&Medicinal Chemistry,6,(1998)1185-1208。
發(fā)明概要本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了某組衍生物具有很強(qiáng)的整合素αvβ3拮抗作用。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了某組衍生物具有很強(qiáng)的細(xì)胞接合抑制作用。本發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)某組衍生物具有很強(qiáng)的GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和人血小板凝集抑制作用。
本發(fā)明的目的在于提供具有整合素αvβ3拮抗作用、細(xì)胞接合抑制作用、GPⅡb/Ⅲa拮抗作用、和/或人血小板凝集抑制作用的化合物。
本發(fā)明的目的還在于，提供一種治療用藥劑，該藥劑能夠用于治療以整合素αvβ3為媒介的疾病、細(xì)胞接合抑制在治療上有效的疾病、和GPⅡb/Ⅲa拮抗作用、和/或人血小板凝集抑制作用在治療上有效的疾病，本發(fā)明還提供一種血小板凝集抑制劑。
本發(fā)明的化合物是下列通式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上允許的鹽或溶劑化物。 上式中，A表示含有2個(gè)氮原子的飽和或不飽和的5～7員雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以和其他的飽和或不飽和的5～7員碳環(huán)或雜環(huán)稠合形成二環(huán)式基，該雜環(huán)基和二環(huán)式基可以被下列基團(tuán)取代C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基，所說的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基還可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，A還可以表示下列基團(tuán) 式中，R1、R2、R3相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基、或腈基，或R1和R2一起形成-(CH2)i(i表示4或5)或-(CH2)2-O-(CH2)2-，所說的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羥基取代，D表示＞NR4,R4表示氫原子或C1-6烷基，該烷基可以被苯基取代，所說的苯基可以被C1-6的烷氧基取代，＞CR5R6,R5和R6分別表示氫原子或C1-6烷基，該烷基可以被苯基取代，所說的苯基可以被C1-6的烷氧基取代，-O-,-S-,X和Z相同或不同，表示CH或N中的任一種，R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、氨基、硝基、羥基、或氧原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，R8表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、氨基、硝基、羥基，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，Q表示＞C=O、＞CHR13或＞CHOR13,R13表示氫原子或C1-6烷基，R9表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或芳烷基，C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，R10表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基或氨基，C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羥基取代，氨基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、苯磺?；?苯基部分可以被C1-6烷基取代)或芐氧羰基(苯基部分可以被C1-6烷基取代)取代，R11表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基或氨基，C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羥基取代，氨基可以被下列基團(tuán)取代羧基、磺?；1-6烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺?；?、-C(=O)-O-(CH2)u-R14(u表示0～4的整數(shù)，R14表示飽和或不飽和的5～7員碳環(huán)式基或雜環(huán)基，該碳環(huán)式基和雜環(huán)基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(該苯基也可以和所說的碳環(huán)式基或雜環(huán)基稠合)，羧基、羥基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基或鹵素原子取代)、或-S(=O)2-(CH2)v-R14(v表示0～4的整數(shù)，R14與上述含義相同)，R12表示氫原子或C1-6烷基，m表示0～5的整數(shù)，n表示0～4的整數(shù)，p表示1～3的整數(shù)，q表示1～3的整數(shù)，r表示0或1。
本發(fā)明的化合物，對(duì)于以整合素αvβ3為媒介的疾病、細(xì)胞接合抑制在治療上有效的疾病以及GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用在治療上有效的疾病有用。本發(fā)明的化合物作為血小板凝集抑制劑有用。
發(fā)明具體說明化合物本說明書中，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”是指基團(tuán)為直鏈、支鏈或環(huán)狀的碳數(shù)1～6優(yōu)選1～4的烷基和烷氧基。
本說明書中，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“C2-6鏈烯基”和“C2-6炔基”是指基團(tuán)為直鏈、支鏈或環(huán)狀的碳數(shù)2～6優(yōu)選2～4的鏈烯基和炔基。
C1-6烷基可以舉出，甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基。
C1-6烷氧基可以舉出，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
C2-6鏈烯基可以舉出烯丙基。
C2-6炔基可以舉出2-丙炔基和乙炔基。
“飽和或不飽和的5～7員碳環(huán)式基”例如可以舉出苯基。
本說明書中，“飽和或不飽和5～7員雜環(huán)”是指含有選自氧原子、氮原子和硫原子中的一個(gè)以上異種原子的5～7員雜環(huán)，優(yōu)選含有一個(gè)氮原子的5～7員雜環(huán)，更優(yōu)選含有一個(gè)氮原子的5或6員雜環(huán)。異種原子是指氧原子、氮原子和硫原子。飽和或不飽和的5～7員雜環(huán)基例如可以舉出嘧啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、咪唑基、四氫-[1,3]二氮雜基、和咪唑烷基。
飽和或不飽和的雜環(huán)基可以與其他飽和或不飽和的雜環(huán)稠合形成二環(huán)，這樣的稠合環(huán)基可以舉出苯并咪唑基、萘基、氮雜苯并咪唑基(如咪唑并[4,5-b]吡啶基)。
本說明書中，基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“芳烷基”是指被飽和或不飽和的5～7員碳環(huán)式基或雜環(huán)基取代的C1-6烷基優(yōu)選C1-4烷基。芳烷基例如可以舉出芐基和苯乙基。
鹵素原子指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
X和Z的優(yōu)選組合，可以舉出X表示CH、Z表示N的情況和X和Z都表示N的情況。
D表示＞NR4時(shí)，X優(yōu)選表示CH。
D表示＞CR5R6時(shí)，X優(yōu)選表示N。
D表示-O-時(shí)，X優(yōu)選表示CH。
D表示-S-時(shí)，X優(yōu)選表示CH。
D優(yōu)選表示＞NH或＞CH2。
A表示的二環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選9或10員雜環(huán)基，更優(yōu)選含有2或3個(gè)氮原子的9或10員雜環(huán)基。A優(yōu)選表示下列基團(tuán) 上述基團(tuán)中，Het表示含有2個(gè)氮原子的飽和或不飽和的5～7員雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以與其他的飽和或不飽和的5～7員碳環(huán)或雜環(huán)稠合形成二環(huán)基，該雜環(huán)基和二環(huán)基可以被C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基取代，所說的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
A更優(yōu)選表示下列基團(tuán) 上述基團(tuán)中，R21、R22和R23相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6鏈烯基或芳烷基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6鏈烯基或芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，或R21和R23一起形成下列基團(tuán)-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CHR24CH2CH2-(R24表示C1-6烷基或氨基，該氨基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳烷基或芳烷氧羰基取代)、-CH2CHR24CH2-(R24與上述含義相同)、-CH2CH2-、-CHR24CH2-(R24與上述含義相同)、-CR25=CR26-(R25和R26相同或不同，表示氫原子或C1-6烷基，或R25和R26一起形成-CH=CH-CH=CH-、-CR24=CH-CH=CH-(R24與上述含義相同)、-CH=CR24-CH=CH-(R24與上述含義相同)、-N=CH-CH=CH-、或-CH=N-CH=CH-)，或者R21和R23一起形成=CH-CH=CH-、=CH-CH=N-、或=CH-N=CH-，并且R22也可以表示R21與結(jié)合的氮原子之間的單鍵。式(Ⅰ)化合物中，下述部分的1以上的氫原子可以被R7取代。 m=0時(shí)，R7不存在。m=1時(shí)，上述部分的1個(gè)氫原子被R7取代。m為2以上時(shí)，上述部分的2個(gè)以上的氫原子被R7取代，但是取代基可以相同也可以不同。R7為氧原子時(shí)，R7與上述部分之間的鍵為雙鍵。m優(yōu)選為0～2的整數(shù)。
式(Ⅰ)的化合物中，亞苯基部分的1個(gè)以上的氫原子可以被R8取代。
n=0時(shí)，R8不存在。n=1時(shí)，亞苯基部分的1個(gè)氫原子被R8取代。n為2以上時(shí)，亞苯基部分的2個(gè)以上的氫原子被R8取代，但取代基可以相同也可以不同。n優(yōu)選為0～2的整數(shù)。
Q優(yōu)選為＞C=O或＞CH2。
R9優(yōu)選為氫原子、C1-6烷基(優(yōu)選甲基、丙基、環(huán)丙基甲基)或芳烷基(優(yōu)選芐基或苯乙基)。
R10優(yōu)選為氫原子、C2-6炔基、或可以被取代的氨基，更優(yōu)選為氫原子或C2-6炔基。
r為0時(shí)，-(CHR10)r-表示單鍵。r優(yōu)選為1。
R11優(yōu)選為氫原子、C2-6炔基、或可以被取代的氨基，更優(yōu)選為氫原子或可以被取代的氨基。
R11表示的氨基的氫原子可以被相同或不同的2個(gè)取代基取代。
作為R11表示的氨基的取代基的-C(=O)-O-(CH2)u-R14的優(yōu)選例，可以舉出u為0～3的整數(shù)(更優(yōu)選0或1)且R14為5～7員碳環(huán)式基(更優(yōu)選苯基)的基團(tuán)。
作為R11表示的氨基的取代基的-S(=O)2-O-(CH2)v-R14的優(yōu)選例，可以舉出v為0～3的整數(shù)(更優(yōu)選0或1)且R14為5～7員碳環(huán)式基(更優(yōu)選苯基)的基團(tuán)。
R14表示的碳環(huán)式基和雜環(huán)基的1個(gè)以上的氫原子優(yōu)選為C1-6烷基(更優(yōu)選甲基)、C1-6烷氧基(更優(yōu)選甲氧基)、羧基、羥基、硝基氨基或鹵素原子。
R11表示的氨基的取代基，優(yōu)選C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、芐氧基羰基(苯基部分可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羥基、硝基、氨基或鹵素原子取代)、或苯磺?；?苯基部分可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羥基、硝基、氨基或鹵素原子取代)。
式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選化合物組如下，A表示下列基團(tuán) 上述基團(tuán)中，R21、R22和R23與上述定義的含義相同，D表示＞NH，X表示CH，Z表示N，Q表示＞C=O或＞CH2，R9表示氫原子、C1-6烷基或芳烷基，C1-6烷基或芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，R10表示氫原子或C2-6炔基，R11表示氫原子或氨基，氨基可以被C1-6烷基、乙?；?、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺?；⑵S氧羰基(苯基部分可以被取代)、或苯磺酰基(苯基部分可以被取代)取代，m和n分別表示0～2的整數(shù)，p表示2，q表示1或2，r表示1。
以及A表示下列基團(tuán) 上述基團(tuán)中，R21、R22和R23與上述定義的含義相同，D表示＞CH2，
X和Z均表示N，Q表示＞C=O或＞CH2，R9表示氫原子、C1-6烷基或芳烷基，C1-6烷基或芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，R10表示氫原子或C2-6炔基，R11表示氫原子或氨基，氨基可以被C1-6烷基、乙酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺?；?、芐氧羰基(苯基部分可以被取代)、或苯磺酰基(苯基部分可以被取代)取代，m和n分別表示0～2的整數(shù)，p表示2，q表示1或2，r表示1。
式(Ⅰ)化合物中特別優(yōu)選的化合物如下1．(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸叔丁基酯、2、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、3、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、4、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸叔丁基酯、5、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、6、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、7、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸叔丁基酯、8、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、
9、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、10、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、11、(3S)-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]戊(pent)-4-炔酸(ynate)乙酯、12、(3S)-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基}苯甲?；被鵠戊(pent)-4-炔酸(ynic acid)、13、(2S)-芐氧羰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸叔丁基酯、14、(2S)-芐氧羰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、15、(2S)-氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、16、(2S)-芐氧羰基氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、17、(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、18、(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(環(huán)丙基甲基)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；鵠氨基]丙酸叔丁基酯、19、(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(環(huán)丙基甲基)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基]氨基]丙酸、20、(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(環(huán)丙基甲基)-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；鵠氨基]丙酸、21、(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲?；被鶀丙酸叔丁基酯、22、(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲?；被鶀丙酸、23、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠-(2S)-{(芐氧羰基)氨基}丙酸叔丁基酯、24、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(芐氧羰基)氨基}丙酸、25、(2S)-芐氧羰基氨基-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、26、(2S)-氨基-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、27、(2S)-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、28、(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、29、(2S)-氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、30、3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲?；被鵠-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺?；?氨基}丙酸叔丁基酯、31、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺?；?氨基}丙酸、32、3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲?；被鵠-(2S)-{(4-氟苯磺?；?氨基}丙酸叔丁基酯、33、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-氟苯磺?；?氨基}丙酸、34、3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲?；被鵠-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、35、3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺?；?氨基}丙酸、36、(2S)-(4-氨基苯磺酰基)氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)苯甲酰氨基]丙酸、37、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-{(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、38、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-{(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、39、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{4,5-二氫-1-(4-甲氧基芐基)1H-咪唑-2-基}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、40、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、41、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5,6,7-四氫-1H-[1,3]二氮雜-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、42、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5,6,7-氫-1H-[1,3]二氮雜-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、43、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、44、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、45、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、46、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸叔丁基酯、47、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸、48、(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸、49、(2S)-苯磺酰氨基-3-[[N-芐基-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基]]氨基]丙酸、50、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、51、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、
52、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、53、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、54、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、55、(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、56、(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、57、(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、58、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、59、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、60、(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、61、2-(N-苯磺?；?N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、62、2-(N-苯磺?；?N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、63、2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、64、(2S)-芐氧羰基氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、65、(2S)-氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
66、3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、67、3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺?；?氨基}丙酸、68、(2S)-(4-氨基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、69、(2S)-芐氧羰基氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、70、(2S)-氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、71、3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、72、3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸、73、3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸、74、3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺?；?氨基}丙酸、75、3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺?；?氨基}丙酸、76、(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、77、(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、78、(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、79、(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、
80、(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、81、(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、82、(2S)-氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、83、3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、84、3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺酰基)氨基}丙酸、85、3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺酰基)氨基}丙酸、86、(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、87、(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、88、(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、89、(2S)-苯磺?；被?3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、90、(2S)-苯磺?；被?3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、91、(2S)-苯磺?；被?3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、92、(2S)-苯磺?；被?3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、93、(2S)-苯磺?；被?3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、94、(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羥基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、95、(2S)-苯磺?；被?3-[3-羥基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、96、(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、97、(2S)-氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、98、(2S)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、99、(2S)-(4-羥基苯磺?；?氨基-3-[3-羥基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、100、(2S)-(4-羥基苯磺?；?氨基-3-[3-羥基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、101、(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、102、(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、103、(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、104、(2S)-氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、105、(2S)-苯磺?；被?3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸甲酯。
本發(fā)明的化合物，可以形成藥理學(xué)上允許的鹽。形成的鹽可以舉出非毒性的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等低級(jí)烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽，富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機(jī)酸鹽和谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽，鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽等堿金屬或堿土金屬鹽，吡啶鹽、三乙基胺鹽等有機(jī)堿鹽等。
本發(fā)明的化合物可以形成溶劑化物(如水合物、乙醇化物)。
化合物的制備X表示CH,Z表示N的式(Ⅰ)化合物可以按照下述反應(yīng)流程制備。 工序1使可以被取代的4-氟代苯甲酸乙酯和、碳原子上可以具有取代基的4-羥基哌啶或3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(哌啶衍生物)，在二甲亞砜、環(huán)丁砜、丁醇等反應(yīng)溶劑(優(yōu)選二甲亞砜)中，在50～180℃(優(yōu)選80～140℃)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，制備通式(Ⅱ)的化合物。在該反應(yīng)中，可以添加二異丙基乙胺等有機(jī)堿或氯化銨等無機(jī)堿作為酸捕捉劑。
除4-氟代苯甲酸乙酯之外，可以使用其他的酯化合物如甲酯、丙酯、丁酯、或芐基酯等可以作為起始化合物。
另外，除4-氟代苯甲酸乙酯之外，可以使用其他的4-鹵代取代物如4-碘代苯甲酸乙酯、4-溴代苯甲酸乙酯等。從收率方面考慮，優(yōu)選使用4-氟代苯甲酸乙酯。
另外，除4-氟代苯甲酸乙酯之外，還可以使用取代的4-氟代芐腈作為起始物質(zhì)。此時(shí)，在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)工序中，例如通過酸水解等操作變換成游離的羧基，制備得到通式(Ⅵ)的化合物。
哌啶衍生物，可以使用伯胺被保護(hù)的氨基哌啶衍生物如4-氨基哌啶。如果使用氨基哌啶衍生物，則可以省略氨基的導(dǎo)入工序(工序2)，從這一點(diǎn)來看是非常有利的。
通式(Ⅱ)的化合物可以通過使4-溴代苯甲酸乙酯與哌啶衍生物在鈀、膦配位體、堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)制備。作為膦配位體，可以使用2,2’-二(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘、二(聯(lián)苯基膦基)丙烷、二(聯(lián)苯基膦基)二茂鐵、三叔丁基膦、三鄰甲苯基膦、三苯基膦等，優(yōu)選2,2’-二(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘。堿可以使用叔丁醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀、三乙胺，優(yōu)選叔丁醇鈉。哌啶類可以使用羥基哌啶、吡咯烷醇、氮雜環(huán)丁醇、azepanol、azocanol。
工序2通式(Ⅱ)的化合物和鄰苯二甲酰亞胺與偶氮化合物一起，在四氫呋喃、苯、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺等反應(yīng)溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中，在三烷基膦(優(yōu)選三丁基膦)的存在下，在-40～100℃(優(yōu)選-10～40℃)的溫度下，進(jìn)行反應(yīng)，之后除去鄰苯二甲?；玫酵ㄊ?Ⅲ)的化合物。偶氮化合物可以使用1,1’-(偶氮二羰基)-雙哌啶、偶氮二羧酸二乙酯、1,1’-偶氮二(N,N-二甲基甲酰胺)，優(yōu)選1,1’-(偶氮二羰基)-雙哌啶。
通式(Ⅲ)的化合物，可以通過將通式(Ⅱ)的化合物的羥基變換成脫離基如甲烷磺酰氧基等磺酰氧基或溴原子等鹵素原子，然后與疊氮化鈉作用，或使疊氮酸與偶氮化合物作用變換成疊氮基，之后還原疊氮基，得到通式(Ⅲ)的化合物。具體可以參照中間體35、36、41、42、43、47、48、49、58。
工序3在通式(Ⅲ)的化合物的游離的伯胺中導(dǎo)入基團(tuán)A，制備通式(Ⅳ)的化合物。通式(Ⅲ)的化合物和基團(tuán)A之間的N-C鍵可以如下形成使通式(Ⅲ)的化合物與可以被修飾或可以被取代的2-溴代嘧啶、可以被修飾或可以被取代的2-氯苯并咪唑、或2-甲硫基-2-咪唑啉等試劑，在二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、吡啶或甲醇等反應(yīng)溶劑(優(yōu)選二甲亞砜)的存在下，在50～170℃優(yōu)選60～140℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
本工序中可以使用的試劑并不限定于此處所列舉的物質(zhì)，作為結(jié)果，和2個(gè)氮原子結(jié)合的碳原子與結(jié)合在哌啶衍生物的碳原子上的伯胺的氮原子可以形成單鍵。另外，通過使基質(zhì)的種類和反應(yīng)條件最適化，使0價(jià)的鈀、膦配位體、堿反應(yīng)，可以形成N-C鍵。另外也可以根據(jù)四面體51(2),353,1995中記載的方法形成N-C鍵。具體參照中間體26、27、29、39。
從提高收率的觀點(diǎn)出發(fā)，作為酸捕捉劑優(yōu)選添加二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二甲基氨基吡啶、三乙胺等有機(jī)堿。優(yōu)選加入2～10當(dāng)量的二異丙基乙胺。
根據(jù)需要，對(duì)于通式(Ⅲ)的化合物的伯氨基，導(dǎo)入通常的或還原的N-烷基化后的基團(tuán)A，或在導(dǎo)入基團(tuán)A之后，對(duì)于仲氨基進(jìn)行N-烷基化，制備R4上導(dǎo)入了取代基的通式(Ⅳ)的化合物。具體參照中間體30。
通式(Ⅳ)的化合物或通式(Ⅱ)的化合物的哌啶衍生物部分的羥基通過適當(dāng)?shù)难趸磻?yīng)得到酮然后形成的具有氨基的化合物(相當(dāng)于基團(tuán)A的化合物)，例如使用2-氨基嘧啶進(jìn)行還原的氨基化反應(yīng)來制備。
通式(Ⅳ)的化合物可以通過使在氨基哌啶類的伯氨基上預(yù)先結(jié)合相當(dāng)于基團(tuán)A的堿性原子團(tuán)如嘧啶或苯并咪唑的化合物與4-氟代苯甲酸乙酯反應(yīng)來制備。具體參照中間體16、17、18、23、24、25。
工序4將通式(Ⅳ)的羧酸酯水解，然后形成酰胺鍵，制備通式(Ⅴ)的化合物。具體而言，利用常法進(jìn)行堿水解得到的游離的羧基與R9HNCHR10CHR11COOR12(R9、R10、R11、R12與通式(Ⅰ)中的定義相同)表示的胺反應(yīng)，進(jìn)行脫水縮合，制備通式(Ⅴ)的酰胺化合物。
通式(Ⅴ)的化合物中具有可以被取代的嘧啶環(huán)的化合物，根據(jù)需要可以還原成相當(dāng)?shù)乃臍溧奏ぁ?br> 脫水縮合反應(yīng)中，可以單獨(dú)使用二環(huán)己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑，或?qū)⑦@些縮合劑與N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯等肽合成試劑組合使用。通過組合使用這些試劑，可以高效地進(jìn)行所希望的脫水縮合反應(yīng)。為使收率最適化，優(yōu)選組合使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽1～3當(dāng)量、以及1-羥基苯并三唑1～2當(dāng)量。
作為脫水縮合反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑，可以列舉二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃。優(yōu)選二甲基甲酰胺。反應(yīng)在0～80℃的范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選20～60℃。
在脫水縮合反應(yīng)中，為提高收率，作為有機(jī)堿可以添加二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二甲基氨基吡啶、三乙胺等叔胺。優(yōu)選添加N-甲基嗎啉2～10當(dāng)量。
結(jié)合在亞苯基部分上的＞C=O為＞CH2的通式(Ⅴ)的化合物，可以通過下列方法制備將通式(Ⅳ)的化合物的羧酸酯還原，變換成醛基，與下式的胺進(jìn)行還原性反應(yīng)。
R9HNCHR10CHR11COOR12(式中，R9、R10、R11、R12與通式(Ⅰ)中的定義相同)具體參照實(shí)施例46。
通過該還原性的氨基化反應(yīng)得到的通式(Ⅴ)的化合物中，R9為氫原子以外的基團(tuán)的化合物，可以通過此處給出的方法以外的反應(yīng)工序制備。即，使游離的醛基與下式表示的胺還原性反應(yīng)，H2NCHR10CHR11COOR12(式中，R10、R11、R12與通式(Ⅰ)中的定義相同)可以制備通式(Ⅴ)的化合物中R9為氫原子的化合物。之后，再進(jìn)行還原性的的氨基化反應(yīng)，可以在R9上導(dǎo)入烷基、鏈烯基或芳烷基。位于R9上的烷基、鏈烯基或芳烷基的導(dǎo)入，并不只是對(duì)流程中的通式(Ⅴ)的化合物進(jìn)行。即，位于R9上的烷基、鏈烯基或芳烷基的導(dǎo)入也可以針對(duì)流程中的通式(Ⅵ)的化合物進(jìn)行。具體參照實(shí)施例49。
另外在本反應(yīng)中，相當(dāng)于胺的羧酸酯部分的-COOR12的R12，可以是氫原子。
工序5在流程中，通式(Ⅴ)的化合物的羧酸酯部分，根據(jù)需要變換成游離的羧基，可以制備通式(Ⅵ)的化合物。
通式(Ⅴ)的化合物的羧酸酯部分，通過公知的方法，例如堿水解、酸水解或酸分解等，可以變換成游離的羧基。該脫酯化反應(yīng)，可以通過新的方法實(shí)現(xiàn)，對(duì)于該方法沒有限制或限定。
通式(Ⅴ)的化合物，是本身可以口服的整合素αvβ3拮抗劑和/或GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。因此，從羧酸酯變換成游離的羧基的該工序，不一定是必要的。
通式(Ⅵ)的化合物中，可以具有取代的嘧啶環(huán)的化合物，根據(jù)需要可以還原成相當(dāng)?shù)乃臍溧奏ぁ＿€原可以通過慣用方法進(jìn)行。例如，可以使用鈀-碳、釕-碳、銠-碳、氧化鈀、氧化鉑、氧化釕、氧化鉑銠配位化合物、氧化鋁銠配位化合物、拉奈鎳、鈀黑等催化劑進(jìn)行催化還原，在液體氨中，可以使金屬鈉或金屬鋰等反應(yīng)。優(yōu)選在酸性溶劑中，例如在鹽酸酸性的乙酸中，在鈀-碳的存在下，將氫在常壓或加壓下進(jìn)行反應(yīng)。
工序6、7、8預(yù)先保護(hù)通式(Ⅲ)的化合物的哌啶衍生物部分的伯胺，然后將苯甲酸酯變換成游離的羧基，將羧基與下式的胺反應(yīng)形成酰氨鍵。
R9HNCHR10CHR11COOR12(式中，R9、R10、R11、R12與通式(Ⅰ)中的定義相同)從而可以制備通式(Ⅶ)的化合物。通式(Ⅶ)的化合物中，R31表示氨基的保護(hù)基。作為氨基的保護(hù)基，可以列舉叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基等。優(yōu)選叔丁氧羰基。
然后除去哌啶衍生物部分的保護(hù)基，根據(jù)需要將羧酸酯部分變換成游離的羧基，得到通式(Ⅷ)的化合物。
向脫保護(hù)的該伯胺中，通過工序3導(dǎo)入相當(dāng)于基團(tuán)A的堿性原子團(tuán)如嘧啶、苯并咪唑或脒基，然后根據(jù)需要將羧酸酯部分變換成游離的羧基，制備通式(Ⅵ)的化合物。具體參照中間體20、21和實(shí)施例21和22。
上述流程中，例如先從通式(Ⅳ)生成通式(Ⅴ)的酰胺鍵，通式(Ⅵ)的化合物中，根據(jù)需要進(jìn)行可以被取代的嘧啶環(huán)的還原。但是，在通式(Ⅳ)的化合物中，結(jié)合在哌啶衍生物的伯胺基上的堿性原子團(tuán)，例如可以在還原成可以被取代的嘧啶環(huán)后實(shí)施酰胺鍵生成反應(yīng)。
流程中的通式(Ⅴ)和(Ⅵ)的化合物中，將分子中已經(jīng)構(gòu)筑的原子團(tuán)如R7、R8、R9、R10和R11可以根據(jù)需要再進(jìn)行變換。通式(Ⅵ)的化合物的R11的變換，例如參照實(shí)施例15、16、17、26、27、30、32、34、36、61、65、66、68、70、71、74、76、79、82、83、84、86、97、98、99、101、104。
X和Z為N的通式(Ⅰ)的化合物，可以從相當(dāng)?shù)耐ㄊ?Ⅲ)的苯基哌嗪衍生物按照工序3～5制備。相當(dāng)?shù)耐ㄊ?Ⅲ)的苯基哌嗪衍生物例如可以按照工序1，將哌嗪和4-氟代苯甲酸乙酯在二甲亞砜中，在120℃的條件下反應(yīng)來制備。
X表示N,Z表示CH的通式(Ⅰ)的化合物，可以從羥基被保護(hù)的4-溴代芐基醇按照WO94/12181記載的方法來制備。具體而言，將鋰化的4-溴代芐基醇(羥基被保護(hù))與N-Boc-4-哌啶酮反應(yīng)，得到苯基哌啶衍生物，還原除去生成的羥基，將被保護(hù)的羥基脫保護(hù)，將脫保護(hù)的羥基酯化，通過除去Boc基來制備相當(dāng)于通式(Ⅱ)的苯基哌嗪衍生物。從該苯基哌啶衍生物按照工序2～5制備X表示N、Z表示CH的通式(Ⅰ)的化合物。
D為＞CR5R6的通式(Ⅰ)的化合物，可以從相當(dāng)于D為＞CR5R6的通式(Ⅳ)的化合物按照工序4和5制備。D為＞CR5R6的相當(dāng)于通式(Ⅳ)的化合物，例如可以將2-(氯甲基)苯并咪唑和4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，在二甲亞砜中，在碳酸鉀的存在下，在室溫下反應(yīng)來制備。參照實(shí)施例89和90。
D為-O-的通式(Ⅰ)的化合物，可以從D為-O-的相當(dāng)于通式(Ⅳ)的化合物按照工序4和5來制備。D為-O-的相當(dāng)于通式(Ⅳ)的化合物，可以使相對(duì)于通式(Ⅱ)的化合物的羥基具有烷基磺酰基的堿性原子團(tuán)即相當(dāng)于基團(tuán)A的化合物反應(yīng)來制備。該反應(yīng)例如可以按照特開平5-97818號(hào)和EP468766A1中記載的條件來實(shí)施。
D為-S-的通式(Ⅰ)的化合物，可以從D為-S-的相當(dāng)于通式(Ⅳ)的化合物按照工序4和5來制備。D為-S-的相當(dāng)于通式(Ⅳ)的化合物，可以通過將通式(Ⅱ)的化合物的羥基鹵化，相對(duì)于該鹵素原子使具有-SH基團(tuán)的堿性原子團(tuán)即相當(dāng)于基團(tuán)A的化合物反應(yīng)來制備。鹵素原子和-SH基團(tuán)的反應(yīng)例如可以按照Res.Lab.,kohjin Co.,Ltd.,Japan Chem.Pharm.Bull.(1977),25(10),2624-37中記載的條件來實(shí)施。
化合物的用途/醫(yī)藥組合物本發(fā)明的化合物具有藥理實(shí)驗(yàn)1中記載的強(qiáng)整合素αvβ3拮抗作用，本發(fā)明的化合物以整合素αvβ3為媒介用于疾病的的治療。整合素αvβ3在下列疾病中起著媒介作用心血管系統(tǒng)的疾病(如急性心肌梗塞、血管內(nèi)膜肥厚、PTCA/Stent術(shù)后再狹窄、不穩(wěn)定心絞痛、環(huán)動(dòng)脈癥、PTCA/Stent術(shù)后的心絞痛、動(dòng)脈硬化癥(特別是動(dòng)脈粥樣硬化癥))，與血管新生有關(guān)的疾病(如糖尿病性網(wǎng)膜癥、糖尿病性血管合并癥、血管移植)，腦血管疾病(如腦梗塞)，癌(如固形癌)和其轉(zhuǎn)移，免疫疾病(如關(guān)節(jié)炎特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，骨疾病(如骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、牙根膜炎、上皮小體機(jī)能亢進(jìn)癥、關(guān)節(jié)周圍潰瘍、Paget氏病)(DN&P,10(8),456(1997))。另外，本說明書中，“治療”也包括預(yù)防。
本發(fā)明的化合物，如藥理實(shí)驗(yàn)3中記載，具有細(xì)胞接合抑制作用。因此，本發(fā)明的化合物可以用于細(xì)胞接合抑制在治療上有效的疾病的治療。具體而言，通過抑制平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞接合性蛋白質(zhì)(特別是玻璃體結(jié)合蛋白)的接合，可以用于治療心血管疾病、與血管新生有關(guān)的疾病、腦血管疾病、癌、和免疫疾病等疾病(DN&P,10(8),456(1997))。通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞接合性蛋白質(zhì)(特別是玻璃體結(jié)合蛋白)的接合，可以治療癌癥及其轉(zhuǎn)移。通過抑制破骨細(xì)胞和細(xì)胞接合性蛋白質(zhì)(特別是osteopontin)的接合，可以治療骨疾病。本說明書中，“細(xì)胞接合”是指，血管細(xì)胞(具體是平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)和細(xì)胞接合性蛋白質(zhì)(具體是玻璃體結(jié)合蛋白、osteopontin和von Willebrand因子)的接合、血管細(xì)胞和血球細(xì)胞(具體是白細(xì)胞)的接合、以及血球細(xì)胞之間的接合，特別是人血管平滑肌細(xì)胞和人玻璃體結(jié)合蛋白的接合。
本發(fā)明的化合物，如藥理實(shí)驗(yàn)2記載，具有GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和人血小板凝集抑制作用。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和人血小板凝集抑制作用在治療上有效的疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物可以用于血栓崩壞治療中和治療后的，以及冠狀動(dòng)脈或其他的動(dòng)脈的血管形成術(shù)后和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的、血小板血栓癥和血栓栓塞癥的治療、末梢循環(huán)血流的改善、和體外循環(huán)時(shí)的血液凝固的抑制。本發(fā)明的化合物還可以用于治療血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒癥綜合癥(現(xiàn)代醫(yī)療，29,(11)2753,(1997))。
通式(Ⅰ)的化合物還有R12為烷基的化合物、當(dāng)然還有為氫原子的化合物(如實(shí)施例59的化合物)，對(duì)大鼠具有口服吸收性(數(shù)據(jù)省略)。因此，R12為烷基、氫原子的化合物也可以用于上述疾病的治療。
本發(fā)明的化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽和溶劑化物，可以口服或非口服給藥(如吸入給藥、滴鼻、點(diǎn)眼、皮下、靜注、點(diǎn)滴靜注、肌肉注射、直腸給藥和透皮給藥)，可以制成適合口服或非口服給藥的種種劑型，對(duì)人和人以外的動(dòng)物使用。
本發(fā)明的化合物，如根據(jù)其用途，以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、丸劑、細(xì)粒劑、糖錠、懸浮劑等口服劑，吸入劑、點(diǎn)鼻劑、點(diǎn)眼液等外用液體制劑，靜注和肌肉注射等注射劑、點(diǎn)滴靜注劑、直腸給藥劑、油脂性栓劑、水溶性栓劑、軟膏等涂布劑等任何劑型。
這些制劑，通常使用賦形劑、增量劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、分散劑、緩沖劑、保存劑、溶解助劑、防腐劑、矯味矯臭劑、無痛化劑、穩(wěn)定化劑等按常法制備。作為可以使用的無毒性的上述添加物，例如可以列舉乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明膠、碳酸鎂、合成硅酸鎂、滑石、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、阿拉伯膠、橄欖油、丙二醇、聚乙二醇、糖漿、凡士燐、甘油、乙醇、檸檬酸、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉、抗壞血酸、環(huán)糊精類等。
藥劑中的本發(fā)明的化合物的含量，因劑型而異，通常在總組合物中占1～70重量％，優(yōu)選占5～50重量％。用于心臟疾病等的治療和預(yù)防的給藥量，考慮到用法、患者的年齡、性別、癥狀的程度來適宜決定，通常成人為每日約0.1-2000mg，優(yōu)選5～400mg，每天給藥1次或分為數(shù)次給藥，也可以幾天給藥一次。
實(shí)施例通過下面實(shí)施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。
中間體14-(4-羥基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯將二甲亞砜10ml加至4-羥基哌啶5.0g中溶解，再加入4-氟苯甲酸乙酯7.2ml，在120℃下攪拌3日?；貜?fù)至室溫后將反應(yīng)液注入激烈攪拌的200ml水中，所得到的不溶物用玻璃過濾器濾取，用水50ml洗滌2次，然后用己烷50ml洗滌一次。干燥得到的固體，得到標(biāo)題化合物9.6g。
中間體1的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀淡黃色固體(2)分子式C14H19NO3(3)質(zhì)譜(EIMS)m/z249(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),1.65(2H,m,piperidine),1.99(2H,brd,piperidine),3.09(2H,ddd,piperidine),3.72(2H,dt,piperidine),3.92(1H,tt,piperidine),4.32(2H,q,CH2CH3),6.87(2H,d,C6H4),7.91(2H,d,C6H4)
中間體24-(4-苯二甲酰亞氨基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯將苯80ml加至2.0g中間體1中溶解，加入鄰苯二甲酰亞胺2.4g，三丁基膦4.0ml，冷卻至0℃。在相同溫度下加入1,1’-(偶氮二羰基)-二哌啶4.0g，在室溫下攪拌23小時(shí)。加水300ml使反應(yīng)停止，用二氯甲烷300ml萃取3次后，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜純化(展開溶劑氯仿-丙酮=50∶1)，得到標(biāo)題化合物1.6g。
中間體2的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C22H22N2O4(3)質(zhì)譜(TSP(熱噴法)MS)m/z379(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(3H,t,CH2CH3),1.82(2H,brd,piperidine),2.62(2H,dq,piperidine),2.96(2H,dt,piperidine),4.01(2H,brd,piperidine),4.34(2H,q,CH2CH3),4.35(1H,m,piperidine),6.90(2H,d,C6H4),7.72(2H,dd,phthalimide),7.83(2H,dd,phthalimide),7.93(2H,d,C6H4)中間體34-(4-氨基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯將甲醇56ml加至850mg中間體2中混懸，加入肼一水和物4.5ml，在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液用玻璃過濾器過濾，濾液減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物551mg。
中間體3的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C14H20N2O2
(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z249(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):1.35(3H,t,CH2CH3),1.43(2H,dq,piperidine),1.90(2H,brd,piperidine),2.84(1H,m,piperidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.92(2H,brd,piperidine),4.28(2H,q,CH2CH3),6.94(2H,d,C6H4),7.84(2H,d,C6H4)中間體44-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸乙酯將N,N-二甲基甲酰胺10ml加至250mg中間體3中溶解，加入2-溴嘧啶240mg。再加入二異丙基乙胺0.1ml，在125℃下加熱攪拌10小時(shí)。冷卻至室溫后加入飽和食鹽水150ml，用二氯甲烷150ml萃取3次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物212mg。
中間體4的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C18H22N4O2(3)質(zhì)譜(EIMS)m/z326(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),1.61(2H,brq,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),3.08(2H,brt,piperidine),3.84(2H,brd,piperidine),4.06(1H,m,piperidine),4.33(2H,q,CH2CH3),6.55(1H,t,pyrimidine),6.89(2H,d,C6H4),7.92(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)中間體54-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸將四氫呋喃9.0ml和甲醇3.0ml加至100mg中間體4中溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液3.0ml。在40℃下攪拌8小時(shí)后減壓濃縮，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物75mg。
中間體5的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C16H18N402(3)質(zhì)譜(EIMS)m/z 298(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.53(2H,brq,piperidine),1.91(2H,brd,piperidine),2.88(2H,brt,piperidine),3.82(2H,brd,piperidine),3.90(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.89(2H,brd,C6H4),7.73(2H,brd,C6H4),8.25(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例1(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮崾宥□⒍燃淄?.0ml和N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至6.0mg中間體5中溶解，加入二異丙基乙基胺6μl和苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)燐六氟磷酸酯13mg，在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液加入冷卻至-10℃的(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽8.1mg的二氯甲烷溶液1.0ml中。再加入二異丙基乙基胺6μl，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物7.0mg。
實(shí)施例1的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C29H36N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z581(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+24°(c0.35,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDC13)δ(ppm):1.28(9H,s,t-Bu),1.60(2H,m,piperidine),2.18(2H,brd,piperidine),3.06(2H,brt,piperidine),3.57(1H,ddd,CONHCH2CH),3.81(2H,brd,piperidine),3.90(2H,m,CONHCH2CH),4.05(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.91(2H,d,C6H4),7.49(2H,m,C6H5),7.57(1H,m,C6H5),7.70(2H,d,C6H4),7.86(2H,m,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例2(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒍燃淄?.3ml加至7.0mg實(shí)施例1的化合物中溶解，0℃下加入三氟乙酸0.3ml，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，通過分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-乙酸=10∶2∶1)純化，得到標(biāo)題化合物6.3mg。
實(shí)施例2的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C25H28N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z 525(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+65°(c0.36,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.56(2H,dq,piperidine),1.99(2H,brd,piperidine),2.90(2H,brt,piperidine),3.46(1H,dd,CONHCH2CH),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.80(2H,brd,piperidine),3.89(1H,m,piperidine),6.49(1H,t,pyrimidine),6.89(2H,d,C6H4),7.36(2H,m,C6H5),7.43(1H,m,C6H5),7.60(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,C6H5),8.16(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例3(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒁宜?.0ml和濃鹽酸0.5ml加至3.6mg實(shí)施例2的化合物中溶解，加入10％鈀碳1.8mg，在3個(gè)氣壓的氫氣中室溫下激烈振蕩2.5小時(shí)。過濾不溶物后，用水和甲醇分別洗滌2次，合并濾液和洗液減壓濃縮。將殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s二次，然后通過分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，然后用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物3.2mg。
實(shí)施例3的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C25H32N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z529(M+H)+(4)比旋光度[α]D20+69°(c0.16,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.49(2H,brq,piperidine),1.85(4H,m,piperidine andtetrahydropyrimidine),2.84(2H,brt,piperidine),3.26(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.45(2H,m,CONHCH2CHand piperidine),3.53(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(2H,brd,piperidine),6.85(2H,d,C6H4),7.37(2H,m,C6H5),7.44(1H,m,C6H5),7.59(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,C6H5)中間體64-{(3R)-羥基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯將二甲亞砜20ml加至(R)-(+)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)3.5g中溶解，加入4-氟苯甲酸乙酯8.8ml，在110℃下攪拌2天。冷至室溫后加入飽和氯化銨水溶液300ml，用二氯甲烷300ml萃取3次。合并有機(jī)層，用水200ml洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇=20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物7.0g。
中間體6的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C13H17NO3
(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z236(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.15(2H,m,pyrrolidine),3.34(1H,brd,pyrrolidine),3.45(1H,dt,pyrrolidine),3.56(2H,m,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),4.65(1H,m,pyrrolidine),6.51(2H,d,C6H4),7.91(2H,d,C6H4)中間體74-{(3S)-苯二甲酰亞氨基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯將苯8.5ml加至200mg中間體6中溶解，加入鄰苯二甲酰亞胺250mg、三丁基膦0.4ml，冷卻至0℃。在相同溫度下加入1,1’-(偶氮二羰基)-二哌啶430mg后，在室溫下攪拌14小時(shí)。加入水150ml后使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-丙酮=50∶1)純化，得到標(biāo)題化合物133mg。
中間體7的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C21H20N2O4(3)質(zhì)譜(ESI(電霧化離子化)MS)m/z365(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDC13)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.35(1H,ddt,pyrrolidine),2.81(1H,dq,pyrrolidine),3.50(1H,q,pyrrolidine),3.70(2H,m,pyrrolidine),3.83(1H,t,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),5.06(1H,quintet,pyrrolidine),6.53(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,phthalimide),7.86(2H,m,phthalimide),7.93(2H,d,C6H4)中間體84-{(3S)-氨基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯將甲醇80ml加至1.5g中間體7中混懸，加入肼一水和物8.2ml在室溫下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到粗的標(biāo)題化合物1.0g。
中間體94-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯將N,N-二甲基甲酰胺40ml加至中間體8的粗化合物1.0g中溶解，加入2-溴嘧啶980mg。在加入二異丙基乙基胺3.7ml，在120℃下加熱攪拌11小時(shí)。冷卻至室溫后加入水300ml，用二氯甲烷300ml萃取3次。合并有機(jī)層，用水300ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。甲苯共沸蒸餾2次，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物921mg。
中間體9的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C17H20N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z313(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.09(1H,dq,pyrrolidine),2.42(1H,m,pyrrolidine),3.32(1H,dd,pyrrolidine),3.48(1H,ddd,pyrrolidine),3.57(1H,dt,pyrrolidine),3.79(1H,dd,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),4.70(1H,dq,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),6.59(1H,t,pyrimidine),7.92(2H,brd,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)中間體104-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酸將四氫呋喃24ml和甲醇8.0ml加至250mg中間體9中溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液8.0ml。在40℃下攪拌14小時(shí)后減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物184mg。中間體10的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C15H16N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z285(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.04(1H,m,pyrrolidine),2.26(1H,m,pyrrolidine),3.23(1H,dd,pyrrolidine),3.35(1H,m,pyrrolidine),3.51(1H,m,pyrrolidine),3.63(1H,dd,pyrrolidine),4.51(1H,dq,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),6.60(1H,t,pyrimidine),7.72(2H,brd,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例4(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯將N,N-二甲基甲酰胺3.5ml加至l00mg中間體10中混懸，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽125mg。再加入1-羥基苯并三唑57mg、N-甲基嗎啉77μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽81mg，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s5次，通過硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=50∶1)純化，得到標(biāo)題化合物199mg。
實(shí)施例4的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C28H34N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z567(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+13°(c1.04,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(9H,s,t-Bu),2.07(1H,m,pyrrolidine),2.40(1H,dq,pyrrolidine),3.26(1H,dd,pyrrolidine),3.44(1H,m,pyrrolidine),3.52(1H,m,pyrrolidine),3.66(1H,ddd,CONHCH2CH),3.74(1H,dd,pyrrolidine),3.84(1H,ddd,CONHCH2CH),3.96(1H,dt,CONHCH2CH),4.67(1H,sextet,pyrrolidine),6.49(2H,d,C6H4),6.60(1H,t,pyrimidine),7.47(2H,t,C6H5),7.55(1H,tt,C6H5),7.65(2H,d,C6H4),7.85(2H,m,C6H5),8.32(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例5(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被潮釋⒍燃淄?.0ml加至102mg實(shí)施例4的化合物中溶解，0℃下加入三氟乙酸1.0ml，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，通過硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=15∶1)純化，得到標(biāo)題化合物76mg。
實(shí)施例5的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C24H26N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z511(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+22°(c0.94,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.12(1H,m,pyrrolidine),2.40(1H,dq,pyrrolidine),3.30(1H,m,pyrrolidine),3.51(3H,m,pyrrolidine andCONHCH2CH),3.67(1H,dd,CONHCH2CH),3.75(1H,dd,pyrrolidine),4.14(1H,dd,CONHCH2CH),4.63(1H,dq,pyrrolidine),6.57(2H,d,C6H4),6.65(1H,t,pyrimidine),7.41(2H,brt,C6H5),7.48(1H,brt,C6H5),7.62(2H,d,C6H4),7.81(2H,m,C6H5),8.30(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例6(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{(3S)-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被潮釋⒁宜?.0ml和濃鹽酸0.5ml加至54mg實(shí)施例5的化合物中溶解，加入10％鈀碳25mg，在3個(gè)氫氣壓室溫下激烈振蕩3小時(shí)。過濾不溶物后，用水和甲醇分別洗滌2次，合并濾液和洗液減壓濃縮。將殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s二次，然后通過硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，然后用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-0.05N鹽酸=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的三鹽酸鹽29mg。
實(shí)施例6的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C24H30N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z514(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astrihydrochloride)δ(ppm):1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.08(1H,m,pyrrolidine),2.36(1H,dt,pyrrolidine),3.29(1H,m,pyrrolidine),3.38(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.43(1H,m,pyrrolidine),3.51(2H,m,pyrrolidine and CONHCH2CH),3.64(2H,m,pyrrolidine and CONHCH2CH),4.19(1H,dd,CONHCH2CH),4.23(1H,q,pyrrolidine),6.59(2H,d,C6H4),7.48(3H,m,C6H5),7.65(2H,m,C6H4),7.81(2H,m,C6H5)中間體114-{(3S)-羥基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯將四氫呋喃60ml加至3.0g中間體6中溶解，加入三苯基膦4.0g、乙酸920ml冷卻至0℃。在相同溫度下加入偶氮二羧酸二乙酯2.4ml后在室溫下攪拌15小時(shí)。加入200ml水后使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯200ml萃取3次后，合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=3∶1)純化，得到4-{(3S)-乙酸基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯2.75g。
(1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.06(3H,S,CH3CO2),2.26(2H,m,pyrrolidine),3.42(1H,d,pyrrolidine),3.50(2H,m,pyrrolidine),3.67(1H,dd,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),5.44(1H,m,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),7.93(2H,brd,C6H4)).
然后，在所得的化合物2.7g中加入乙醇50ml溶解，在室溫下加入乙醇鈉800mg。3.5小時(shí)后攪拌下將反應(yīng)溶液注入飽和氯化銨水溶液800ml和二氯甲烷800ml的混合溶液中。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷500ml洗滌2次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-丙酮=20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物2.2g。
中間體11的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C13H17NO3(3)質(zhì)譜(APCI(大氣壓化離子化)MS)m/z236(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.15(2H,m,pyrrolidine),3.34(1H,brd,pyrrolidine),3.45(1H,dt,pyrrolidine),3.56(2H,m,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),4.65(1H,m,pyrrolidine),6.51(2H,d,C6H4),7.91(2H,d,C6H4)中間體124-{(3R)-苯二甲酰亞氨基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯將四氫呋喃36ml加至1.8g中間體11中溶解，加入鄰苯二甲酰亞胺1.4g、三丁基膦2.3ml，冷卻至0℃。在相同溫度下加入1,1’-(偶氮二羰基)-二哌啶2.4g后，在室溫下攪拌11小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，加入二氯甲烷100ml。析出的固體用玻璃過濾器除去，減壓濃縮濾液。在得到的殘?jiān)屑尤爰状?00ml混懸，用玻璃過濾器濾取析出的固體，得到標(biāo)題化合物2.2g。
中間體12的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體
(2)分子式C21H20N2O4(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z365(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.35(1H,ddt,pyrrolidine),2.81(1H,dq,pyrrolidine),3.50(1H,q,pyrrolidine),3.70(2H,m,pyrrolidine),3.83(1H,t,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),5.06(1H,quintet,pyrrolidine),6.53(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,phthalimide),7.86(2H,m,phthalimide),7.93(2H,d,C6H4)中間體134-{(3R)-氨基吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯將甲醇80ml加至1.5g中間體12中混懸，加入肼一水和物8.2ml在室溫下攪拌13小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物800mg。
中間體13的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C13H18N2O2(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z235(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.35(3H,t,CH2CH3),1.87(1H,m,pyrrolidine),2.24(1H,dq,pyrrolidine),3.10(1H,dd,pyrrolidine),3.34(1H,m,pyrrolidine),3.55(2H,m,pyrrolidine),3.66(1H,dq,pyrrolidine),4.28(2H,q,CH2CH3),6.56(2H,brd,C6H4),7.83(2H,brd,C6H4)中間體144-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酸乙酯將N,N-二甲基甲酰胺30ml加至735mg的中間體13中溶解，加入2-溴嘧啶750mg。再加入二異丙基乙基胺2.8ml，在120℃下加熱攪拌11小時(shí)。冷卻至室溫后加入水300ml，用二氯甲烷300ml萃取3次。合并有機(jī)層，用水300ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。甲苯共沸蒸餾2次，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物590mg。
中間體14的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C17H20N4O2(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z313(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.09(1H,dq,pyrrolidine),2.42(1H,m,pyrrolidine),3.32(1H,dd,pyrrolidine),3.48(1H,ddd,pyrrolidine),3.57(1H,dt,pyrrolidine),3.79(1H,dd,pyrrolidine),4.32(2H,q,CH2CH3),4.70(1H,dq,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),6.59(1H,t,pyrimidine),7.92(2H,brd,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)中間體154-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酸將四氫呋喃20ml和甲醇6.4ml加至200mg中間體14中溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液6.4ml。在40℃下攪拌5小時(shí)后減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物156mg。
中間體15的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C15H16N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z285(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.04(1H,m,pyrrolidine),2.26(1H,m,pyrrolidine),3.23(1H,dd,pyrrolidine),3.35(1H,m,pyrrolidine),3.51(1H,m,pyrrolidine),3.63(1H,dd,pyrrolidine),4.51(1H,dq,pyrrolidine),6.52(2H,brd,C6H4),6.60(1H,t,pyrimidine),7.72(2H,brd,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例7(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被潮崾宥□,N-二甲基甲酰胺3.5ml加至100mg中間體15中混懸，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽137mg。再加入1-羥基苯并三唑71mg、N-甲基嗎啉77μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽101mg，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s5次，通過硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=40∶1)純化，得到標(biāo)題化合物224mg。
實(shí)施例7的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C28H34N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z567(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+52°(c0.89,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(9H,s,t-Bu),2.09(1H,m,pyrrolidine),2.42(1H,m,pyrrolidine),3.31(1H,dd,pyrrolidine),3.46(1H,m,pyrrolidine),3.57(2H,m,pyrrolidine and CONHCH2CH),3.77(1H,dd,pyrrolidine),3.90(2H,m,CONHCH2CH andCONHCH2CH),4.70(1H,dtt,pyrrolidine),6.54(2H,d,C6H4),6.59(1H,t,pyrimidine),7.48(2H,m,C6H5),7.56(1H,brt,C6H5),7.69(2H,d,C6H4),7.86(2H,m,C6H5),8.31(2H,d,pyrimidine)
(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被潮釋⒍燃淄?.0ml加至110mg實(shí)施例7的化合物中溶解，0℃下加入三氟乙酸1.0ml，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，通過硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=15∶1)純化，得到標(biāo)題化合物99mg。
實(shí)施例8的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C24H26N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z 511(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+98°(c0.17,CH2Cl2-MeOH(1∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.16(1H,ddt,pyrrolidine),2.41(1H,dddd,pyrrolidine),3.31(1H,m,pyrrolidine),3.44(1H,m,pyrrolidine),3.50(1H,dd,CONHCH2CH),3.55(1H,m,pyrrolidine),3.69(1H,dd,CONHCH2CH),3.72(1H,dd,pyrrolidine),4.16(1H,dd,CONHCH2CH),4.68(1H,tt,pyrrolidine),6.55(2H,d,C6H4),6.83(1H,t,pyrimidine),7.40(2H,m,C6H5),7.48(1H,tt,C6H5),7.62(2H,brd,C6H4),7.81(2H,m,C6H5),8.46(2H,brd,pyrimidine)中間體164-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-(乙氧羰基)哌啶將4-氨基-1-哌啶-羧酸乙酯11ml加至2-氯苯并咪唑5.0g中，在170℃下攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入加熱的氯仿200ml，溶解，再加入飽和碳酸鈉水溶液500ml。分離有機(jī)層，將水層用氯仿200ml萃取2次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?00ml，用玻璃過濾器濾取不溶物，乙酸乙酯100ml洗滌，得到標(biāo)題化合物6.8g。
中間體16的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀淡褐色固體(2)分子式C15H20N4O2
(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z289(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.27(3H,t,CH2CH3),1.47(2H,ddd,piperidine),2.07(2H,brd,piperidine),3.03(2H,m,piperidine),3.79(1H,tt,piperidine),4.13(4H,m,piperidine and CH2CH3),7.03(2H,dd,benzimidazole),7.23(2H,dd,benzimidazole)中間體174-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶將47％氫溴酸2.5ml加至150mg中間體16中，加熱回流7.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物91mg。
中間體17的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C12H16N4(3)質(zhì)譜(EIMS)m/z216(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.47(2H,dq,piperidine),2.07(2H,m,piperidine),2.74(2H,dt,piperidine),3.10(2H,dt,piperidine),3.72(1H,tt,piperidine),6.95(2H,dd,benzimidazole),7.17(2H,dd,benzimidazole)中間體184-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸乙酯將二甲亞砜5.2ml加至1.1g中間體17中溶解，加入2-氟苯甲酸乙酯0.77ml。在140℃下攪拌6.5小時(shí)后冷卻至室溫，加入飽和食鹽水300ml。用二氯甲烷300ml萃取3次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水200ml洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=25∶1)純化，得到標(biāo)題化合物940mg。
中間體18的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C21H24N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z365(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.36(3H,t,CH2CH3),1.63(2H,m,piperidine),2.13(2H,brd,piperidine),3.07(2H,brt,piperidine),3.84(1H,tt,piperidine),3.92(2H,brd,piperidine),4.30(2H,q,CH2CH3),6.97(2H,brd,C6H4),7.00(2H,dd,benzimidazole),7.21(2H,dd,benzimidazole),7.87(2H,brd,C6H4)中間體194-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸將四氫呋喃9.0ml和甲醇3.0ml加至103mg中間體18中溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液3.0ml。在40℃下攪拌3.5小時(shí)后減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物92mg。
中間體19的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀淡黃色固體(2)分子式C19H20N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z337(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.53(2H,brq,piperidine),2.02(2H,brd,piperidine),3.00(2H,brt,piperidine),3.83(1H,m,piperidine),3.89(2H,brd,piperidine),6.84(2H,m,benzimidazole),6.97(2H,d,C6H4),7.11(2H,m,benzimidazole),7.75(2H,d,C6H4)
實(shí)施例9(2S)-苯磺?；被?3-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮崾宥□,N-二甲基甲酰胺1.5ml加至50mg中間體19中溶解，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽59mg。再加入1-羥基苯并三唑30mg、N-甲基嗎啉50ml、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽43mg，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s5次，通過分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇-濃氨水=100∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物62mg。
實(shí)施例9的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C32H38N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z619(M+H)+(4)比旋光度[α]D24+27°(c0.97,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.26(2H,m,piperidine),1.93(2H,brd,piperidine),2.72(2H,t,piperidine),3.46(2H,brd,piperidine),3.64(1H,m,piperidine),3.81(2H,m,CONHCH2CH),4.07(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(2H,d,C6H4),7.00(2H,dd,benzimidazole),7.17(1H,m,benzimidazole),7.28(1H,m,benzimidazole),7.37(2H,t,C6H5),7.48(1H,t,C6H5),7.58(2H,d,C6H4),7.77(2H,brd,C6H5)實(shí)施例10(2S)-苯磺酰基氨基-3-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒍燃淄?.5ml加至60mg實(shí)施例9的化合物中溶解，室溫下加入三氟乙酸0.5ml，攪拌。3.5小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液，通過分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物36mg。
實(shí)施例10的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C28H30N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z563(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+80°(c0.11,MeOH-conc.NH4OH(9∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.54(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.95(2H,brt,piperidine),3.34(2H,m,CONHCH2CH),3.85(2H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.86(2H,brd,piperidine),6.89(2H,m,benzimidazole),6.96(2H,d,C6H4),7.14(2H,dd,benzimidazole),7.47(2H,m,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.62(2H,d,C6H4),7.76(2H,brd,C6H5)實(shí)施例11(3S)-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被澄?4-炔酸乙酯將N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至15mg中間體15中溶解，加入(3S)-乙炔基-3-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽11mg。再加入1-羥基苯并三唑10mg、N-甲基嗎啉17μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽15mg，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s5次，通過分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物15mg。
實(shí)施例11的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C23H27N5O3(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z422(M+H)+
(4)比旋光度[α]D23-7.9°(c0.74,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(3H,t,CH2CH3),1.61(2H,ddt,piperidine),2.17(2H,br dd,piperidine),2.31(1H,d,C≡CH),2.82(2H,dq,CONHCHCH2),3.05(2H,brt,piperidine),3.80(2H,brd,piperidine),4.05(1H,ddt,piperidine),4.21(2H,m,CH2CH3),5.32(1H,m,CONHCHCH2),6.54(1H,t,pyrimidine),6.91(2H,d,C6H4),7.71(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例12(3S)-〔4-(4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被澄?4-炔酸將四氫呋喃1.2ml和甲醇0.4ml加至實(shí)施例11的化合物15mg中，加入1N氫氧化鈉水溶液0.4ml。在40℃下攪拌30分鐘后減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物13mg。
實(shí)施例12的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C21H23N5O3(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z394(M+H)+(4)旋光度[α]D25+9.0°(c0.65,MeOH-conc.NH4OH(9∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.64(2H,brq,piperidine),2.08(2H,brd,piperidine),2.59(1H,d,C≡CH),2.67(2H,dd,CONHCHCH2),2.99(2H,brt,piperidine),3.89(2H,brd,piperidine),3.98(1H,m,piperidine),5.15(1H,dt,CONHCHCH2),6.59(1H,t,pyrimidine),6.98(2H,brd,C6H4),7.72(2H,brd,C6H4),8.26(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例13(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯將N,N-二甲基甲酰胺1.0ml和四氫呋喃1.0ml加至64mg中間體5中溶解，加入(2S)-N-芐基氧代羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽92mg。再加入1-羥基苯并三唑43mg、N-甲基嗎啉71μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽62mg，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s5次，通過硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=30∶1)純化，得到標(biāo)題化合物123mg。
實(shí)施例13的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C31H38N6O5(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z575(M+H)+(4)比旋光度[α]D23-13°(c0.71,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45(9H,s,t-Bu),1.60(2H,brq,piperidine),2.16(2H,dd,piperidine),3.03(2H,ddd,piperidine),3.80(4H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.04(1H,dtt,piperidine),4.44(1H,q,CONHCH2CH),5.11(2H,s,CH2C6H5),6.54(1H,t,pyrimidine),6.88(2H,d,C6H4),7.30(5H,m,CH2C6H5),7.66(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例14(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒍燃淄?.5ml加至實(shí)施例13的化合物120mg中，0℃下加入三氟乙酸0.5ml，在室溫下攪拌。2小時(shí)后減壓濃縮反應(yīng)液，通過硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-乙酸=50∶10∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物80mg。
實(shí)施例14的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C27H30N6O5(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z519(M+H)+(4)比旋光度[α]D24-16°(c0.13,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.54(2H,brq,piperidine),1.91(2H,m,piperidine),2.93(2H,brt,piperidine),3.57(2H,t,CONHCH2CH),3.86(2H,brd,piperidine),3.95(1H,m,piperidine),4.21(1H,q,CONHCH2CH),5.02(2H,s,CH2C6H5),6.59(1H,t,pyrimidine),6.96(2H,d,C6H4),7.33(5H,m,CH2C6H5),7.68(2H,d,C6H4),8.29(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例15(2S)-氨基-3-〔4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒁宜?ml和濃鹽酸0.5ml加至實(shí)施例14的化合物10mg中溶解，加入10％鈀碳5.0mg在3個(gè)氣壓的氫氣下，室溫下激烈振蕩2小時(shí)。過濾不溶物后，分別用水和甲醇洗滌2次，合并濾液和洗液，減壓濃縮。用甲苯共沸蒸餾2次，得到標(biāo)題化合物的4鹽酸鹽10mg。
實(shí)施例15的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀淡黃色固體(2)分子式C19H28N6O3(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z389(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astetrahydrochloride)δ(ppm):1.91(2H,m,tetrahydropyrimidine),2.11(2H,m,piperidine),2.27(2H,m,piperidine),3.33(4H,m,tetrahydropyrimidine),3.76(6H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.90(1H,m,piperidine),4.17(1H,m,CONHCH2CH),7.80(2H,m,C6H4),7.97(2H,m,C6H4)實(shí)施例16(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-〔4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒈?.5ml和水0.5ml加至實(shí)施例15的化合物15mg中，加入碳酸鉀25mg。然后在室溫下加入芐氧羰基氯化物8.0ml，攪拌2小時(shí)后減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑正丁醇-乙酸-水=8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠G-10(展開溶劑0.05N鹽酸)純化，得到標(biāo)題化合物的3鹽酸鹽6.7mg。
實(shí)施例16的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C27H34N6O5(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z523(M+H)+(4)比旋光度[α]D25-8.6°(c0.29,MeOH)(3鹽酸鹽)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astrihydrochloride)δ(ppm):1.98(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.15(2H,m,piperidine),2.34(2H,brd,piperidine),3.40(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.79(7H,m,piperidine andCONHCH2CH),4.51(1H,dd,CONHCH2CH),5.08(2H,dd,CH2C6H5),7.29(5H,m,CH2C6H5),7.85(2H,d,C6H4),7.96(2H,d,C6H4)
(2S)-丁烷-1-磺酰胺基-3-〔4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒈?.5ml和水0.5ml加至實(shí)施例15的化合物12mg中，加入碳酸鉀14mg。然后在室溫下加入正丁烷磺酰氯3.0ml，然后每2小時(shí)加入碳酸鉀6mg和正丁烷磺酰氯6.0μl，邊攪拌6小時(shí)，然后減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑正丁醇-乙酸-水=8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠G-10(展開溶劑0.05N鹽酸)純化，得到標(biāo)題化合物的2正丁烷磺酸鹽11mg。
實(shí)施例17的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C23H36N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z509(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,D2O)(as di-n-butanesulfonate)δ(ppm):0.63(3H,t,NHSO2CH2CH2CH2CH3),0.79(6H,t,n-BuSO3H),1.15(2H,ddt,piperidine),1.30(4H,sextet,n-BuSO3H),1.55(6H,m,NHSO2CH2CH2CH2CH3andn-BuSO3H),1.85(4H,m,tetrahydropyrimidine andNHSO2CH2CH2CH2CH3),2.20(2H,brd,piperidine),2.78(4H,m,n-BuSO3H),3.02(2H,t,NHSO2CH2CH2CH2CH3),3.23(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.50(3H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.74(4H,m,CONHCH2CH and piperidine),4.22(1H,dd,CONHCH2CH),7.54(2H,d,C6H4),7.82(2H,d,C6H4)實(shí)施例18(2S)-苯磺酰氨基-3-〔N-(環(huán)丙基甲基)-N-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；嘲被潮崾宥□?0％甲醇/二氯甲烷12ml加至(2S)-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯116mg中溶解，再加入環(huán)丙烷羧基醛31mg。添加少量乙酸將反應(yīng)溶液調(diào)整為pH3-4后，加入氰硼氫化鈉48mg在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液10ml，用氯仿10ml萃取2次。合并氯仿層減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=1000∶30∶1)純化，(2S)-N-苯磺?；?3-N-環(huán)丙基甲基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯74mg。
(2S)-N-苯磺酰基-3-N-環(huán)丙基甲基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C17H26N2O4S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z355(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+22°(c1.0,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09(2H,m,cyclopropyl),0.45(2H,m,cyclopropyl),0.87(1H,m,cyclopropyl),2.41(2H,m,C3H5CH2),2.86(1H,dd,C3H5CH2NHCH2),2.93(1H,dd,C3H5CH2NHCH2),3.91(1H,dd,PhSO2NHCH),7.50(2H,m,SO2C6H5),7.57(1H,m,SO2C6H5),7.86(2H,m,SO2C6H5)將N,N-二甲基甲酰胺0.5ml和二氯甲烷0.5加至17mg中間體5中溶解，加入(2S)-N-苯磺?；?3-N-環(huán)丙基甲基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯20mg。再加入1-羥基苯并三唑9.0mg、N-甲基嗎啉12ml、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽13mg，在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s5次，通過分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物16mg。
實(shí)施例18的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C33H42N6O5S(3)比旋光度[α]D25+24°(c0.80,MeOH)
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11(2H,brd,CH2C3H5),0.53(2H,brd,CH2C3H5),0.87(1H,m,CH2C3H5),1.28(9H,s,t-Bu),1.63(2H,brq,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.22(1H,dd,CH2C3H5),3.36(1H,br dd,CH2C3H5),3.74(2H,brd,piperidine),3.81(1H,dd,CONHCH2CH),4.02(2H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.25(1H,m,CONHCH2CH),6.54(1H,t,pyrimidine),6.91(2H,d,C6H4),7.37(2H,d,C6H4),7.47(2H,m,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.85(2H,d,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例19(2S)-苯磺酰氨基-3-〔N-(環(huán)丙基甲基)-N-〔4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；嘲被潮釋⒍燃淄?.50ml加至實(shí)施例18的化合物31mg中，在0℃下加入0.50ml。升至室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液，用分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇=5∶1)純化，得到標(biāo)題化合物19mg。
實(shí)施例19的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C29H34N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z579(M+H)-(4)比旋光度[α]D23+29°(c0.94,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.08(2H,m,CH2C3H5),0.49(2H,m,CH2C3H5),0.92(1H,m,CH2C3H5),1.67(2H,brq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.95(2H,t,piperidine),3.30(2H,m,CH2C3H5),3.82(3H,brd,piperidine and CONHCH2CH),3.96(2H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.21(1H,m,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),7.01(2H,d,C6H4),7.35(2H,d,C6H4),7.51(2H,t,C6H4),7.57(1H,t,C6H5),7.85(2H,m,C6H5),8.26(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例20(2S)-苯磺酰氨基-3-〔N-(環(huán)丙基甲基)-N-〔4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；嘲被潮釋⒁宜?ml和濃鹽酸0.5ml加至實(shí)施例19的化合物23mg中溶解，加入10％鈀碳11mg在3個(gè)氣壓的氫氣下，室溫下激烈振蕩1.5小時(shí)。過濾不溶物后，分別用水和甲醇洗滌2次，合并濾液和洗液，減壓濃縮。用甲苯共沸蒸餾2次，得到殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=15∶10∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物5.3mg。
實(shí)施例20的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C29H38N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z583(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+38°(c0.27,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.03(2H,m,CH2C3H5),0.48(2H,m,CH2C3H5),0.91(1H,m,CH2C3H5),1.58(2H,brq,piperidine),1.95(4H,m,piperidine and tetrahydropyrimidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.30(1H,m,CH2C3H5),3.36(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.48(1H,tt,CH2C3H5),3.77(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.87(2H,m,piperidineand CONHCH2CH),4.02(1H,m,CONHCH2CH),6.99(2H,d,C6H4),7.38(2H,m,C6H4),7.50(2H,m,C6H5),7.57(1H,brt,C6H5),7.85(2H,m,C6H5)中間體20
4-〔4-{(叔丁氧基羰基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酸將1,4-二噁烷2.0ml和水1.0ml加至154mg中間體3中溶解，在室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液1.0ml和二碳酸二叔丁酯170mg。攪拌30分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)液，得到4-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)苯甲酸乙酯。然后，在本化合物中加入四氫呋喃9.0ml和甲醇3.0ml溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液6.0ml。在50℃下攪拌4.5小時(shí)后，用1N鹽酸調(diào)整pH為6。加入水100ml后，用乙酸乙酯150ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物168mg。
中間體20的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C17H24N2O4(3)質(zhì)譜(EIMS)m/z320(4)1H NMR spectrum(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):1.44(9H,s,t-Bu),1.51(2H,m,piperidine),1.93(2H,brd,piperidine),2.95(2H,dt,piperidine),3.55(1H,m,piperidine),3.88(2H,brd,piperidine),6.94(2H,d,C6H4),7.85(2H,d,C6H4)中間體21(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-〔4-{(叔丁氧基羰基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯將N,N-二甲基甲酰胺7.0ml加至81mg中間體20中溶解，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽77mg。再加入1-羥基苯并三唑56mg、N-甲基嗎啉0.15ml、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽98mg，在室溫下攪拌22小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液100ml使反應(yīng)停止，用二氯甲烷150ml萃取2次。合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物11mg。中間體21的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C30H42N4O7S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z603(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(9H,s,t-Bu),1.45(9H,s,t-Bu),1.48(2H,brd,piperidine),2.05(2H,brd,piperidine),2.95(2H,brt,piperidine),3.55(1H,ddd,CONHCH2CH),3.68(1H,m,piperidine),3.77(2H,brd,piperidine),3.89(2H,m,CONHCH2CH),6.89(2H,d,C6H4),7.50(2H,m,C6H5),7.57(1H,m,C6H5),7.69(2H,d,C6H4),7.84(2H,m,C6H5)中間體223-{4-(4-氨基哌啶-1-基)苯甲酰基氨基}-(2S)-(苯磺?；被?丙酸叔丁酯將飽和鹽酸-甲醇1.0ml加至10mg中間體21中溶解，在室溫下攪拌。4小時(shí)后將反應(yīng)液注入甲醇5.0ml和濃氨水5.0ml的混合溶液中，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物7.0mg。
中間體22的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C25H34N4O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z502(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.22(9H,s,t-Bu),1.47(2H,dq,piperidine),1.93(2H,brd,piperidine),2.87(3H,m,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.64(1H,dd,CONHCH2CH),3.88(2H,brd,piperidine),4.11(1H,dd,CONHCH2CH),6.95(2H,brd,C6H4CO),7.47(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.65(2H,brd,C6H4CO),7.83(2H,m,C6H5)
實(shí)施例21(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲?；被鶀丙酸叔丁酯將二噁烷0.1ml和水0.1ml加至18.8mg中間體22中混懸，再加入二異丙基乙胺0.03ml和1H-吡唑-1-羧基脒鹽酸鹽22mg，在室溫下攪拌31小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物17.1mg。
實(shí)施例21的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C26H36N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z544(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+24°(c0.85,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.62(2H,dq,piperidine),2.04(2H,brd,piperidine),2.99(2H,ddd,piperidine),3.48(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(2H,m,CONHCH2CH and piperidine),3.88(2H,brd,piperidine),4.12(1H,dd,CONHCH2CH),6.98(2H,brd,C6H4CO),7.47(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.68(2H,d,C6H4CO),7.83(2H,m,C6H5)實(shí)施例22(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲?；被鶀丙酸將二氯甲烷0.5ml加至17.0mg實(shí)施例21的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物10.2mg。
實(shí)施例22的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C22H28N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z488(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+126°(c0.05,DMSO)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.61(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.96(2H,t,piperidine),3.60(3H,m,CONHCH2CH andpiperidine),3.74(1H,dd,CONHCH2CH),3.85(2H,brd,piperidine),6.96(2H,brd,C6H4CO),7.47(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.70(2H,brd,C6H4CO),7.85(2H,dd,C6H5)實(shí)施例233-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被?(2S)-{(芐氧羰基)氨基}丙酸叔丁酯將N,N-二甲基甲酰胺1.3ml加至42mg中間體19中溶解，加入(2S)-N-芐氧羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽53.7mg。再加入1-羥基苯并三唑25.4mg、N-甲基嗎啉41μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽36mg，在室溫下攪拌19小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液50ml使反應(yīng)停止，用二氯甲烷50ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物58.8mg。
實(shí)施例23的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C34H40N6O5
(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z613(M+H)+(4)比旋光度[α]D23-11°(c1.0,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.42(9H,s,t-Bu),1.67(2H,brq,piperidine),2.15(2H,m,piperidine),3.06(2H,brt,piperidine),3.72(2H,d,CONHCH2CH),3.85(3H,m,piperidine),4.36(1H,t,CONHCH2CH),5.08(2H,dd,CH2C6H5),6.99(2H,d,C6H4CO),7.02(2H,m,benzimidazole),7.23(2H,m,benzimidazole),7.31(5H,m,CH2C6H5),7.70(2H,d,C6H4CO)實(shí)施例243-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被?(2S)-{(芐氧羰基)氨基}丙酸將二氯甲烷0.5ml加至37.4mg實(shí)施例23的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物7.0mg。
實(shí)施例24的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C30H32N6O5(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z557(M+H)+(4)比旋光度[α]D23-9.5°(c0.35,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.54(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),3.56(2H,m,CONHCH2CH),3.83(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.18(1H,m,piperidine),5.02(2H,s,CH2C6H5),6.97(2H,d,C6H4CO),7.11(4H,m,benzimidazole and CH2C6H5),7.32(5H,m,benzimidazole and CH2C6H5),7.38(2H,d,C6H4CO)實(shí)施例25(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲?；被?丙酸叔丁酯將二氯甲烷1.0ml加至50mg實(shí)施例23的化合物中溶解，在室溫下加入三乙胺34μl和二碳酸叔丁酯47μl，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用二氯甲烷30ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物60mg。
實(shí)施例25的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C39H48N6O7(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z713(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.96(2H,brs,piperidine),2.27(2H,br dd,piperidine),3.12(2H,brt,piperidine),3.80(4H,m,CONHCH2CH and piperidine),4.19(1H,m,piperidine),4.44(1H,dd,CONHCH2CH),5.11(2H,s,CH2C6H5),6.89(2H,d,C6H4CO),7.03(1H,dt,benzimidazole),7.19(1H,dt,benzimidazole),7.33(5H,m,CH2C6H5),7.39(1H,d,benzimidazole),7.59(1H,d,benzimidazole),7.67(2H,d,C6H4CO)
實(shí)施例26的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C31H42N6O5(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z579(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+14°(c0.97,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.72(2H,br dq,piperidine),2.28(2H,br dd,piperidine),3.12(2H,ddd,piperidine),3.47(1H,m,CONHCH2CH),3.61(1H,dd,CONHCH2CH),3.81(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.20(1H,m,piperidine),6.92(2H,d,C6H4CO),7.04(1H,ddd,benzimidazole),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.39(1H,d,benzimidazole),7.60(1H,d,benzimidazole),7.70(2H,d,C6H4CO)實(shí)施例27(2S)-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲?；被潮崾宥□,N-二甲基甲酰胺0.5m1加至實(shí)施例26的化合物l0.5mg中溶解，室溫下加入二異丙基乙胺6.5μl和正丁烷磺酰氯2.4μl。攪拌1.5小時(shí)后，加入哌嗪5mg，攪拌5分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物10.5mg。
實(shí)施例27的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C35H50N6O7S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z699(M+H)+(4)比旋光度[α]D23-1.5°(c0.65,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,CH2CH2CH2CH3)1.42(2H,sextet,CH2CH2CH2CH3),1.50(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.70(2H,m,piperidine),1.78(2H,sextet,CH2CH2CH2CH3),2.28(2H,brdd,piperidine),3.03(2H,ddd,CH2CH2CH2CH3),3.13(2H,ddd,piperidine),3.68(1H,ddd,CONHCH2CH),3.79(2H,brd,piperidine),3.90(1H,ddd,CONHCH2CH),4.19(1H,dt,CONHCH2CH),4.21(1H,m,piperidine),6.92(2H,d,C6H4CO),7.13(1H,dt,benzimidazole),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.39(1H,d,benzimidazole),7.59(1H,d,benzimidazole),7.70(2H,d,C6H4CO)實(shí)施例28(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、將二氯甲烷0.5ml加至15.2mg實(shí)施例27的化合物中溶解，加入苯甲醚5μl和三氟乙酸0.5ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物7.5mg。
實(shí)施例28的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C26H34N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z543(M+H)+
(4)比旋光度[α]D235.9°(c0.38,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.89(3H,t,CH2CH2CH2CH3)1.39(2H,sextet,CH2CH2CH2CH3),1.75(4H,m,piperidine and CH2CH2CH2CH3),2.12(2H,brd,piperidine),3.02(4H,m,CH2CH2CH2CH3and piperidine),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.75(2H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.88(2H,brd,piperidine),4.04(1H,dd,CONHCH2CH),6.98(2H,d,C6H4CO),7.23(2H,dd,benzimidazole),7.36(2H,dd,benzimidazole),7.75(2H,d,C6H4CO)實(shí)施例29(2S)-氨基-3-〔4-〔4-{(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒍燃淄?.0ml加至21mg實(shí)施例26的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.1ml，在室溫下攪拌24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物8.7mg。
實(shí)施例29的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C22H26N6O3(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z423(M+H)+(4)比旋光度[α]D232.8°(c0.44,MeOH-conc.NH4OH(1∶1))
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.71(2H,br dq,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),3.06(2H,br ddd,piperidine),3.82(4H,m,CONHCH2CH,and piperidine),3.95(2H,brd,piperidine),7.02(2H,d,C6H4CO),7.13(2H,dd,benzimidazole),7.29(2H,dd,benzimidazole),7.77(2H,d,C6H4CO)實(shí)施例303-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺?；?氨基}-丙酸叔丁酯將N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至實(shí)施例26的化合物20.2mg中溶解，室溫下加入二異丙基乙胺10.3μl和2,4,6-三甲基苯磺酰氯6.3ml。攪拌1.5小時(shí)后，加入哌嗪5mg，攪拌5分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物10.0mg。
實(shí)施例30的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C40H52N6O7S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z761(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+20°(c0.50,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.72(2H,m,piperidine),2.27(3H,s,C6H2Me),2.28(2H,m,piperidine),2.65,(6H,s,C6H2Me),3.14(2H,ddd,piperidine),3.58(1H,ddd,CONHCH2CH),3.83(4H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.21(1H,m,piperidine),6.92(2H,d,C6H4CO),6.93(2H,s,C6H2Me),7.04(1H,ddd,benzimidazole),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.40(1H,d,benzimidazole),7.60(1H,d,benzimidazole),7.70(2H,d,C6H4CO)
實(shí)施例313-〔4-〔4-{(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被?(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氨基}-丙酸將二氯甲烷0.5ml加至10mg實(shí)施例30的化合物中溶解，0℃下加入苯甲醚3μl和三氟乙酸0.5ml，室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物5.0mg。
實(shí)施例31的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C31H36N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z605(M+H)+(4)比旋光度[α]D2755°(c0.25,MeOH-conc.NH4OH(1∶1))(5)1H NMR spectrum(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):1.70(2H,brq,piperidine),2.15(2H,brd,piperidine),2.22(3H,s,C6H2Me),2.63(6H,s,C6H2Me),3.05(2H,brt,piperidine),3.62(3H,m,CONHCH2CH),3.81(1H,m,piperidine),3.92(2H,brd,piperidine),6.92(2H,s,C6H2Me),6.99(2H,d,C6H4CO),7.10(2H,dd,benzimidazole),7.27(2H,dd,benzimidazole),7.69(2H,d,C6H4CO)實(shí)施例323-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(4-氟苯磺?；?氨基}-丙酸叔丁酯將N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至實(shí)施例26的化合物26.1mg中溶解，室溫下加入二異丙基乙胺16μl和4-氟苯磺酰氯8.8ml。攪拌2.5小時(shí)后，加入哌嗪5mg，攪拌5分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物23.0mg。
實(shí)施例32的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C37H45N6O7FS(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z737(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+17°(c1.2,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.72(2H,m,piperidine),2.28(2H,br dd,piperidine),3.14(2H,ddd,piperidine),3.58(1H,ddd,CONHCH2CH),3.80(2H,br dt,piperidine),3.90(2H,m,CONHCH2CH),4.21(1H,m,piperidine),6.92(2H,d,C6H4CO),7.03(1H,dt,benzimidazole),7.15(2H,t,C6H4F),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.39(1H,d,benzimidazole),7.59(1H,d,benzimidazole),7.69(2H,d,C6H4CO),7.87(2H,dd,C6H4F)實(shí)施例333-〔4-〔4-{(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕-(2S)-{(4-氟苯磺?；?氨基}-丙酸將二氯甲烷0.5ml加至23mg實(shí)施例32的化合物中溶解，0℃下加入苯甲醚7μl和三氟乙酸0.5ml，室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物10.0mg。
實(shí)施例33的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C28H29N6O5FS
(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z581(M+H)+(4)比旋光度[α]D2736°(c0.50,MeOH-conc.NH4OH(1∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.72(2H,brq,piperidine),2.15(2H,brd,piperidine),3.04(2H,brt,piperidine),3.57(1H,dd,CONHCH2CH),3.64(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(1H,dd,CONHCH2CH),3.80(1H,m,piperidine),3.92(2H,brd,piperidine),6.99(2H,d,C6H4CO),7.17(4H,m,benzimidazole and C6H4F),7.29(2H,dd,benzimidazole),7.70(2H,d,C6H4CO),7.89(2H,dd,C6H4F)實(shí)施例343-〔4-〔4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲?；被?(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}-丙酸叔丁酯將N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至實(shí)施例26的化合物45.0mg中溶解，室溫下加入二異丙基乙胺30.0μl和4-硝基苯磺酰氯17.2ml。攪拌2.5小時(shí)后，加入哌嗪5mg，攪拌5分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液50ml，用乙酸乙酯50ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物54.2mg。
實(shí)施例34的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀黃色油狀物(2)分子式C37H45N7O9S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z764(M+H)+(4)比旋光度[α]D28-5.2°(c1.1,MeOH)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(9H,s,t-Bu),1.70(9H,s,t-Bu),1.73(2H,m,piperidine),2.29(2H,br dd,piperidine),3.14(2H,ddd,piperidine),3.66(1H,ddd,CONHCH2CH),3.80(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),4.08(1H,m,CONHCH2CH),4.22(1H,m,piperidine),6.87(2H,d,C6H4CO),7.04(1H,dt,benzimidazole),7.20(1H,dt,benzimidazole),7.40(1H,d,benzimidazole),7.59(3H,m,benzimidazole and C6H4CO),8.01(2H,m,C6H4NO2),8.21(2H,brd,C6H4NO2)實(shí)施例353-〔4-〔4-{(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被?(2S)-{(4-硝基苯磺?；?氨基}-丙酸將二氯甲烷1.0ml加至58mg實(shí)施例34的化合物中溶解，0℃下加入苯甲醚17μl和三氟乙酸1.0ml，室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，到標(biāo)題化合物15.1mg。
實(shí)施例35的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀黃色固體(2)分子式C28H29N7O7S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z609(M+H)+(4)比旋光度[α]D2824°(c0.20,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.68(2H,brq,piperidine),2.18(2H,brd,piperidine),3.07(2H,brt,piperidine),3.58(2H,m,CONHCH2CH),3.91(4H,m,CONHCH2CH and piperidine),6.91(2H,d,C6H4CO),6.96(2H,dd,benzimidazole),7.20(2H,dd,benzimidazole),7.55(2H,d,C6H4CO),8.00(2H,dt,C6H4NO2),8.14(2H,dt,C6H4NO2)
(2S)-(4-氨基苯磺?；?氨基-3-〔4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒁掖?.0ml加至實(shí)施例35的化合物15.0mg中溶解，加入10％鈀碳15mg在1個(gè)氫氣壓下，室溫下激烈攪拌3小時(shí)。過濾不溶物后，用甲醇洗滌2次，合并濾液和洗液，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物2.5mg。
實(shí)施例36的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C28H31N7O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z578(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+101°(c0.14,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.66(2H,dq,piperidine),2.16(2H,brd,piperidine),3.06(2H,ddd,piperidine),3.52(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.69(1H,dd,CONHCH2CH),3.85(1H,ddd,piperidine),3.91(2H,brd,piperidine),6.62(2H,brd,C6H4NH2),6.96(2H,dd,benzimidazole),7.01(2H,d,C6H4CO),7.19(2H,dd,benzimidazole),7.53(2H,brd,C6H4NH2),7.73(2H,d,C6H4CO)中間體231-(乙氧羰基)-4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶在2-氯咪唑并〔4,5-b〕吡啶(F.Jung et al.,J.Med.Chem.,34(3),1110,1991)1.50g中，加入4-氨基-1-哌啶-羧酸乙酯3.36g，在170℃下攪拌7小時(shí)?；謴?fù)至室溫后，將反應(yīng)液注入攪拌中的二氯甲烷300ml和飽和碳酸鈉水溶液300ml的混合溶液中。分離有機(jī)層，將水層用二氯甲烷200ml萃取2次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=15∶1)純化，得到標(biāo)題化合物1.12g。
中間體23的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色無定形體(2)分子式C14H19N5O2(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z290(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25(3H,t,CO2Et),1.54(2H,m,piperidine),2.17(2H,m,piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),4.09(3H,m,piperidine),4.12(2H,q,CO2Et),6.96(1H,br dd,C6H3N),7.46(1H,m,C6H3N),7.99(1H,m,C6H3N)中間體244-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶將47％氫溴酸9.0ml加至500mg的中間體23中溶解，加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)溶液降至室溫后，注入冷卻至0℃的攪拌中的氨水中。將混合溶液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^大孔樹脂15(展開溶劑甲醇-濃氨水-水=4∶3∶1)純化，得到標(biāo)題化合物226mg。
中間體24的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C11H15N5(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z218(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.50(2H,dq,piperidine),2.07(2H,brd,piperidine),2.74(2H,dt,piperidine),3.10(2H,dt,piperidine),3.80(1H,tt,piperidine),6.96(1H,dd,C6H3N),7.46(1H,dd,C6H3N),7.92(1H,dd,C6H3N)
中間體254-〔4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酸乙酯將二甲亞砜1.0ml加至188mg的中間體24中溶解，再加入4-氟苯甲酸乙酯152μl，在130℃下攪拌18小時(shí)?；貜?fù)至室溫后加入飽和碳酸鈉水溶液100ml。用二氯甲烷100ml萃取3次，合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=20∶1)純化，的標(biāo)題化合物147mg。
中間體25的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀黃色固體(2)分子式C20H23N5O2(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z366(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.28(3H,t,CO2Et),1.54(2H,brq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),3.01(2H,m,piperidine),3.90(3H,m,piperidine),4.23(2H,q,CO2Et),6.90(1H,m,C6H3N),7.00(2H,d,C6H4CO),7.36(1H,m,C6H3N),7.77(2H,d,C6H4CO),7.92(1H,m,C6H3N)實(shí)施例37(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-〔4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲?；被潮崾宥□⑺臍溥秽?.5ml和甲醇1.5ml加至100mg中間體25中溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液1.5ml。40℃下攪拌7小時(shí)后減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到92mg粗化合物。然后將N,N-二甲基甲酰胺3.0ml加至本化合物中混懸，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽111mg。再加入1-羥基苯并三唑56mg、N-甲基嗎啉90μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽79mg，在室溫下攪拌20小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液60ml和飽和碳酸鉀水溶液30ml，用二氯甲烷60ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物83.2mg。
實(shí)施例37的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C31H37N7O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z620(M+H)+(4)比旋光度[α]D24+29°(c0.85,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.12(9H,s,t-Bu),1.56(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.95(2H,m,piperidine),3.31(1H,m,CONHCH2CH),3.44(1H,m,CONHCH2CH),3.87(3H,m,piperidine),4.20(1H,brt,CONHCH2CH),6.88(1H,m,C6H3N),6.96(2H,d,C6H4CO),7.36(1H,m,C6H3N),7.51(2H,t,C6H5),7.57(1H,t,C6H5),7.64(2H,d,C6H4CO),7.76(2H,brd,C6H5),8.17(1H,t,C6H3N)實(shí)施例38(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-〔4-{(1H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基〕苯甲酰基氨基〕丙酸將二氯甲烷0.5ml加至42.0mg實(shí)施例37的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，室溫下攪拌7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物38.0mg。
實(shí)施例38的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體
(2)分子式C29H29N7O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z564(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+53°(c0.35,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.57(2H,brq,piperidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.96(2H,t,piperidine),3.33(1H,m,CONHCH2CH),3.45(1H,m,CONHCH2CH),3.89(3H,m,piperidine),3.96(1H,t,CONHCH2CH),6.85(1H,brt,C6H3N),6.96(2H,d,C6H4CO),7.38(1H,dd,C6H3N),7.46(2H,m,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.62(2H,d,C6H4CO),7.75(2H,m,C6H5),8.18(1H,brt,C6H3N)中間體264-〔4-〔3-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙基}硫脲基〕哌啶-1-基〕苯甲酸乙酯將四氫呋喃0.5ml加至30.0mg的中間體3中溶解，加入N-叔丁氧羰基-2-異硫氰酸酯乙胺29mg的四氫呋喃溶液0.5ml，在室溫下攪拌19小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物50.1mg。
中間體26的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C22H34N4O4S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z451(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CO2Et),1.42(9H,s,t-Bu),1.62(2H,m,piperidine),2.15(2H,m,piperidine),3.03(2H,brt,piperidine),3.31(2H,m,CH2CH2),3.55(2H,m,CH2CH2),3.85(2H,brd,piperidine),4.33(2H,q,CO2Et),4.98(1H,m,piperidine),6.97(2H,d,C6H4CO),7.92(2H,d,C6H4CO)
中間體274-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸乙酯將乙醇0.5ml和溴乙烷0.5ml加至14.2mg的中間體26中溶解，在60℃下攪拌13小時(shí)。降至室溫后將反應(yīng)溶液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到粗化合物。然后在本化合物中加入水0.5ml和三氟乙酸1.0ml溶解，室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，得到的殘?jiān)屑尤胍掖?.0ml溶解。用3小時(shí)將該反應(yīng)液滴加至乙醇鈉18.0mg的乙醇溶液1.0ml中，然后室溫下攪拌16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物6.1mg。
中間體27的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C17H24N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z317(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400 MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CO2Et),1.76(2H,brq,piperidine),2.02(2H,brd,piperidine),2.95(2H,ddd,piperidine),3.53(1H,m,piperidine),3.70(4H,s,CH2CH2),3.76(2H,brd,piperidine),4.32(2H,q,CO2Et),6.81(2H,d,C6H4CO),7.89(2H,d,C6H4CO)中間體284-〔4-〔{4,5-二氫-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酸乙酯將二甲基甲酰胺1.5ml加至43.9mg的中間體27中溶解，再加入碳酸鉀59mg和4-甲氧基芐基氯23μl。在室溫下攪拌16小時(shí)后，加入飽和碳酸鉀水溶液60ml。用二氯甲烷60ml萃取3次，合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用甲苯共沸蒸餾2次，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物15.0mg。
中間體28的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C25H32N4O3(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z437(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.35(3H,t,CO2Et),1.74(2H,dq,piperidine),2.06(2H,brd,piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),3.62(5H,m,piperidine and CH2CH2),3.79(3H,s,CH2C6H4OMe),4.02(2H,brd,piperidine),4.30(2H,q,CO2Et),4.47(2H,s,CH2C6H4OMe),6.94(2H,d,C6H4CO),6.99(2H,d,CH2C6H4OMe),7.21(2H,d,CH2C6H4OMe),7.87(2H,d,C6H4CO)實(shí)施例39(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-〔4-〔{4,5-二氫-1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-2-基}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲?；被潮崾宥□⑺臍溥秽?.5ml和甲醇0.5ml加至18.0mg中間體28中溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液0.5ml。40℃下攪拌5小時(shí)后減壓濃縮，得到的殘?jiān)屑铀?ml，然后邊攪拌邊加入1N鹽酸，調(diào)整pH為4。用玻璃過濾器濾取析出的沉淀，水洗2次，干燥得到粗化合物14.2mg。然后將N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至本化合物中混懸，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽14.0mg。再加入1-羥基苯并三唑7.0mg、N-甲基嗎啉20μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽10.0mg，在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸蒸餾2次，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物20.8mg。
實(shí)施例39的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C36H46N6O6S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z691(M+H)+(4)比旋光度[α]D24+22°(c1.0,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.84(2H,m,piperidine),1.98(2H,m,piperidine),2.68(2H,m,piperidine),3.26(2H,brt,CH2CH2),3.52(4H,m,CH2CH2and piperidine),3.64(1H,m,CONHCH2CH),3.72(4H,m,CONHCH2CH and CH2C6H4OMe),3.94(1H,m,piperidine),4.08(1H,dd,CONHCH2CH),4.54(2H,dd,CH2C6H4OMe),6.50(2H,brd,C6H4CO),6.76(2H,d,CH2C6H4OMe),7.06(2H,d,CH2C6H4OMe),7.30(2H,brt,C6H5),7.39(1H,brt,C6H5),7.67(2H,brd,C6H4CO),7.77(2H,d,C6H5)實(shí)施例40(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒍燃淄?.5ml加至20.0mg實(shí)施例39的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，40℃下攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物12.1mg。
實(shí)施例40的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C24H30N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z515(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+31°(c0.16,DMSO)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.42(2H,brq,piperidine),1.85(2H,m,piperidine),2.72(2H,m,piperidine),3.08(1H,brt,CONHCH2CH),3.35(2H,m,CONHCH2CH and piperidine),3.56(4H,s,CH2CH2),3.64(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),6.89(2H,d,C6H4CO),7.54(2H,brt,C6H5),7.60(3H,m,C6H5and C6H4CO),7.81(2H,brd,C6H5)中間體294-{4-(4,5,6,7-四氫-1H-〔1,3〕二氮雜-1-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸乙酯將四氫呋喃2.0ml加至100mg中間體3中溶解，加入N-叔丁氧羰基-4-異硫氰酸鹽丁胺111mg的四氫呋喃溶液0.5ml，在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到粗化合物230.3mg。然后在本化合物中加入乙醇4.0ml和溴乙烷4.0ml溶解，在60℃下攪拌24小時(shí)?；謴?fù)至室溫后減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到粗化合物161.1mg。然后在本化合物138.2mg中加入水1.0ml和三氟乙酸1.0ml溶解，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤胍掖?.0ml溶解。室溫下將該溶液用2小時(shí)滴加至乙醇鈉149mg的乙醇溶液5.0ml中，然后攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物71.8mg。
中間體29的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C17H24N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z317(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.26(3H,t,CO2Et),1.51(2H,dq,piperidine),1.61(4H,tt,CH2CH2CH2CH2),1.91(2H,brd,piperidine),2.90(2H,ddd,piperidine),3.18(4H,m,CH2CH2CH2CH2),3.54(1H,tt,piperidine),3.83(2H,brd,piperidine),4.20(2H,q,CO2Et),6.87(2H,brd,C6H4CO),7.76(2H,brd,C6H4CO)實(shí)施例41(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-{4-(4,5,6,7-四氫-1H-〔1,3〕二氮雜-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基〕丙酸叔丁酯將四氫呋喃0.6ml和甲醇0.2ml加至6.9mg中間體29中溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液0.2ml。40℃下攪拌2.5小時(shí)后減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到粗化合物4.5mg。然后將N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至本化合物中混懸，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽6.7mg。再加入1-羥基苯并三唑3.2mg、N-甲基嗎啉11μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽4.6mg，在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸蒸餾2次，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物2.0mg。
實(shí)施例41的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色油狀物(2)分子式C30H42N6O6S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z599(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(9H,s,t-Bu),1.55(2H,m,piperidine),1.61(4H,m,CH2CH2CH2CH2),1.94(2H,brd,piperidine),2.85(2H,brt,piperidine),3.22(4H,m,CH2CH2CH2CH2),3.52(2H,m,piperidine),3.70(1H,m,CONHCH2CH),3.78(1H,m,CONHCH2CH),3.88(1H,m,piperidine),4.09(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(2H,d,C6H4CO),7.41(2H,brt,C6H5),7.49(1H,brt,C6H5),7.66(2H,d,C6H4CO),7.85(2H,brd,C6H5)
實(shí)施例42(2S)-苯磺酰氨基-3-〔4-{4-(4,5,6,7-四氫-1H-〔1,3〕二氮雜-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被潮釋⒍燃淄?.5ml加至2.0mg實(shí)施例41的化合物中溶解，加入三氟乙酸0.5ml，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物1.7mg。
實(shí)施例42的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色無定形物(2)分子式C26H34N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z543(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+53°(c0.24,(MeOH-conc.NH4OH(10:1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.61(2H,brq,piperidine),1.70(4H,m,CH2CH2CH2CH2),1.98(2H,brd,piperidine),2.94(2H,ddd,piperidine),3.28(4H,m,CH2CH2CH2CH2),3.60(3H,m,CONHCH2CH andpiperidine),3.73(1H,dd,CONHCH2CH),3.86(2H,brd,piperidine),6.96(2H,d,C6H4CO),7.48(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.71(2H,d,C6H4CO),7.86(2H,brd,C6H5)中間體304-〔4-〔{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酸乙酯將無水N,N-二甲基甲酰胺3.6ml加至179mg中間體4中溶解，加入碘甲烷156mg。加入60％油性氫化鈉43.9mg在45℃下反應(yīng)11個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯200ml萃取，一次用蒸餾水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮干燥，得到標(biāo)題化合物186mg。
中間體30的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C19H24N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z341(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,Et),1.80(2H,brd,piperidine),1.90(2H,dq,piperidine),3.01(3H,s,Me),3.04(2H,br dt,piperidine),3.99(2H,brd,piperidine),4.33(2H,q,Et),4.90(1H,dddd,piperidine),6.48(1H,t,pyrimidine),6.90(2H,d,C6H4),7.93(2H,d,C6H4),8.32(2H,d,pyrimidine)中間體314-〔4-〔{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酸將四氫呋喃18ml和甲醇6.0ml加至209mg中間體30中溶解，加入1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液6.0ml，在45℃下反應(yīng)10個(gè)小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘?jiān)尤?9ml蒸餾水溶解，用5當(dāng)量鹽酸中和，析出羧酸。在0℃下靜置16個(gè)小時(shí)后，過濾，用蒸餾水4ml洗滌。50℃下在五氧化磷上干燥，得到標(biāo)題化合物68.0mg。另外，合并濾液和洗液，減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(12g，氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物102mg。
中間體31的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色針狀結(jié)晶(2)融點(diǎn)257℃(3)分子式C17H20N4O2(4)質(zhì)譜(TSPMS):m/z313(M+H)+
(5)1H NMR spectrum(400MHz,67％CD3OD/CDCl3)δ(ppm):1.80(2H,brd,piperidine),1.94(2H,dq,piperidine),3.01(3H,s,Me),3.03(2H,brt,piperidine),4.06(2H,brd,piperidine),4.86(1H,dddd,piperidine),6.57(1H,t,pyrimidine),6.96(2H,d,C6H4),7.91(2H,d,C6H4),8.32(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例43(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將無水N,N-二甲基甲酰胺4.1ml和二氯甲烷4.1ml加至162mg中間體31和苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)燐六氟磷酸酯344mg中溶解，加入二異丙基乙胺0.14ml在室溫下反應(yīng)2小時(shí)制成活性酯。另外，將二氯甲烷4.1ml加至(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯187mg中溶解，將該溶液加至上述的活性酯溶液中。然后再加入二異丙基乙胺68μl在室溫下反應(yīng)16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?0ml萃取，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水各洗滌1次，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(22g,2.5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物303mg。
實(shí)施例43的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色漿狀物(2)分子式C30H38N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z595(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+55°(c2.0,CH2Cl2)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(9H,s,t-Bu),1.80(2H,brd,piperidine),1.92(2H,dq,piperidine),3.02(3H,s,Me),3.02(2H,brt,piperidine),3.58(1H,ddd,CONHCH2CH),3.85-4.00(4H,m,CONHCH2CH,CONHCH2CH and piperidine),4.89(1H,dddd,piperidine),6.48(1H,t,pyrimidine),6.92(2H,d,C6H4),7.49(2H,brt,C6H5),7.57(1H,brt,C6H5),7.71(2H,d,C6H4),7.86(2H,m,C6H5),8.32(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例44(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸將二氯甲烷4.0ml加至292mg實(shí)施例43的化合物中溶解，加入苯甲醚0.20ml，冷卻至0℃，在0℃下加入三氟乙酸4.0ml，然后升至室溫反應(yīng)16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s2次，干燥。固體用二異丙醚各10ml洗滌2次傾析，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(22g，展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=90∶20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物262mg。
實(shí)施例44的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C26H30N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z539(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+78°(c0.5,50％MeOH/CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.77(2H,brd,piperidine),1.95(2H,dq,piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),3.00(3H,s,Me),3.55(1H,dd,CONHCH2CH),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.81(1H,dd,CONHCH2CH),4.03(2H,brd,piperidine),6.57(1H,t,pyrimidine),7.00(2H,d,C6H4),7.45(2H,m,C6H5),7.52(1H,m,C6H5),7.69(2H,d,C6H4),7.85(2H,m,C6H5),8.32(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例45(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸將乙酸4.0ml和濃鹽酸0.36ml加至36.5mg的實(shí)施例44的化合物中溶解，加入10％鈀碳36mg在2.5個(gè)氫氣下室溫下激烈振蕩2小時(shí)。過濾催化劑，分別用乙酸各2.0ml洗滌2次，合并濾液和洗液。減壓濃縮，得到的殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s2次，用分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=15∶10∶1∶1)純化，然后用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱色譜(30ml、甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物29.0mg。
實(shí)施例45的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H34N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z543(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+83°(c1.0,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,brd,piperidine),1.86(2H,dq,piperidine),1.93(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.78(3H,s,Me),2.86(2H,brt,piperidine),3.38(4H,t,tetrahydro-pyrimidine),3.57(1H,dd,CONHCH2CH),3.65(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(1H,dd,CONHCH2CH),3.92(2H,brd,piperidine),6.92(2H,d,C6H4),7.47(2H,m,C6H5),7.53(1H,m,C6H5),7.70(2H,d,C6H4),7.86(2H,m,C6H5)中間體324-{4-(嘧啶-1-基氨基)哌啶-1-基}苯甲醇將無水二氯甲烷5.6ml加至200mg中間體4中溶解，在-78℃下用10分鐘滴加二異丁基鋁氫化物的1M甲苯溶液1.5ml。在-78℃下反應(yīng)3小時(shí)后，加入甲醇0.50ml升至室溫。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷30ml萃取，加入飽和羅謝爾鹽水溶液30ml在室溫下激烈攪拌30分鐘。分離二氯甲烷層，用飽和食鹽水洗滌2次后無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到標(biāo)題化合物170mg。中間體32的理化學(xué)性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式 C16H20N4O1(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z285(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.61(2H,dq,piperidine),2.14(2H,brd,piperidine),2.92(2H,brt,piperidine),3.65(2H,brd,piperidine),3.97(1H,m,piperidine),4.60(2H,brs,ArCH2OH),6.53(1H,t,pyrimidine),6.94(2H,d,C6H4),7.27(2H,d,C6H4),8.27(2H,d,pyrimidine)中間體334-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲醛將二氯甲烷16ml加至156mg的中間體32中溶解，加入二氧化錳312mg在室溫下激烈攪拌16小時(shí)。過濾不溶物，用50％甲醇/二氯甲烷各5.0ml洗滌2次，合并濾液和洗液減壓濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤攵燃淄?.0ml溶解，超音波振蕩約30秒。過濾后減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物144mg。
中間體33的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C16H18N4O1(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z283(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.59(2H,brq,piperidine),2.19(2H,brd,piperidine),3.15(2H,brt,piperidine),3.93(2H,brd,piperidine),4.10(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.94(2H,d,C6H4),7.75(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine),9.77(1H,s,CHO)
(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸叔丁基酯將甲醇11ml和二氯甲烷7.4m1加至144mg中間體33和(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯230mg中溶解，加入乙酸0.30ml。在其中加入氰基硼氫化鈉161mg，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)寐确?8ml萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌1次。氯仿層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(40g，氯仿-甲醇-濃氨水=1000∶33∶1)純化，得到標(biāo)題化合物289mg。
實(shí)施例46的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色漿狀物(2)分子式C29H38N6O4S(3)質(zhì)譜m/z567(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+14°(c1.0,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25(9H,s,t-Bu),1.66(2H,dq,piperidine),2.16(2H,brd,piperidine),2.85(1H,dd,CH2NHCH2CH),2.91(1H,dd,CH2NHCH2CH),2.92(2H,dt,piperidine),3.60(1H,d,ArCH2),3.63(2H,brd,piperidine),3.73(1H,d,ArCH2),3.96(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.98(1H,m,piperidine),6.53(1H,t,pyrimidine),6.90(2H,d,C6H4),7.16(2H,d)實(shí)施例47(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸將二氯甲烷4.0ml加至289mg實(shí)施例46的化合物中溶解，加入苯甲醚0.20ml，冷卻至0℃，在0℃下加入三氟乙酸4.0ml，然后升至室溫反應(yīng)10小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s2次，干燥。固體用二異丙醚各10ml洗滌2次傾析，得到粗標(biāo)題化合物402mg。將其中的23.3mg通過分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=90∶20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物13.1mg。
實(shí)施例47的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色及形狀無色固體(2)分子式C25H30N6O4S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z511(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+56°(c0.7,10％conc.NH4OH/MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,10％ conc.ND4OD/CD3OD)δ(ppm):1.72(2H,dq,piperidine),2.13(2H,brd,piperidine),2.79(1H,dd,CH2NHCH2CH),2.89(2H,brt,piperidine),2.91(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.61(1H,d,ArCH2),3.66(2H,brd,piperidine),3.72(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.73(1H,d,ArCH2),3.92(1H,dddd,piperidine),6.62(1H,t,pyrimidine),6.99(2H,d,C6H4),7.23(2H,d,C6H4),7.53(2H,brt,C6H5),7.60(1H,brt,C6H5),7.88(2H,m,C6H5),8.27(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例48(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸將乙酸20ml和濃鹽酸1.8ml加至上述的實(shí)施例47中純化前的粗化合物200mg中溶解，加入10％鈀碳180mg在3.0個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈振蕩2小時(shí)。過濾催化劑，分別用乙酸各8.0ml洗滌2次，合并濾液和洗液。減壓濃縮，得到的殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s2次，用硅膠柱色譜(10g，展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=12∶10∶1∶1)純化，得到粗標(biāo)題化合物108mg。將其中的24.5mg用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱色譜(30ml、甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物21.4mg。
實(shí)施例48的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體
(2)分子式C25H34N6O4S(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z515(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+57°(c1.0,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.61(2H,m,piperidine),1.94(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.97(2H,brd,piperidine),2.83(2H,brt,piperidine),2.92(1H,dd,CH2NHCH2CH),2.97(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.34(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.451H,dddd,piperidine),3.64(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CH2NHCH2CH),3.76(1H,d,ArCH2),3.83(1H,d,ArCH2),6.95(2H,d,C6H4),7.25(2H,d,C6H4),7.52(2H,m,C6H5),7.59(1H,m,C6H5),7.88(2H,m,C6H5)實(shí)施例49(2S)-苯磺酰氨基-3-[[N-芐基-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基]]氨基]丙酸將甲醇2.1ml和二氯甲烷2.1ml加至實(shí)施例48中交聯(lián)葡聚糖凝膠柱純化前的粗化合物41.7mg中溶解，加入苯甲醛17.2mg和乙酸0.03ml。在其中加入氰基硼氫化鈉10.2mg，在室溫下反應(yīng)16小時(shí)。不處理反應(yīng)液而通過分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱色譜(30ml,90％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物34.6mg。
實(shí)施例49的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色漿狀物(2)分子式C32H40N6O4S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z605(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+12°(c1.0,80％MeOH/CH2Cl2)
(5)1H NMR spectrum(400MHz,90％CD3OD/CDCl3)δ(ppm):1.63(2H,m,piperidine),1.92(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.96(2H,brd,piperidine),2.71(1H,dd,CH2N(CH2Ph)CH2CH),2.74-2.84(3H,m,piperidineand CH2N(CH2Ph)CH2CH),3.32(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.36-3.66(7H,m,3H of piperidine and 4H of ArCH2),3.77(1H,dd,CH2N(CH2Ph)CH2CH),6.91(2H,d,C6H4),7.22(2H,d,C6H4),7.24-7.32(5H,m,NCH2Ph),7.45(2H,m,C6H5),7.53(1H,m,C6H5),7.79(2H,m,C6H5)中間體343-氟-4-(4-羥基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯將100ml二甲亞砜加至4-羥基哌啶24.5g中溶解，加入3,4-二氟苯甲酸甲酯33.2g，在120℃下攪拌8小時(shí)。恢復(fù)至室溫后將反應(yīng)溶液注入1000ml水中，用乙酸乙酯750ml萃取2次。合并有機(jī)層用飽和食鹽水500ml洗滌2次后，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物42.3g。
中間體34的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀淡黃色固體(2)分子式C13H16NO3F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z254(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74(2H,ddt,piperidine),2.04(2H,m,piperidine),2.96(2H,ddd,piperidine),3.50(2H,m,piperidine),3.89(4H,m,CO2Me and piperidine),6.91(1H,t,C6H3CO),7.64(1H,dd,C6H3CO),7.72(1H,dd,C6H3CO)中間體354-(4-迭氮哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯將二氯甲烷700ml加至24.8g的中間體34中，加入三乙胺70.0ml。在室溫下緩慢滴加甲磺酰氯11.5ml，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。加入水1000ml使反應(yīng)停止，用氯仿1000ml萃取2次。合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胨?00ml，用混合有機(jī)溶劑(乙酸乙酯-己烷-二氯甲烷=1∶1∶1)1000ml萃取2次。合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到3-氟-4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯30.0g。然后在得到的3-氟-4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯10.0g中加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入迭氮化鈉3.9g，在80℃下攪拌5小時(shí)。降至室溫后將反應(yīng)溶液注入1000ml水中，用乙酸乙酯500ml萃取2次。合并有機(jī)層用飽和食鹽水500ml洗滌2次后，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胨?000ml，用己烷500ml萃取2次，合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物7.7g。
中間體35的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀褐色漿狀物(2)分子式C13H15N4O2F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z279(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.82(2H,ddt,piperidine),2.05(2H,m,piperidine),2.99(2H,ddd,piperidine),3.47(2H,m,piperidine),3.62(1H,tt,piperidine),3.88(3H,s,CO2Me),6.92(1H,t,C6H3CO),7.66(1H,dd,C6H3CO),7.74(1H,dd,C6H3CO)中間體364-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯將二噁烷190ml和乙酸27ml、水54ml加至7.5g的中間體35中溶解，加入10％鈀碳750ml在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌4小時(shí)。過濾不溶物后用甲醇洗滌2次，合并濾液和洗液，減壓濃縮。用甲苯共沸蒸餾2次，在殘?jiān)屑尤胨?00ml和1N鹽酸500ml溶解，用乙酸乙酯500ml洗滌2次。將得到的水層冷卻至0℃，用濃氨水調(diào)整pH為14。然后在室溫下加入食鹽呈飽和，用二氯甲烷11萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物5.78g。
中間體36的理化性質(zhì)
(1)顏色和性質(zhì)淡黃色固體(2)分子式C13H17N2O2F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z253(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(2H,dq,piperidine),1.94(2H,brd,piperidine),2.85(3H,m,piperidine),3.58(2H,dt,piperidine),3.88(3H,s,CO2Me),6.92(1H,t,C6H3CO),7.65(1H,dd,C6H3CO),7.73(1H,dd,C6H3CO)中間體373-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯將二甲亞砜230ml加至5.78g的中間體36中溶解，加入2-溴嘧啶3.64g。然后加入二異丙基乙胺23ml在122℃下加熱攪拌12小時(shí)?；謴?fù)至室溫后加入飽和食鹽水1L和水1L，用乙酸乙酯500ml萃取3次。合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物6.74g。
中間體37的理化性質(zhì)(1)顏色和性質(zhì)淡黃色固體(2)分子式C17H19N4O2F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z331(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.71(2H,dq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),2.99(2H,ddd,piperidine),3.59(2H,dt,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),4.03(1H,dddd,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.94(1H,t,C6H3CO),7.67(1H,dd,C6H3CO),7.75(1H,ddd,C6H3CO),8.29(2H,d,pyrimidine)中間體38
3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸將四氫呋喃300ml和甲醇100ml加至6.6g的中間體37中溶解，加入1N氫氧化鈉水溶液100ml。在40℃下攪拌6小時(shí)后減壓濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤胨?L溶解，用乙酸乙酯11洗滌。在得到的水層中加入1N鹽酸調(diào)整pH6。將析出的固體用玻璃過濾器濾取，水洗2次，得到標(biāo)題化合物4.96g。
中間體38的理化性質(zhì)(1)顏色和性質(zhì)無色固體(2)分子式C16H17N4O2F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z317(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.63(2H,brq,piperidine),1.96(2H,brd,piperidine),2.88(2H,brt,piperidine),3.53(2H,brd,piperidine),3.89(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),7.08(1H,t,C6H3CO),7.54(1H,dd,C6H3CO),7.66(1H,dd,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例50(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺30ml加至1.0g的中間體38中混懸，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽1.17g。再加入1-羥基苯并三唑512mg、N-甲基嗎啉1.04ml、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽727mg，在室溫下攪拌13小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液300ml和飽和碳酸鉀水溶液100ml，用二氯甲烷200ml萃取3次。合并有機(jī)層用飽和食鹽水250ml和水250ml的混合溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=25∶1)純化，得到標(biāo)題化合物1.77g。
實(shí)施例50的化合物的理化性質(zhì)
(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C29H35N6O5FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z599(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+26°(cO.52,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.74(2H,brq,piperidine),2.12(2H,brd,piperidine),2.94(2H,brt,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.59(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.95(1H,m,piperidine),4.12(1H,brt,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),7.08(1H,t,C6H3CO),7.47(3H,m,C6H3CO and C6H5),7.54(2H,m,C6H3CO and C6H5),7.83(2H,d,C6H5),8.27(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例51(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二氯甲烷10ml加至實(shí)施例50的化合物600mg中，加入三氟乙酸10ml，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽542mg。
實(shí)施例51的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H27N6O5FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z543(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+17°(c0.53,MeOH-DMF(1∶1))(as tritrifluoroacetate)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):1.81(2H,dq,piperidine),2.14(2H,brd,piperidine),2.95(2H,dt,piperidine),3.48(1H,dd,CONHCH2CH),3.61(2H,brd,piperidine),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),4.03(1H,tt,piperidine),4.19(1H,dd,CONHCH2CH),6.80(1H,t,pyrimidine),7.08(1H,t,C6H3CO),7.46(4H,m,C6H3CO and C6H5),7.53(1H,dd,C6H3CO),7.82(2H,m,C6H5),8.43(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例52(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二噁烷10ml和水1.0ml加至實(shí)施例51的化合物的三氟乙酸鹽542mg中溶解，加入10％鈀碳120mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌24小時(shí)。過濾不溶物后用二噁烷100ml和水10ml的混合溶劑洗滌，合并濾液和洗液減壓濃縮。用甲苯共沸蒸餾2次，在殘?jiān)屑尤胍掖?水-濃氨水=8∶1∶1的混合溶劑10ml溶解，5℃下靜置22小時(shí)。濾取生成的沉淀，用水5ml洗滌2次干燥，得到標(biāo)題化合物451mg。
實(shí)施例52的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H31N6O5FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z547(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+79°(c0.56,DMSO)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.68(2H,brq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.02(2H,brd,piperidine),2.87(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.48(1H,m,piperidine),3.52(2H,brd,piperidine),3.57(1H,dd,CONHCH2CH),3.65(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(1H,dd,CONHCH2CH),7.04(1H,t,C6H3CO),7.53(5H,m,C6H3CO and C6H5),7.86(2H,brd,C6H5)中間體393-氟-4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-1-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸將四氫呋喃2.0ml加至100mg的中間體36中溶解，加注N-叔丁氧羰基-2-異硫氰酸酯乙胺109mg，在室溫下攪拌23小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到粗化合物。然后在本化合物中加入乙醇4.0ml和溴乙烷4.0ml溶解，在60℃下攪拌9小時(shí)?；謴?fù)至室溫后將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到粗化合物。然后在本化合物中加入水1.0ml和三氟乙酸1.0ml溶解，在室溫下攪拌19小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在得到的殘?jiān)屑尤胍掖?.0ml溶解。將反應(yīng)液用1小時(shí)滴加至乙醇鈉195mg的乙醇溶液8.0ml中，然后攪拌22小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到粗化合物84.8mg。在本化合物53.6mg中加入四氫呋喃3.0ml和甲醇1.0ml溶解，加入1N的氫氧化鈉水溶液1.0ml。在40℃下攪拌3小時(shí)后減壓濃縮，得到的殘?jiān)屑铀?0ml，然后加入1N鹽酸調(diào)整pH為5，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物49.0mg。
中間體39的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色油狀物(2)分子式Cl5H19N4O2F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z307(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,br dq,piperidine),2.06(2H,brd,piperidine),2.92(2H,brt,piperidine),3.51(1H,m,piperidine),3.61(2H,brd,piperidine),3.73(4H,s,CH2CH2),7.07(1H,t,C6H3CO),7.62(1H,d,C6H3CO),7.75(1H,d,C6H3CO)實(shí)施例53(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至100mg的中間體39中混懸，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽108mg。再加入1-羥基苯并三唑66.1mg、N-甲基嗎啉108μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽93.7mg，在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物8.2mg。
實(shí)施例53的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C28H37N6O5FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z589(M+H)+(4)比旋光度[α]D20+20°(c0.41,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400 MHz,CD3OD)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.72(2H,m,piperidine),2.06(2H,brd,piperidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.47(1H,dd,CONHCH2CH),3.49(1H,m,piperidine),3.57(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(4H,s,CH2CH2),4.12(1H,dd,CONHCH2CH),7.06(1H,t,C6H3CO),7.48(2H,m,C6H5),7.54(2H,m,C6H5and C6H3CO),7.67(1H,ddt,C6H3CO),7.83(2H,brd,C6H5)實(shí)施例54(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二氯甲烷0.5ml加至17.0mg的實(shí)施例53的化合物中，加入三氟乙酸0.5ml，在40℃下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物7.4mg。
實(shí)施例54的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和性質(zhì)無色固體(2)分子式C24H29N6O5FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z533(M+H)+
(4)比旋光度[α]D23+37°(c0.060,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,dd,piperidine),2.06(2H,brd,piperidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.47(1H,m,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.57(2H,brd,piperidine),3.70(1H,dd,CONHCH2CH),3.73(4H,s,CH2CH2),4.07(1H,dd,CONHCH2CH),7.05(1H,t,C6H3CO),7.49(5H,m,C6H5andC6H3CO),7.83(2H,brd,C6H5)中間體402,3-二氟-4-(4-羥基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯將無水甲醇50ml和濃硫酸5.0ml加至2,3,4-三氟苯甲酸5.00g中，加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)液滴加至飽和碳酸氫鈉水溶液1.0L中，用二乙醚1.0L萃取。無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到無色油狀的粗2,3,4-三氟苯甲酸甲酯。在其中加入4-羥基哌啶2.87g和二甲亞砜10ml，在110℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，用乙酸乙酯1.0L萃取，2％碳酸氫鈉水溶液1.0L洗滌。用乙酸乙酯200ml對(duì)水層進(jìn)行再萃取，合并乙酸乙酯層。用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(750g，60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物4.73g。另外得到在苯甲酸的第2位上引入羥基哌啶的副產(chǎn)物1.26g。
中間體40的理化學(xué)性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C13H15NO3F2(3)質(zhì)譜(EIMS):m/z271(M)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.73(2H,m,piperidine),2.04(2H,m,piperidine),3.03(2H,ddd,piperidine),3.54(2H,m,piperidine),3.90(3H,s,Me),3.91(1H,m,piperidine),6.68(1H,ddd,Ar),7.61(1H,ddd,Ar)
中間體412,3-二氟-4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯將二氯甲烷94ml加入4.70g的中間體40中溶解，加入甲磺酰氯1.5ml。0℃下加入三乙胺2.9ml和4-二甲基氨基吡啶106mg，在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。加入1,3-二氨基丙烷257mg。在反應(yīng)混合物中再加入二氯甲烷150ml，然后依次用5％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各洗滌一次。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物5.95g。
中間體41的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色針狀結(jié)晶(2)融點(diǎn)160-161℃(3)分子式C14H17NO5F2S(4)質(zhì)譜(APCIMS):m/z350(M+H)+(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.07(2H,m,piperidine),2.17(2H,m,piperidine),3.07(3H,s,SO3Me),3.18(2H,ddd,piperidine),3.46(2H,ddd,piperidine),3.91(3H,s,CO2Me),4.95(1H,m,piperidine),6.68(1H,ddd,Ar),7.63(1H,ddd,Ar)中間體424-(4-迭氮哌啶-1-基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯將無水N,N-二甲基甲酰胺118ml加至5.92g中間體41和2.20g迭氮化鈉中，在90℃下加熱8小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯2.0L萃取，用蒸餾水2.0L洗滌。水層用乙酸乙酯500ml萃取，合并乙酸乙酯層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(300g,30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物4.88g。
中間體42的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色油狀物
(2)分子式C13H14N4O2F2(3)質(zhì)譜(APCIMS):m/z297(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.82(2H,m,piperidine),2.05(2H,m,piperidine),3.05(2H,ddd,piperidine),3.50(2H,m,piperidine),3.64(1H,m,piperidine),3.91(3H,s,Me),6.67(1H,ddd,Ar),7.62(1H,ddd,Ar)中間體434-(4-氨基哌啶-1-基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯將1,4-二噁烷140ml、蒸餾水40ml和乙酸20ml加至4.86g的中間體42中溶解，加入10％鈀碳1.20g。在氫氣氛圍中室溫下激烈攪拌16小時(shí)。過濾催化劑，用與反應(yīng)溶劑組成相同的有機(jī)溶劑洗滌2次，合并濾液和洗液后減壓濃縮，用甲苯各50ml共沸蒸餾2次。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(250g，氯仿-甲醇-濃氨水=100∶10∶1→100∶15∶1)純化，得到標(biāo)題化合物2.10g。
中間體43的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色板狀結(jié)晶(2)融點(diǎn)70-71℃(3)分子式C13H16N2O2F2(4)質(zhì)譜(ESIMS):m/z271(M+H)+(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(2H,m,piperidine),1.93(2H,m,piperidine),2.83-2.93(3H,m,piperidine),3.62(2H,brd,piperidine),3.90(3H,s,Me),6.66(1H,ddd,Ar),7.60(1H,ddd,Ar)中間體442,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯將二甲亞砜24ml加至600mg的中間體43中溶解，加入二異丙基乙胺2.0ml和2-溴嘧啶529mg，在120℃下反應(yīng)12小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯500ml萃取，用蒸餾水500ml洗滌。水層用乙酸乙酯125ml重萃取，合并乙酸乙酯層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(65g,8.5％丙酮/氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物638mg。
中間體44的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C17H18N4O2F2(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z349(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69(2H,m,piperidine),2.20(2H,m,piperidine),3.03(2H,brt,piperidine),3.63(2H,brd,piperidine),3.91(3H,s,Me),4.04(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.69(1H,ddd,Ar),7.62(1H,ddd,Ar),8.29(2H,d,pyrimidine)中間體452,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸將四氫呋喃42ml和甲醇14ml加至638mg中間體44中溶解，加入1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液14ml，在45℃下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘?jiān)尤?8ml蒸餾水溶解，加入5當(dāng)量鹽酸2.1ml然后加入1當(dāng)量鹽酸2.8ml中和，析出固體混合物在0℃下靜置48小時(shí)后，濾取固體用蒸餾水洗滌3次。60℃下在五氧化磷上加熱干燥1小時(shí)，得到標(biāo)題化合物402mg。
中間體45的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C16H16N4O2F2(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z335(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.63(2H,m,piperidine),1.97(2H,brd,piperidine),2.97(2H,brt,piperidine),3.59(2H,brd,piperidine),3.92(1H,m,piperidine),6.56(1H,t,pyrimidine),6.90(1H,brt,Ar),7.58(1H,brt,Ar),8.28(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例55(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將無水N,N-二甲基甲酰胺6.8ml和二氯甲烷6.8ml加至130mg中間體45中溶解，依次加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)燐六氟磷酸酯258mg和二異丙基乙胺0.10ml，在室溫下反應(yīng)2小時(shí)制成活性酯。另外，將二氯甲烷6.8ml加至(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯140mg中溶解，加入二異丙基乙胺51μl。將該溶液在冷卻至-10℃下加至上述的活性酯溶液中，室溫下反應(yīng)30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?0ml萃取，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水各洗滌1次，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(27g，氯仿-甲醇-濃氨水=400∶20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物239mg。
實(shí)施例55的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色漿狀物(2)分子式C29H34N6O5F2S(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z617(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+39°(c1.0,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(9H,s,t-Bu),1.70(2H,brq,piperidine),2.19(2H,brs,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.59(2H,brd,piperidine),3.67-3.86(2H,m,CONHCH2CH),3.97-4.07(2H,m,CONHCH2CH and piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.74(1H,brt,C6H2F2),7.46(2H,brt,C6H5),7.53(1H,brt,C6H5),7.68(1H,brt,C6H2F2),7.85(2H,m,C6H5),8.30(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例56(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二氯甲烷3.0ml加至226mg實(shí)施例55的化合物中溶解，加入苯甲醚0.15ml，冷卻至0℃下加入三氟乙酸3.0ml，0℃下反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s2次，干燥。固體用二異丙醚各8.0ml洗滌2次傾析，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(27g，氯仿-甲醇-濃氨水=90∶20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物177mg。
實(shí)施例56的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H26N6O5F2S(3)質(zhì)譜(APCIMS):m/z561(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+69°(c0.5,10％conc.NH4OH/MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,10％ cone.ND4OD/CD3OD)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.13(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(2H,brd,piperidine),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(2H,dd,CONHCH2CH),3.96(1H,dddd,piperidine),6.63(1H,t,pyrimidine),6.92(1H,brt,C6H2F2),7.45-7.56(4H,m,3H of C6H5and 1H of C6H2F2),7.85(2H,m,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例57(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將1,4-二噁烷7.0ml、乙酸4.0ml和0.5當(dāng)量鹽酸4.0ml加至100mg的實(shí)施例56的化合物中溶解，加入10％鈀碳25mg。在氫氣氛圍中室溫下激烈攪拌16小時(shí)。過濾催化劑，用混合溶劑(1,4-二噁烷-乙酸-水=7∶2∶2)洗滌2次，合并濾液和洗液后減壓濃縮，殘?jiān)眉妆礁?.0ml共沸蒸餾2次。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(120g，二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，然后用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱色譜(120ml，二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=6∶8∶1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物87.2mg。
實(shí)施例57的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H30N6O5F2S(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z565(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+92°(c0.6,DMSO)(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.54(2H,m,piperidine),1.81(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.87(2H,brd,piperidine),2.73(2H,brt,piperidine),3.08(1H,brt,CONHCH2CH),3.21(4H,brt,tetrahydropyrimidine),3.43(2H,m,piperidine),3.80(1H,m,CONHCH2CH),6.87(1H,brt,C6H2F2),7.51(1H,brt,C6H2F2),7.56(2H,m,C6H5),7.63(1H,m,C6H5),7.84(2H,m,C6H5)中間體463-氯-4-(4-羥基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯3-氯-4-(4-羥基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯將二甲亞砜10ml加至2.6g的4-羥基哌啶中溶解，加入3-氯-4-氟苯甲酸甲酯6.2g，在120℃下攪拌2小時(shí)。恢復(fù)至室溫后將反應(yīng)溶液注入2000ml水中，用乙酸乙酯1000ml萃取2次，合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物5.8g。
中間體46的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C13H16NO3Cl(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z270(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74(2H,ddt,piperidine),2.04(2H,m,piperidine),2.89(2H,ddd,piperidine),3.40(2H,m,piperidine),3.88(1H,m,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),7.02(1H,d,C6H3CO),7.85(1H,dd,C6H3CO),8.01(1H,d,C6H3CO)中間體473-氯-4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯將二氯甲烷200ml加入5.80g的中間體46中溶解，加入三乙胺15ml，在室溫下緩慢滴加甲磺酰氯2.5ml，在相同溫度下攪拌20分鐘。加水1000ml使反應(yīng)停止，用氯仿500ml萃取2次，合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，在得到的殘?jiān)屑铀?00ml，用混合溶劑(乙酸乙酯-己烷=1∶2)1000ml萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物5.8g。
中間體47的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色透明漿狀物(2)分子式C14H16NO5ClS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z348(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.10(2H,ddt,piperidine),2.20(2H,dq,piperidine),3.05(2H,ddd,piperidine),3.07(3H,s,SO3Me),3.34(2H,ddd,piperidine),3.90(3H,s,CO2Me),4.94(1H,tt,piperidine),7.03(1H,d,C6H3CO),7.88(1H,dd,C6H3CO),8.03(1H,d,C6H3CO)中間體484-(4-迭氮哌啶-1-基)-3-氯苯甲酸甲酯將無水N,N-二甲基甲酰胺加至5.8g中間體47中，加入2.5g迭氮化鈉，在120℃下加熱攪拌4小時(shí)?；謴?fù)至室溫后將反應(yīng)液注入1500ml水中，用乙酸乙酯500ml萃取3次，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物4.1g。
中間體48的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C13H15N4O2Cl(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z295(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.86(2H,ddt,piperidine),2.06(2H,m,piperidine),2.92(2H,ddd,piperidine),3.37(2H,m,piperidine),3.62(1H,tt,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),7.02(1H,d,C6H3CO),7.86(1H,dd,C6H3CO),8.01(1H,d,C6H3CO)中間體494-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氯苯甲酸甲酯將乙酸200ml和濃鹽酸20ml加至4.0g的中間體48中溶解，加入10％鈀碳1.0g。在1個(gè)氣壓的氫氣室溫下激烈攪拌6小時(shí)。過濾不溶物后用乙酸洗滌，合并濾液和洗液后減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇-濃氨水=90∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物595mg。
中間體49的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C13H17N2O2Cl(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z269(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.84(2H,dq,piperidine),2.12(2H,m,piperidine),2.86(2H,dt,piperidine),3.28(1H,m,piperidine),3.56(2H,brd,piperidine),3.88(3H,s,CO2Me),7.19(1H,d,C6H3CO),7.90(1H,dd,C6H3CO),7.98(1H,d,C6H3CO)中間體50
3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯將二甲亞砜10ml加至255mg的中間體49中溶解，加入2-溴嘧啶153mg，然后加入二異丙基乙胺1.0ml在120℃下攪拌11小時(shí)。恢復(fù)至室溫后將反應(yīng)液注入水500ml中，用乙酸乙酯500ml萃取2次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇-濃氨水=190∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物169mg。
中間體50的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C17H19N4O2Cl(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z347(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.21(2H,m,piperidine),2.92(2H,dt,piperidine),3.50(2H,brd,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),4.03(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),7.04(1H,d,C6H3CO),7.88(1H,dd,C6H3CO),8.03(1H,d,C6H3CO),8.29(2H,d,pyrimidine)中間體513-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸將四氫呋喃6.0ml和甲醇2.0ml加至169mg中間體50中溶解，加入1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液2.0ml，在60℃下攪拌7個(gè)小時(shí)，恢復(fù)至室溫后用1當(dāng)量鹽酸調(diào)整pH4，注入水1000ml中。用玻璃過濾器濾取生成的沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物109mg。
中間體51的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C16H17N4O2Cl(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z333(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.67(2H,dq,piperidine),1.97(2H,m,piperidine),2.81(2H,brt,piperidine),3.41(2H,brd,piperidine),3.89(1H,brd,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),7.19(1H,t,C6H3CO),7.81(1H,dd,C6H3CO),7.85(1H,d,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例58(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺30ml加至107mg的中間體51中混懸，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽97mg。再加入1-羥基苯并三唑69mg、N-甲基嗎啉180μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽126mg，在室溫下攪拌1天。加入碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯400ml萃取2次。合并有機(jī)層用飽和食鹽水500ml洗滌后，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)芙庠诩状?0ml中，滴加至1000ml水中。用玻璃過濾器濾取生成的沉淀，干燥，得到得到標(biāo)題化合物168mg。
實(shí)施例58的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C29H35N6O5ClS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z615(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+49°(c1.0,CH2Cl2)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(9H,s,t-Bu),1.75(2H,brq,piperidine),2.21(2H,brd,piperidine),2.91(2H,brt,piperidine),3.47(2H,brd,piperidine),3.56(1H,ddd,CONHCH2CH),3.90(2H,m,CONHCH2CH),4.03(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),7.07(1H,d,C6H3CO),7.51(2H,m,C6H5),7.58(1H,m,C6H5),7.65(1H,dd,C6H3CO),7.84(1H,dd,C6H3CO),7.86(2H,brd,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例59(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二氯甲烷10ml加至168ml的實(shí)施例58的化合物中溶解，加入三氟乙酸10ml，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到標(biāo)題化合物的3三氟乙酸鹽180mg。
實(shí)施例59的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀淡黃色固體(2)分子式C25H27N6O5ClS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z559(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+73°(c0.53,MeOH)(as tritrifluoroacetate)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):1.88(2H,dq,piperidine),2.16(2H,brd,piperidine),2.91(2H,brt,piperidine),3.47(1H,dd,CONHCH2CH),3.52(2H,brd,piperidine),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),4.07(1H,m,piperidine),4.20(1H,dd,CONHCH2CH),6.88(1H,t,pyrimidine),7.19(1H,d,C6H3CO),7.46(3H,m,C6H5),7.67(1H,dd,C6H3CO),7.77(1H,d,C6H3CO),7.82(2H,m,C6H5),8.50(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例60(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將乙酸25ml和濃鹽酸2.5ml加至51mg的實(shí)施例59的化合物中溶解，加入10％鈀碳26mg，在3個(gè)氣壓的氫氣室溫下激烈振蕩5小時(shí)。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，然后用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物15mg。
實(shí)施例60的化合物的理化性質(zhì)
(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H31N6O5SCl(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z563(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+64°(c0.2,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.73(2H,m,piperidine),1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.04(2H,m,piperidine),2.84(2H,brt,piperidine),3.37(4H,brt,tetrahydropyrimidine),3.43(2H,brd,piperidine),3.48(1H,m,piperidine),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.74(1H,dd,CONHCH2CH),7.15(1H,d,C6H3CO),7.47(2H,m,C6H5),7.53(1H,m,C6H5),7.72(1H,dd,C6H3CO),7.85(3H,m,C6H3CO and C6H5)實(shí)施例612-(N-苯磺?；?N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將無水N,N-二甲基甲酰胺1.2ml加至60.0mg的實(shí)施例1的化合物中溶解，依次加入碘甲烷73.3mg和二氮雜二環(huán)十一碳烯94.4mg，在室溫下反應(yīng)16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)ㄟ^乙酸乙酯20ml萃取，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=400∶20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物53.1mg。
實(shí)施例61的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C30H38N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z595(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.30(9H,s,t-Bu),1.62(2H,m,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),2.89(3H,s,NMe),3.05(2H,brt,piperidine),3.77(1H,dt,CONHCH2CH),3.81(2H,brd,piperidine),3.88(1H,dt,CONHCH2CH),4.05(1H,m,piperidine),4.73(1H,dd,CONHCH2CH),6.54(1H,t,pyrimidine),6.92(2H,d,C6H4),7.50(2H,m,C6H5),7.57(1H,m,C6H5),7.75(2H,d,C6H4),7.87(2H,m,C6H5),8.28(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例622-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二氯甲烷0.70ml加至52.9mg實(shí)施例61的化合物中溶解，加入苯甲醚0.03ml，在0℃下加入三氟乙酸0.70ml，0℃下反應(yīng)16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s2次，干燥。固體用二異丙醚各10ml洗滌2次傾析，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=90∶20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物44.1mg。
實(shí)施例62的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H30N6O5S(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z539(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.65(2H,brdq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.90(3H,s,NMe),3.00(2H,brt,piperidine),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),3.76(1H,dd,CONHCH2CH),3.89(2H,brd,piperidine),3.99(1H,m,piperidine),4.74(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),6.98(2H,d,C6H4),7.38(2H,brt,C6H5),7.46(1H,brt,C6H5),7.67(2H,d,C6H4),7.85(2H,m,C6H5),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例632-(N-苯磺?；?N-甲基)氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將乙酸4.0ml和濃鹽酸0.36ml加至38.5mg的實(shí)施例62的化合物中溶解，加入10％鈀碳36mg，在3個(gè)氣壓的氫氣室溫下激烈振蕩3小時(shí)。過濾催化劑，用乙酸洗滌2次，合并濾液和洗液，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^甲苯共沸蒸餾2次，然后分離用通過硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=15∶10∶1∶1)純化，然后用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱色譜(30ml，二氯甲烷-甲醇-濃氨水=2∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物14.1mg。
實(shí)施例63的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H34N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z543(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,77％CD3OD/D2O)δ(ppm):1.60(2H,brq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.02(2H,brd,piperidine),2.89(3H,s,NMe),2.98(2H,brt,piperidine),3.36(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.55(1H,m,piperidine),3.71(2H,m,CONHCH2CH),3.81(2H,brd,piperidine),6.99(2H,d,C6H4),7.41(2H,m,C6H5),7.48(1H,m,C6H5),7.66(2H,d,C6H4),7.83(2H,m,C6H5)中間體523-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯將二噁烷50ml和水10ml加至1.73g中間體37中溶解，加入乙酸5.0ml和10％鈀碳350mg，在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌15小時(shí)。過濾不溶物后用甲醇洗滌，合并濾液和洗液，減壓濃縮。用甲苯共沸蒸餾2次，得到標(biāo)題化合物1.7g。
中間體52的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色無定形物(2)分子式C17H23N4O2F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z335(M+H)+
(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.69(2H,dq,piperidine),1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.04(2H,brd,piperidine),2.93(2H,ddd,piperidine),3.38(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.50(1H,tt,piperidine),3.61(2H,brd,piperidine),3.87(3H,s,CO2Me),7.07(1H,t,C6H3CO),7.62(1H,dd,C6H3CO),7.75(1H,dd,C6H3CO)中間體533-氟-4-〔4-〔{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基〕哌啶-1-基〕苯甲酸甲酯將N,N-二甲基甲酰胺8.0ml加至262mg中間體52中溶解，加入碳酸鉀540mg和4-甲氧芐基氯320μl。室溫下攪拌18小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液200ml，用二氯甲烷100ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘?jiān)眉妆焦卜姓麴s2次，通過硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=15∶1)純化，得到標(biāo)題化合物153mg。
中間體53的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色無定形物(2)分子式C25H31N4O3F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z455(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75(2H,m,piperidine),1.96(2H,m,tetrahydropyrimidine),2.07(2H,m,piperidine),3.03(2H,brt,piperidine),3.38(4H,m,tetrahydropyrimidine),3.49(2H,m,piperidine),3.79(3H,s,CH2C6H4OMe),3.87(3H,s,CO2Me),4.26(1H,m,piperidine),4.61(2H,s,CH2C6H4OMe),6.84(1H,t,C6H3CO),6.89(2H,d,CH2C6H4OMe),7.12(2H,d,CH2C6H4OMe),7.58(1H,brd,C6H3CO),7.67(1H,d,C6H3CO)
實(shí)施例64的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色無定形物(2)分子式C39H49N6O6F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z717(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.42(9H,s,t-Bu),1.76(2H,dq,piperidine),1.99(4H,m,tetrahydropyrimidine and piperidine),2.87(2H,brt,piperidine),3.42(4H,q,tetrahydropyrimidine),3.51(2H,brd,piperidine),3.59(1H,tt,piperidine),3.71(2H,d,CONHCH2CH),3.77(3H,s,CH2C6H4OMe),4.36(1H,t,CONHCH2CH),4.59(2H,s,CH2C6H4OMe),5.08(2H,dd,CH2C6H5),6.95(2H,dt,CH2C6H4OMe),7.03(1H,t,C6H3CO),7.22(2H,d,CH2C6H4OMe),7.29(5H,m,C6H5),7.49(1H,dd,C6H3CO),7.56(1H,dd,C6H3CO)
(2S)-氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將四氫呋喃1.0ml加至40.0mg的實(shí)施例64的化合物中溶解，加入10％鈀碳8.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌20小時(shí)。過濾不溶物后用甲醇洗滌2次。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物253.mg。
實(shí)施例65的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色油狀物(2)分子式C31H43N6O4F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z583(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.44(9H,s,t-Bu),1.77(2H,br dq,piperidine),1.98(2H,m,piperidine),2.00(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.87(2H,brt,piperidine),3.42(4H,q,tetrahydropyrimidine),3.56(6H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.78(3H,s,CH2C6H4OMe),4.59(2H,s,CH2C6H4OMe),6.96(2H,d,CH2C6H4OMe),7.05(1H,t,C6H3CO),7.22(2H,d,CH2C6H4OMe),7.54(1H,dd,C6H3CO),7.60(1H,dd,C6H3CO)實(shí)施例663-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺0.5ml加至12.8mg的實(shí)施例65的化合物中溶解，加入二異丙基乙胺8.0μl。然后在室溫下加入4-硝基苯磺酰氯4.9mg。攪拌3小時(shí)后，加入哌嗪5mg攪拌5分鐘。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用二氯甲烷30ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇-乙酸=70∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物8.3mg。實(shí)施例66的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C37H46N7O8FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z768(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(as4-nitrobenzenesulfonate)δ(ppm):1.36(9H,s,t-Bu),1.78(2H,brq,piperidine),1.98(2H,m,piperidine),2.01(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.88(2H,brt,piperidine),3.42(5H,m,tetrahydropyrimidine andCONHCH2CH),3.52(2H,brd,piperidine),3.57(1H,m,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(3H,s,CH2C6H4OMe),4.23(1H,dd,CONHCH2CH),4.59(2H,s,CH2C6H4OMe),6.92(1H,t,C6H3CO),6.96(2H,d,CH2C6H4OMe),7.21(2H,m,CH2C6H4OMe),7.34(2H,m,C6H3CO),7.98(2H,dt,HO3SC6H4NO2),8.03(2H,dt,C6H4NO2),8.16(2H,dt,C6H4NO2),8.29(2H,dt,HO3SC6H4NO2)實(shí)施例673-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸將三氟乙酸0.5ml加至2.7mg的實(shí)施例66的化合物中，40℃下攪拌4.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸蒸餾2次，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，然后用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-209(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物2.2mg。
實(shí)施例67的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H30N7O7FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z592(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.71(2H,br dq,piperidine),1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.04(2H,brd,piperidine),2.92(2H,brt,piperidine),3.38(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.53(4H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.63(1H,dd,CONHCH2CH),3.97(1H,dd,CONHCH2CH),6.96(1H,t,C6H3CO),7.39(2H,m,C6H3CO),8.01(2H,dt,C6H4NO2),8.17(2H,dt,C6H4NO2)實(shí)施例68(2S)-(4-氨基苯磺?；?氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸將二噁烷0.7ml和水0.2ml加至6.9mg的實(shí)施例67化合物中溶解，加入10％鈀碳7.0mg，在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌5小時(shí)。過濾不溶物后，分別用甲醇和二噁烷7ml和水2ml的混合溶液洗滌2次，合并濾液和洗液，減壓濃縮，得到的殘?jiān)屑尤?.1N鹽酸，用CHP-20(展開溶劑二噁烷-水=4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的4鹽酸鹽2.8mg。
(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H32N7O5FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z562(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astetrahydrochloride)δ(ppm):1.67(2H,brq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.00(2H,m,piperidine),2.86(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.48(5H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.64(1H,dd,CONHCH2CH),3.69(1H,m,CONHCH2CH),6.63(2H,brd,C6H4NH2),7.04(1H,t,C6H3CO),7.53(3H,m,C6H3CO and C6H4NH2),7.58(1H,dd,C6H3CO)實(shí)施例69(2S)-芐氧羰基氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺1.5ml加至43.1mg的中間體38中溶解，加入(2S)-N-芐氧羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽37.3mg。再加入1-羥基苯并三唑22.0mg、N-甲基嗎啉45μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽31.3mg，在室溫下攪拌15小時(shí)。加入飽和碳酸鉀水溶液20ml和飽和食鹽水40ml使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯50ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=25∶1)純化，得到標(biāo)題化合物74.9mg。
實(shí)施例69的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀淡黃色固體(2)分子式C31H37N6O5F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z593(M+H)+(4)比旋光度[α]D27-12°(c0.64,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.43(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.11(2H,brd,piperidine),2.94(2H,dt,piperidine),3.58(2H,brd,piperidine),3.71(2H,d,CONHCH2CH),3.95(1H,tt,piperidine),4.37(1H,t,CONHCH2CH),5.08(2H,dd,CH2C6H5),6.59(1H,t,pyrimidine),7.07(1H,t,C6H3CO),7.30(5H,m,CH6C6H5),7.49(1H,dd,C6H3CO),7.55(1H,dd,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例70(2S)-氨基-3-[3-氟4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將四氫呋喃10ml加至500mg的實(shí)施例69的化合物中溶解，加入10％鈀碳100mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌12小時(shí)。過濾不溶物后用甲醇洗滌2次。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物334mg。
實(shí)施例70的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色無定形物(2)分子式C23H31N6O3F
(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z459(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.43(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.11(2H,brd,piperidine),2.93(2H,ddd,piperidine),3.60(5H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.95(1H,tt,piperidine),6.59(1H,t,pyrimidine),7.09(1H,t,C6H3CO),7.54(1H,dd,C6H3CO),7.60(1H,dd,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例713-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至31.0mg的實(shí)施例70的化合物中溶解，在室溫下加入二異丙基乙胺25μl和4-甲氧基苯磺酰氯14.2mg。攪拌0.5小時(shí)后，加入哌嗪5mg攪拌5分鐘。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用二氯甲烷30ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物39.0mg。
實(shí)施例71的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色油狀物(2)分子式C30H37N6O6FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z629(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+76°(c0.45,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(9H,s,t-Bu),1.72(2H,dq,piperidine),2.19(2H,brd,piperidine),2.96(2H,dt,piperidine),3.55(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.84(3H,s,C6H4OMe),3.90(2H,m,CONHCH2CH),4.02(1H,tq,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.95(2H,brd,C6H4OMe),7.25(1H,t,C6H3CO),7.50(2H,m,C6H3CO),7.78(2H,brd,C6H4OMe),8.29(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例723-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸將二氯甲烷1.0ml加至8.9mg的實(shí)施例71的化合物中溶解，冷卻至-78℃后加入三溴化硼的1.0M二氯甲烷溶液30μl。用3小時(shí)升溫至0℃后在冷卻至-78℃，加入三溴化硼的1.0M二氯甲烷溶液30μl。在反應(yīng)溶液中加入甲醇后減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物4.6mg。
實(shí)施例72的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H29N6O6FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z573(M+H)+(4)比旋光度[α]D20+82°(c0.23,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.12(2H,brd,piperidine),2.94(2H,dt,piperidine),3.50(1H,dd,CONHCH2CH),3.59(2H,brd,piperidine),3.67(1H,dd,CONHCH2CH),3.79(1H,dd,CONHCH2CH),3.80(3H,s,C6H4OMe),3.96(1H,tt,piperidine),6.59(1H,t,pyrimidine),6.93(2H,brd,C6H4OMe),7.07(1H,t,C6H3CO),7.46(1H,dd,C6H3CO),7.53(1H,dd,C6H3CO),7.76(2H,brd,C6H4OMe),8.27(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例733-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸將二噁烷1.0ml和水0.1ml加至30.0mg的實(shí)施例72的化合物的3三氟乙酸鹽中溶解，加入10％鈀碳6.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌12小時(shí)。過濾不溶物后用二噁烷20ml和水2ml的混合溶劑洗滌。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)屑尤攵讈嗧?.35ml溶解，然后加水3.5ml。濾取析出的沉淀，用水0.5ml洗滌2次干燥，得到標(biāo)題化合物24.7mg。
實(shí)施例73的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H33N6O6FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z577(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+60°(c0.085,DMSO)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.69(2H,br dq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.03(2H,brd,piperidine),2.90(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.51(4H,m,CONHCH2CH andpiperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.79(1H,m,CONHCH2CH),3.80(3H,s,C6H4OMe),6.92(2H,brd,C6H4OMe),7.03(1H,t,C6H3CO),7.46(1H,dd,C6H3CO),7.53(1H,dd,C6H3CO),7.75(2H,brd,C6H4OMe)實(shí)施例743-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺?；?氨基}丙酸將二氯乙烷5.0ml加至66.8mg的實(shí)施例71的化合物中溶解，加入三溴化硼的1.0M的二氯甲烷溶液1.1ml。將該懸濁液在40℃下攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入二噁烷1.0ml和水0.2ml的混合液，然后加入三乙胺1.0ml減壓濃縮。得到的殘?jiān)梅蛛x用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物20.0mg。
實(shí)施例74的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H27N6O6FS(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z559(M+H)+
(4)比旋光度[α]D26+36°(c0.46,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.12(2H,brd,piperidine),2.94(2H,brt,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.59(2H,brd,piperidine),3.69(1H,dd,CONHCH2CH),3.86(1H,dd,CONHCH2CH),3.95(1H,tt,piperidine),6.60(1H,t,pyrimidine),6.78(2H,brd,C6H4OH),7.08(1H,t,C6H3CO),7.48(1H,dd,C6H3CO),7.53(1H,dd,C6H3CO),7.66(2H,brd,C6H4OH),8.27(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例753-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺?；?氨基}丙酸將二噁烷0.7ml、乙酸0.1ml、水0.2ml加至36.3mg的實(shí)施例74的化合物中溶解，加入10％鈀碳7.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌8小時(shí)。過濾不溶物后用二噁烷20ml和水2ml和乙酸1ml的混合溶劑洗滌。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物10.7mg。
實(shí)施例75的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H31N6O6FS(3)質(zhì)譜(ESIMS)m/z563(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+108°(c0.54,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.69(2H,dq,piperidine),1.97(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.03(2H,brd,piperidine),2.89(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.51(4H,m,CONHCH2CH andpiperidine),3.68(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(1H,dd,CONHCH2CH),6.80(2H,brd,C6H4OH),7.05(1H,t,C6H3CO),7.51(1H,dd,C6H3CO),7.56(1H,dd,C6H3CO),7.67(2H,brd,C6H4OH)實(shí)施例76(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將吡啶0.7ml加至30.0mg的實(shí)施例70的化合物中溶解，加入4-二甲氨基吡啶1.6mg。然后在室溫下用3.5小時(shí)加入4-(氯磺?；?苯甲酸15.9mg。攪拌1小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物22.4mg。
實(shí)施例76的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C30H35N6O7FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z643(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+185°(c0.33,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.11(2H,brd,piperidine),2.94(2H,brt,piperidine),3.50(1H,dd,CONHCH2CH),3.59(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.95(1H,tt,piperidine),4.13(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),7.08(1H,t,C6H3CO),7.48(1H,dd,C6H3CO),7.49(1H,dd,C6H3CO),7.83(2H,d,C6H4CO2H),8.03(2H,d,C6H4CO2H),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例77(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸在室溫下將二氯甲烷0.5ml和三氟乙酸0.5ml加至26.0mg的實(shí)施例76的化合物中溶解，攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸蒸餾2次，得到標(biāo)題化合物的3三氟乙酸鹽26mg。
實(shí)施例77的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H27N6O7FS(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z587(M+H)+(4)比旋光度[α]D23-22°(c0.21,dioxane)(as tritrifluoroacetate)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):1.87(2H,dq,piperidine),2.15(2H,m,piperidine),2.97(2H,brt,piperidine),3.47(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(2H,brd,piperidine),3.73(1H,dd,CONHCH2CH),4.13(1H,tt,piperidine),4.27(1H,dd,CONHCH2CH),6.96(1H,t,pyrimidine),7.20(1H,t,C6H3CO),7.40(2H,m,C6H3CO),7.87(2H,dt,C6H4CO2H),7.98(2H,dt,C6H4CO2H),8.58(2H,m,pyrimidine)實(shí)施例78(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二噁烷1.0ml和水0.1ml加至25.0mg的實(shí)施例77的化合物的3三氟乙酸鹽中溶解，加入10％鈀碳5.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌9小時(shí)。過濾不溶物后，用乙醇8ml、濃氨水1ml、水1ml的混合溶劑洗滌，合并濾液和洗液，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑乙醇-濃氨水-水=8∶1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物15.1mg。
實(shí)施例78的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H31N6O7FS(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z591(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+36°(c0.76,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.71(2H,brq,piperidine),1.96(4H,m,tetrahydropyrimidine and piperidine),2.96(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.55(5H,m,CONHCH2CH and piperidine),3.84(1H,dd,CONHCH2CH),6.97(1H,t,C6H3CO),7.29(1H,dd,C6H3CO),7.45(1H,dd,C6H3CO),7.76(2H,d,C6H4CO2H),7.88(2H,d,C6H4CO2H)實(shí)施例79(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至26.0mg的實(shí)施例65的化合物的鹽酸鹽中溶解，加入二異丙基乙胺15.9μl，再在室溫下加入4-硝基苯磺酰氯9.9mg。攪拌3.5小時(shí)后，加入哌嗪5mg攪拌5分鐘。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用二氯甲烷30ml萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的4-硝基苯磺酸鹽10.7mg。
實(shí)施例79的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C33H45N6O5F(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z625(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.43(9H,s,t-Bu),1.77(2H,brq,piperidine),1.97(2H,m,piperidine),1.98(3H,s,Ac),2.00(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.86(2H,brt,piperidine),3.41(4H,q,tetrahydropyrimidine),3.51(2H,brd,piperidine),3.55(1H,m,piperidine),3.67(1H,dd,CONHCH2CH),3.72(1H,dd,CONHCH2CH),3.78(3H,s,CH2C6H4OMe),4.54(1H,dd,CONHCH2CH),4.59(2H,s,CH2C6H4OMe),6.95(2H,brd,CH2C6H4OMe),7.04(1H,t,C6H3CO),7.21(2H,brd,CH2C6H4OMe),7.51(1H,dd,C6H3CO),7.57(1H,dd,C6H3CO),8.02(2H,dt,HO3SC6H4NO2),8.29(2H,dt,HO3SC6H4NO2)
實(shí)施例80(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二氯甲烷1.0ml和三氟乙酸1.0ml加至10.7mg的實(shí)施例79的化合物中，40℃下攪拌16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸蒸餾2次，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物3.3mg。
實(shí)施例80的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C21H29N6O4F(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z449(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+9.3°(c0.17,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.68(2H,brq,piperidine),1.96(3H,s,Ac),1.97(2H,m,tetrahydropyrimidine),2.02(2H,brd,piperidine),2.87(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.47(1H,m,piperidine),3.53(2H,brd,piperidine),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.74(1H,dd,CONHCH2CH),4.47(1H,dd,CONHCH2CH),7.05(1H,t,C6H3CO),7.51(1H,dd,C6H3CO),7.56(1H,dd,C6H3CO)實(shí)施例81(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將無水N,N-二甲基甲酰胺20ml和二氯甲烷20ml加至398mg中間體45中溶解，依次加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)燐六氟磷酸酯790mg和二異丙基乙胺0.31ml，在室溫下反應(yīng)2小時(shí)制成活性酯。另外，將二氯甲烷20ml加至(2S)-N-芐基氧代羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯421mg中溶解，加入二異丙基乙胺0.16ml。將該溶液在冷卻至-10℃下加入上述的活性酯溶液中，室溫下反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?0ml萃取，依次用蒸餾水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水各洗滌1次，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(90g,2％-3％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物713mg。
實(shí)施例81的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C31H36N6O5F2(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z611(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+5°(c0.9,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s,t-Bu),1.69(2H,m,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.59(2H,brd,piperidine),3.83(1H,dd,CONHCH2CH),3.90(1H,ddd,CONHCH2CH),4.03(1H,m,piperidine),4.45(1H,br ddd,CONHCH2CH),5.11(2H,brs,CO2CH2C6H5),6.55(1H,t,pyrimidine),6.75(1H,brt,C6H2F2),7.29-7.37(5H,m,C6H5),7.71(1H,ddd,C6H2F2),8.29(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例82(2S)-氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將蒸餾的四氫呋喃22ml加至216mg的實(shí)施例81的化合物中溶解，加入10％鈀碳110mg在氫氣氛圍下室溫下激烈攪拌4小時(shí)。過濾催化劑后用四氫呋喃各10ml洗滌2次。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(50g、二乙醚-二氯甲烷-甲醇=2∶7∶1→0∶9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物79.1mg。此時(shí)，回收實(shí)施例81的化合物61.4mg。
實(shí)施例82的化合物的理化性質(zhì)
(1)顏色和形狀無色漿狀物(2)分子式C23H30N6O3F2(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z477(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+3°(c1.2,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48(9H,s,t-Bu),1.70(2H,brq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.50(1H,m,CONHCH2CH),3.58(1H,dd,CONHCH2CH),3.58(2H,brd,piperidine),3.85(1H,m,CONHCH2CH),4.03(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.76(1H,brt,C6H2F2),7.74(1H,ddd,C6H2F2),8.28(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例833-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸叔丁基酯將無水N,N-二甲基甲酰胺2.5ml加至127mg的實(shí)施例82的化合物中溶解，在室溫下依次加入二異丙基乙胺70μl和4-甲氧基苯磺酰氯54.9mg，反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?5ml萃取，依次用5％食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(13g，氯仿-甲醇-濃氨水=900∶30∶1)純化，得到標(biāo)題化合物172mg。
實(shí)施例83的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C30H36N6O6F2S(3)質(zhì)譜(APCIMS):m/z647(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+55°(c1.0,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(9H,s,t-Bu),1.70(2H,brq,piperidine),2.19(2H,brd,piperidine),3.01(2H,brt,piperidine),3.59(2H,brd,piperidine),3.69(1H,m,CONHCH2CH),3.82(1H,m,CONHCH2CH),3.83(3H,s,OMe),4.00(2H,m,CONHCH2CH andpiperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.74(1H,brt,C6H2F2),6.91(2H,d,C6H4),7.68(1H,brt,C6H2F2),7.78(2H,d,C6H4),8.30(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例843-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺酰基)氨基}丙酸將無水1,2-二氯乙烷2.6ml加至52.8mg的實(shí)施例83的化合物中溶解，加入三溴化硼的1.0M的二氯甲烷溶液0.82ml，在40℃下反應(yīng)2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入80％的1,4-二噁烷水溶液，然后加入碳酸氫鈉固體使pH為4后，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜(5g，氯仿-甲醇-濃氨水=90∶30∶2)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(30ml，展開溶劑甲醇-水-濃氨水=8∶1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物17.5mg。
實(shí)施例84的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H26N6O6F2S(3)質(zhì)譜(APCIMS):m/z577(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+97°(c0.5,MeOH-H2O-conc.NH4OH(8∶1∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,10％conc.ND4OD/CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,dq,piperidine),2.12(2H,brd,piperidine),3.00(2H,brt,piperidine),3.57(1H,dd,CONHCH2CH),3.62(2H,brd,piperidine),3.70(2H,m,CONHCH2CH),3.95(1H,dddd,piperidine),6.63(1H,t,pyrimidine),6.72(2H,d,C6H4),6.90(1H,brt,C6H2F2),7.51(1H,brt,C6H2F2),7.61(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例85的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H30N6O6F2S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z581(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+103°(c1.0,methanol-water-concentrated aqueous ammonia=8∶1∶1)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD-D2O-conc.ND4OD(8∶1∶1))δ(ppm):1.64(2H,m,piperidine),1.94(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),2.01(2H,brd,piperidine),2.91(2H,brt,piperidine),3.35(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.47-3.69(6H,m,3H of piperidine,3H of CONHCH2CH),6.59(2H,d,C6H4),6.84(1H,brt,C6H2F2),7.49(1H,brt,C6H2F2),7.50(2H,d,C6H4)實(shí)施例86(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將吡啶1.2ml加至78.9mg的實(shí)施例82的化合物中溶解，加入4-二甲氨基吡啶2.8mg。然后在室溫下用5小時(shí)加入4-(氯磺?；?苯甲酸36.5mg。攪拌1小時(shí)后，加入哌嗪10.0mg，攪拌5分鐘后減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑氯仿-甲醇-濃氨水=30∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物38.1mg。實(shí)施例86的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色無定形物(2)分子式C30H34N6O7F2S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z661(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+28°(c0.25,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.26(9H,s,t-Bu),1.73(2H,dq,piperidine),2.11(2H,brd,piperidine),3.00(2H,brt,piperidine),3.50(1H,dd,CONHCH2CH),3.63(2H,brd,piperidine),3.70(1H,dd,CONHCH2CH),3.97(1H,tt,piperidine),4.14(1H,dd,CONHCH2CH),6.59(1H,t,pyrimidine),6.88(1H,ddd,C6H2CO),7.41(1H,ddd,C6H2CO),7.82(2H,d,C6H4CO2H),8.03(2H,d,C6H4CO2H),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例87(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-l-基}苯甲酰氨基]丙酸在室溫下將二氯甲烷0.5ml和三氟乙酸0.5ml加至38.0mg的實(shí)施例86的化合物中溶解，攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸蒸餾2次，得到標(biāo)題化合物的3三氟乙酸鹽40.0mg。
實(shí)施例87的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H26N6O7F2S(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z605(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+10°(c0.18,MeOH)(as tritrifluoroacetate)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):1.84(2H,dq,piperidine),2.15(2H,brd,piperidine),3.03(2H,brt,piperidine),3.44(1H,dd,CONHCH2CH),3.67(2H,brd,piperidine),3.79(1H,dd,CONHCH2CH),4.11(1H,tt,piperidine),4.28(1H,dd,CONHCH2CH),6.84(1H,brt,C6H2CO),6.91(1H,t,pyrimidine),7.37(1H,ddd,C6H2CO),7.88(2H,brd,C6H4CO2H),7.99(2H,brd,C6H4CO2H),8.53(2H,m,pyrimidine)實(shí)施例88(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二噁烷1.0ml和水0.1ml加至40.0mg的實(shí)施例87的化合物的3三氟乙酸鹽中溶解，加入10％鈀碳8.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌6.5小時(shí)。過濾不溶物后用甲醇10ml、濃氨水1ml的混合溶劑洗滌。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物14.5mg。
實(shí)施例88的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H30N6O7F2S(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z609(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+36°(c0.73,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.69(2H,m,piperidine),1.95(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.99(2H,m,piperidine),2.98(2H,brt,piperidine),3.36(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.53(1H,m,piperidine),3.61(4H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.83(1H,dd,CONHCH2CH),6.80(1H,brt,C6H2CO),7.32(1H,brt,C6H2CO),7.80(2H,d,C6H4CO2H),7.93(2H,d,C6H4CO2H)中間體544-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酸乙酯將丙酮10ml和二甲亞砜5.0ml加至250mg的4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯中溶解，加入2-(氯甲基)咪唑180mg。然后加入碳酸鉀300mg在室溫下攪拌一日。將反應(yīng)溶液注入200ml水中，用二氯甲烷100ml萃取4次。合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇-濃氨水=100∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物274mg。
中間體54的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C21H24N4O2(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z365(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(3H,t,CH2CH3),2.73(4H,brt,piperazine),3.37(4H,brt,piperazine),3.90(2H,s,-CH2-),4.33(2H,q,CH2CH3),6.87(2H,d,C6H4),7.45(2H,m,benzimidazole),7.75(2H,m,benzimidazole),7.94(2H,d,C6H4)中間體554-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酸將四氫呋喃10ml和甲醇2.5ml加至101mg的中間體54中溶解，加入1N的氫氧化鈉水溶液10ml。在50℃下攪拌一日后減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物36mg。
中間體55的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C19H20N4O2(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z337(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.61(4H,brt,piperazine),3.29(4H,brt,piperazine),3.77(2H,s,-CH2-),6.85(2H,m,C6H4),7.13(2H,dd,benzimidazole),7.44(2H,dd,benzimidazole),7.77(2H,m,C6H4)
實(shí)施例89(2S)-苯磺?；被?3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺2.0ml加至30mg的中間體55中溶解，加入(2S)-N-苯磺酰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽30mg。再加入1-羥基苯并三唑18mg、N-甲基嗎啉60μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽34mg，在室溫下攪拌6.5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)停止，用二氯甲烷100ml萃取2次。合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇-濃氨水=90∶10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物31mg。
實(shí)施例89的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C32H38N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z619(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(9H,s,t-Bu),2.73(4H,brt,piperazine),3.33(4H,brt,piperazine),3.56(1H,m,CONHCH2CH),3.90(4H,m,CONHCH2CH and -CH2-),6.89(2H,d,C6H4),7.26(2H,m,benzimidazole),7.52(5H,m,benzimidazole and C6H5),7.72(2H,m,C6H4),7.85(2H,m,C6H5)實(shí)施例90(2S)-苯磺?；被?3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二氯甲烷1.0ml加至10.0mg實(shí)施例89的化合物中溶解，加入三氟乙酸1.0ml，再在室溫下加入苯甲醚10μl，攪拌5.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物0.64mg。
實(shí)施例90的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C28H30N6O5S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z563(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.72(4H,brt,piperazine),3.37(4H,brt,piperazine),3.53(1H,dd,CONHCH2CH),3.65(1H,dd,CONHCH2CH),3.82(1H,dd,CONHCH2CH),3.88(2H,s,-CH2-),6.96(2H,d,C6H4),7.23(2H,dd,benzimidazole),7.43(2H,m,C6H5),7.50(1H,m,C6H5),7.55(2H,dd,benzimidazole),7.68(2H,d,C6H4),7.83(2H,m,C6H5)中間體564-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯將N,N-二甲基甲酰胺6.0ml加至4-氟-3-羥基苯甲酸100mg中溶解，室溫下攪拌碳酸鉀195mg和碘甲烷88μl，攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和氯化銨水溶液100ml和乙酸乙酯60ml的混合溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用水100ml洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=3∶1)純化，得到標(biāo)題化合物96.7mg。
中間體56的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C9H9O3F(3)質(zhì)譜(EIMS)m/z184(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(PDm):3.92(3H,s,CO2Me),3.94(3H,s,C6H3OMe),7.12(1H,dd,C6H3CO),7.64(2H,m,C6H3CO)中間體574-(4-羥基哌啶-1-基)3-甲氧基苯甲酸甲酯將N,N-二甲亞砜10ml加至903mg的中間體56中溶解，加入4-羥基哌啶744mg，在90℃下攪拌24小時(shí)。恢復(fù)至室溫后在反應(yīng)液中加入飽和食鹽水150ml和水150ml的混合溶液，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水50ml和水50ml的混合溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物605mg。
中間體57的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C14H19NO4(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z266(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.76(2H,ddt,piperidine),2.04(2H,br ddd,piperidine),2.86(2H,ddd,piperidine),3.47(2H,tt,piperidine),3.87(1H,m,piperidine),3.88(3H,s,CO2Me),3.92(3H,s,C6H3OMe),6.92(1H,d,C6H3CO),7.51(1H,d,C6H3CO),7.62(1H,dd,C6H3CO)中間體584-(4-迭氮哌啶-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯將二氯甲烷20ml加至550mg的中間體57中溶解，加入三乙胺0.8ml。在室溫下滴加甲磺酰氯225μl，在相同溫度下攪拌15分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液200ml使反應(yīng)停止，用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到4-{4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯690mg。然后在本化合物690mg中加入N,N-二甲基甲酰胺20ml，加入迭氮化鈉161mg，在90℃下攪拌4.5小時(shí)?；謴?fù)至室溫后將反應(yīng)溶液注入水300ml中，用乙酸乙酯200ml萃取3次。合并有機(jī)層，用水300ml洗滌2次后，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物590mg。
中間體58的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀淡黃色油狀物
(2)分子式C14H18N4O3(3)質(zhì)譜(APCIMS):m/z291(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.86(2H,ddt,piperidine),2.07(2H,m,piperidine),2.88(2H,ddd,piperidine),3.46(2H,tt,piperidine),3.57(1H,tt,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),3.93(3H,s,C6H3OMe),6.91(1H,d,C6H3CO),7.52(1H,d,C6H3CO),7.63(1H,dd,C6H3CO)中間體593-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸甲酯將二噁烷21ml加至590mg的中間體58中，加入10％鈀碳60mg，在1個(gè)氫氣壓下室溫下激烈攪拌6小時(shí)。過濾不溶物后，用二噁烷洗滌，合并濾液和洗液，減壓濃縮，得到粗化合物。然后在本化合物中加入N,N-二甲基甲酰胺21ml溶解，加入二異丙基乙胺2.1ml。然后加入2-溴嘧啶346mg，在120℃下加熱攪拌15小時(shí)。恢復(fù)至室溫后加入飽和食鹽水100ml和水100ml的混合溶液，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有機(jī)層用水100ml洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑己烷-乙酸乙酯=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物452mg。
中間體59的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀淡黃色固體(2)分子式C18H22N4O3(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z343(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75(2H,dq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),2.86(2H,ddd,piperidine),3.58(2H,brd,piperidine),3.89(3H,s,CO2Me),3.93(3H,s,C6H3OMe),4.02(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.94(1H,d,C6H3CO),7.51(1H,d,C6H3CO),7.64(1H,dd,C6H3CO),8.29(2H,d,pyrimidine)
中間體603-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酸將四氫呋喃15ml和甲醇5.0ml加至400mg的中間體59中，加入1N氫氧化鈉水溶液5.0ml。在40℃下攪拌5小時(shí)后減壓濃縮，得到的殘?jiān)屑尤胨?5ml，然后加入1N鹽酸調(diào)整pH為7。濾取生成的沉淀，用水洗滌后干燥，得到標(biāo)題化合物261mg。
中間體60的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C17H20N4O3(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z329(M+H)+(4)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.64(2H,dq,piperidine),1.93(2H,brd,piperidine),2.70(2H,brt,piperidine),3.50(2H,brd,piperidine),3.83(3H,s,C6H3OMe),3.85(1H,m,piperidine),6.55(1H,t,pyrimidine),6.93(1H,d,C6H3CO),7.41(1H,d,C6H3CO),7.49(1H,dd,C6H3CO),8.27(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例91(2S)-苯磺?；被?3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺1.5ml加至50.0mg的中間體60中溶解，加入(2S)-N-苯磺?；?2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽53.9mg。再加入1-羥基苯并三唑41.0mg、N-甲基嗎啉50μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽58.2mg，在室溫下攪拌12小時(shí)。加入飽和碳酸鉀水溶液10ml和飽和食鹽水20ml使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有機(jī)層用飽和食鹽水10ml和水10ml的混合溶液洗滌2次后，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物99.2mg。
實(shí)施例91的化合物的理化性質(zhì)
(1)顏色和形狀無色油狀物(2)分子式C30H38N6O6S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z611(M+H)+(4)比旋光度[α]D22+22°(c1.0,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(9H,s,t-Bu),1.76(2H,br dq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),2.85(2H,brt,piperidine),3.53(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.93(1H,m,CONHCH2CH),3.95(3H,s,C6H3OMe),4.02(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.95(1H,d,C6H3CO),7.33(1H,dd,C6H3CO),7.41(1H,d,C6H3CO),7.50(2H,brt,C6H5),7.58(1H,brt,C6H5),7.86(2H,brd,C6H5),8.29(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例92(2S)-苯磺?；被?3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸在室溫下將二氯甲烷1.5ml加至99mg的實(shí)施例91的化合物中溶解，加入三氟乙酸1.5ml攪拌16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到標(biāo)題化合物的3三氟乙酸鹽100mg。
實(shí)施例92的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色油狀物(2)分子式C26H30N6O6S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z555(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+42°(c0.21,MeOH)(as tritrifluoroacetate)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)(astritrifluoroacetate)δ(ppm):2.13(2H,br dq,piperidine),2.37(2H,br dd,piperidine),3.49(1H,dd,CONHCH2CH),3.57(2H,brt,piperidine),3.79(1H,dd,CONHCH2CH),3.81(2H,brd,piperidine),4.07(3H,s,C6H3OMe),4.23(1H,dd,CONHCH2CH),4.32(1H,tt,piperidine),6.91(1H,t,pyrimidine),7.16(1H,m,C6H3CO),7.45(2H,brt,C6H5),7.52(2H,m,C6H3CO andC6H5),7.64(1H,d,C6H3CO),7.83(2H,brd,C6H5),8.53(2H,brd,pyrimidine)實(shí)施例93(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二噁烷1.0ml和水0.1ml加至31.4mg的實(shí)施例92的化合物的3三氟乙酸鹽中溶解，加入10％鈀碳6.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌5小時(shí)。過濾不溶物后用二噁烷10ml和水1ml的混合溶劑洗滌。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-水-濃氨水=8∶8∶1∶1)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物16.6mg。
實(shí)施例93的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H34N6O6S(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z559(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+76°(c0.83,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.68(2H,br dq,piperidine),1.96(2H,quintet,tetrahydropyrimidine),1.99(2H,m,piperidine),2.72(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.45(3H,m,piperidine),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.68(1H,dd,CONHCH2CH),3.75(1H,dd,CONHCH2CH),3.91(3H,s,C6H3OMe),6.95(1H,d,C6H3CO),7.39(1H,dd,C6H3CO),7.43(1H,d,C6H3CO),7.48(2H,dt,C6H5),7.55(1H,brt,C6H5),7.87(2H,m,C6H5)
實(shí)施例94的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H28N6O6S(3)質(zhì)譜(APCIMS):m/z541(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+22°(c0.42,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.79(2H,dq,piperidine),2.10(2H,brd,piperidine),2.81(2H,brt,piperidine),3.46(2H,brd,piperidine),3.54(1H,dd,CONHCH2CH),3.66(1H,dd,CONHCH2CH),3.77(1H,dd,CONHCH2CH),3.93(1H,m,piperidine),6.59(1H,t,pyrimidine),7.05(1H,d,C6H3CO),7.27(2H,m,C6H3CO),7.45(2H,brt,C6H5),7.52(1H,brt,C6H5),7.85(2H,brd,C6H5),8.27(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例95(2S)-苯磺?；被?3-[3-羥基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二噁烷0.7ml、乙酸0.1ml、水0.2ml加至8.0mg的實(shí)施例94的化合物中溶解，加入10％鈀碳2.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌5小時(shí)。過濾不溶物后用二噁烷20ml和水2ml的混合溶劑和甲醇洗滌。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后通過交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(展開溶劑甲醇-濃氨水=10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物3.5mg。
實(shí)施例95的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H32N6O6S(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z545(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+40°(c0.18,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.74(2H,br dq,piperidine),1.99(4H,m,piperidine andtetrahydropyrimidine),2.74(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.44(3H,m,piperidine),3.56(1H,dd,CONHCH2CH),3.64(1H,dd,CONHCH2CH),3.74(1H,dd,CONHCH2CH),6.98(1H,d,C6H3CO),7.27(2H,m,C6H3CO),7.47(2H,brt,C6H5),7.54(1H,brt,C6H5),7.86(2H,brd,C6H5)實(shí)施例96(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺2.5ml加至80.0mg的中間體60中溶解，加入(2S)-N-芐氧羰基-2,3-二氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽78.9mg。再加入1-羥基苯并三唑66.0mg、N-甲基嗎啉81μl、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽93.5mg，在室溫下攪拌12小時(shí)。加入飽和碳酸鉀水溶液20ml和飽和食鹽水40ml使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯50ml萃取3次。合并有機(jī)層用飽和食鹽水15ml和水15ml的混合溶液洗滌后無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=25∶1)純化，得到標(biāo)題化合物145mg。
實(shí)施例96的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色油狀物(2)分子式C32H40N6O6(3)質(zhì)譜(FABMS)m/z605(M+H)+
(4)比旋光度[α]D22-17°(c0.62,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s,t-Bu),1.75(2H,dq,piperidine),2.20(2H,brd,piperidine),2.84(2H,brt,piperidine),3.53(2H,brd,piperidine),3.78(1H,m,CONHCH2CH),3.86(1H,m,CONHCH2CH),3.92(3H,s,C6H3OMe),4.01(1H,m,piperidine),4.46(1H,m,CONHCH2CH),5.11(2H,s,CH2C6H5),6.53(1H,t,pyrimidine),6.91(1H,d,C6H3CO),7.23(1H,brd,C6H3CO),7.33(5H,m,CH2C6H5),7.39(1H,brd,C6H3CO),8.29(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例97(2S)-氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將四氫呋喃2.0ml加至120mg的實(shí)施例96的化合物中溶解，加入10％鈀碳24mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌22小時(shí)。過濾不溶物后用甲醇洗滌2次。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物74.1mg。
實(shí)施例97的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色油狀物(2)分子式C24H34N6O4(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z471(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+20°(c1.1,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.44(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.79(2H,brt,piperidine),3.54(2H,brd,piperidine),3.62(3H,m,CONHCH2CH),3.92(4H,m,piperidine and C6H3OMe),6.59(1H,t,pyrimidine),7.03(1H,d,C6H3CO),7.43(2H,m,C6H3CO),8.26(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例98(2S)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將N,N-二甲基甲酰胺1.0ml加至47.0mg的實(shí)施例97的化合物中溶解，在室溫下加入二異丙基乙胺35μl和4-甲氧基苯磺酰氯20.6mg。攪拌2小時(shí)后，加入哌嗪5mg攪拌5分鐘。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液30ml，用乙酸乙酯30ml萃取3次。合并有機(jī)層用飽和食鹽水20ml和水20ml的混合溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物62.6mg。
實(shí)施例98的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C31H40N6O7S(3)質(zhì)譜(APCIMS):m/z641(M+H)+(4)比旋光度[α]D26+30°(c0.16,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(9H,s,t-Bu),1.75(2H,br dq,piperidine),2.19(2H,brd,piperidine),2.84(2H,brt,piperidine),3.54(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.84(3H,s,C6H4OMe),3.87(1H,dd,CONHCH2CH),3.92(1H,m,CONHCH2CH),3.94(3H,s,C6H3OMe),4.01(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.95(3H,m,C6H4OMe and C6H3CO),7.32(1H,dd,C6H3CO),7.41(1H,d,C6H3CO),7.78(2H,brd,C6H4OMe),8.29(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例99(2S)-(4-羥基苯磺酰基)氨基-3-[3-羥基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二氯乙烷5.0ml加至60.0mg的實(shí)施例98的化合物中溶解，加入三溴化硼的1.0M的二氯甲烷溶液0.94ml。將該懸濁液在40℃下攪拌25小時(shí)。在反應(yīng)液中加入二噁烷1.0ml和水0.1ml的混合液，然后加入濃氨水1.0ml減壓濃縮。得到的殘?jiān)肅HP-20(展開溶劑甲醇-水=3∶7)純化，得到標(biāo)題化合物28.2mg。
實(shí)施例99的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C25H28N6O7S(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z557(M+H)+(4)比旋光度[α]D23+65°(c0.54,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.79(2H,dq,piperidine),2.10(2H,brd,piperidine),2.81(2H,brt,piperidine),3.46(2H,brd,piperidine),3.53(1H,dd,CONHCH2CH),3.66(2H,m,CONHCH2CH),3.93(1H,tt,piperidine),6.59(1H,t,pyrimidine),6.81(2H,brd,C6H4OH),7.05(1H,brd,C6H3CO),7.28(2H,m,C6H3CO),7.68(2H,brd,C6H4OH),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例100(2S)-(4-羥基苯磺酰基)氨基-3-[3-羥基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二噁烷0.7ml、乙酸0.1ml、水0.2ml加至27.5mg的實(shí)施例99的化合物中溶解，加入10％鈀碳6.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌4小時(shí)。過濾不溶物后用甲醇洗滌。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(展開溶劑乙醇-濃氨水-水=4∶1∶1)純化，然后通過CHP-20(展開溶劑甲醇-水=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物19.8mg。
實(shí)施例100的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀淡黃色固體(2)分子式C25H32N6O7S(3)質(zhì)譜(TSPMS)m/z561(M+H)+
(4)比旋光度[α]D23+88°(c1.0,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.70(2H,brq,piperidine),1.97(4H,m,piperidine andtetrahydropyrimidine),2.71(2H,brt,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.42(3H,m,piperidine),3.60(3H,m,CONHCH2CH),6.75(2H,brd,C6H4OH),6.96(1H,d,C6H3CO),7.27(2H,m,C6H3CO),7.63(2H,d,C6H4OH)實(shí)施例101(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將吡啶1.7ml加至82.0mg的實(shí)施例97的化合物中溶解，加入4-二甲氨基吡啶4.3mg。然后在室溫下用7小時(shí)加入4-(氯磺酰基)苯甲酸38.3mg。攪拌12小時(shí)后加入哌嗪10.0mg攪拌5分鐘后減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-甲醇=7∶1)純化，得到標(biāo)題化合物57.6mg。
實(shí)施例101的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C31H38N6O8S(3)質(zhì)譜(FABMS):m/z655(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+23°(c0.86,MeOH)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.23(9H,s,t-Bu),1.74(2H,dq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.80(2H,brt,piperidine),3.53(3H,m,piperidine and CONHCH2CH),3.68(1H,dd,CONHCH2CH),3.91(4H,m,C6H3OMe and piperidine),4.15(1H,dd,CONHCH2CH),6.58(1H,t,pyrimidine),7.00(1H,d,C6H3CO),7.34(1H,dd,C6H3CO),7.40(1H,d,C6H3CO),7.83(2H,brd,C6H4CO2H),8.03(2H,brd,C6H4CO2H),8.26(2H,d,pyrimidine)
實(shí)施例102(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸在室溫下將二氯甲烷0.5ml和三氟乙酸0.5ml加至32.0mg的實(shí)施例101的化合物中溶解，攪拌16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸蒸餾2次，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物27mg。
實(shí)施例102的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C27H30N6O8S(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z599(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+70°(c0.21,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.76(2H,dq,piperidine),2.09(2H,brd,piperidine),2.81(2H,brt,piperidine),3.55(3H,m,piperidine andCONHCH2CH),3.68(1H,dd,CONHCH2CH),3.86(1H,dd,CONHCH2CH),3.93(4H,m,piperidine and C6H3OMe),6.59(1H,t,pyrimidine),7.01(1H,d,C6H3CO),7.33(1H,dd,C6H3CO),7.42(1H,d,C6H3CO),7.87(2H,brd,C6H4CO2H),8.01(1H,d,C6H4CO2H),8.26(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例103(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸將二噁烷1.4ml、乙酸0.2ml、水0.4ml加至27.0mg的實(shí)施例102的化合物中溶解，加入10％鈀碳6.0mg在1個(gè)氣壓的氫氣下室溫下激烈攪拌6小時(shí)。過濾不溶物后用甲醇10ml、濃氨水1ml的混合溶液洗滌。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^分離用硅膠薄層色譜(展開溶劑二氯甲烷-乙醇-濃氨水-水=8∶8∶1∶1)純化，然后通過CHP-20(展開溶劑甲醇-水=1∶10)純化，得到標(biāo)題化合物8.5mg。實(shí)施例103的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C27H34N6O8S(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z603(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+49°(c0.43,MeOH-conc.NH4OH(10∶1))(5)1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.71(2H,m,piperidine),1.96(4H,m,piperidine andtetrahydropyrimidine),2.85(2H,m,piperidine),3.37(4H,t,tetrahydropyrimidine),3.50(3H,m,piperidine),3.60(2H,m,CONHCH2CH),3.84(1H,dd,CONHCH2CH),3.89(3H,s,C6H3OMe),6.91(1H,d,C6H3CO),7.10(1H,dd,C6H3CO),7.39(1H,d,C6H3CO),7.77(2H,brd,C6H4CO2H),7.90(2H,brd,C6H4CO2H)實(shí)施例104(2S)-氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯將蒸餾的四氫呋喃50ml加至670mg的實(shí)施例13的化合物中溶解，加入10％鈀碳335mg在氫氣氛圍下室溫下激烈攪拌18小時(shí)。過濾催化劑后用四氫呋喃各20ml洗滌2次。合并濾液和洗液減壓濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(70g，展開溶劑二乙醚-二氯甲烷-甲醇=2∶7∶1→0∶9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物285mg。
實(shí)施例104的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C23H32N6O3(3)質(zhì)譜(ESIMS):m/z441(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+6°(c1.1,CHCl3)(5)1H NMR spectrum(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48(9H,s,t-Bu),1.61(2H,brq,piperidine),2.17(2H,brd,piperidine),3.04(2H,brt,piperidine),3.45(1H,ddd,CONHCH2CH),3.59(1H,dd,CONHCH2CH),3.79(2H,brd,piperidine),3.81(1H,ddd,CONHCH2CH),4.05(1H,m,piperidine),6.54(1H,t,pyrimidine),6.91(2H,d,C6H4),7.69(2H,d,C6H4),8.28(2H,d,pyrimidine)實(shí)施例105(2S)-苯磺?；被?3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸甲酯將無水甲醇8.0ml加至80mg的實(shí)施例2的化合物中溶解，在室溫下加入氯化氫的1M二乙醚溶液0.50ml，反應(yīng)16小時(shí)。加入三乙胺87mg中和，減壓濃縮后得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜(8g,5％→20％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物11.8mg。
實(shí)施例105的化合物的理化性質(zhì)(1)顏色和形狀無色固體(2)分子式C26H30N6O5S(3)質(zhì)譜(TSPMS):m/z539(M+H)+(4)比旋光度[α]D25+29°(c1.0,DMSO)(5)1H NMR spectrum(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.54(2H,br dq,piperidine),1.92(2H,brd,piperidine),2.92(2H,brt,piperidine),3.36(3H,s,Me),3.37(1H,dd,CONHCH2CH),3.46(1H,dd,CONHCH2CH),3.86(2H,brd,piperidine),3.94(1H,m,piperidine),4.08(1H,dd,CONHCH2CH),6.55(1H,t,pyrimidine),6.94(2H,d,C6H4),7.51(2H,m,C6H5),7.58(1H,m,C6H5),7.61(2H,d,C6H4),7.75(2H,m,C6H5),8.26(2H,d,pyrimidine)藥理試驗(yàn)例1αvβ3結(jié)合分析參考Kouns等人(W.C.Kouns,D.Kirchhofer,P.Hadvary,A.Edenhofer,T.Weller,G.Pfenninger,H.R.Baumgartner,L.K.Jennings and B.Steiner，血液，80,2539-2547,1992)的方法，測(cè)定在玻璃體結(jié)合蛋白-玻璃體結(jié)合蛋白受體結(jié)合試驗(yàn)體系中本發(fā)明化合物的整合素αvβ3拮抗作用。即，從人的胎盤按照Pytela等人的方法(R.Pytela,M.D.Pieschbacher,S.Argraves,S.Suzuki andE.Ruoslahti，酶學(xué)方法，144,475-489,1987)純化的玻璃體結(jié)合蛋白受體(蛋白質(zhì)濃度118微克/ml)，用TBS(20mM Tris-HCl,150mM NaCl,1mMCaCl2,1mM MgCl2,pH7.4)稀釋50倍，在試驗(yàn)板(Maxisorp,Nunc公司，96孔免疫板)中分別注入50微升/孔。在4℃下放置1天后，用TBS200/孔洗滌2次，用含有1％牛血清白蛋白(Sigma公司)的他TBS(150微升/孔)在4℃下阻斷一晚。用TBS按200微升/孔洗滌2次后，用每毫升含有0.2微克的0.01％Tween-20的TBS調(diào)制的玻璃體結(jié)合蛋白(CALBIOCHEM公司)50微升和調(diào)制成各種濃度的各實(shí)驗(yàn)物質(zhì)50微升在孔內(nèi)混合，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用TBS-Tween洗滌5次，作為1次抗體，將抗玻璃體結(jié)合蛋白兔抗血清(CHEMICON公司)用TBS-Tween稀釋500倍，加入到孔中50微升/孔，在室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)。用TBS-Tween200微升/孔洗滌5次后，作為2次抗體，加入用TBS-Tween稀釋500倍的過氧化物酶(POD)標(biāo)記兔IgG抗體溶液(CAPEL公司)50微升/孔，室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)。用TBS-Tween200微升/孔洗滌5次后，用10倍稀釋的POD-緩沖液(ZYMED公司)將ABTS(2,2’-連氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)，SIGMA公司)調(diào)制成1毫克/ml，然后將其加入50微升/孔，反應(yīng)5-10分鐘。加入含有0.05％NaN3的0.1M檸檬酸緩沖液(pH4.3)50微升/孔停止反應(yīng)，然后用微板讀數(shù)計(jì)(Corona electric公司，MTP32)測(cè)定415nm的吸光度(標(biāo)準(zhǔn)675nm)。替代被檢物質(zhì)使TBS-Tween50微升反應(yīng)，得到的吸光度作為全結(jié)合，用含有2×10-3M的RGDS的TBS-Tween50微升進(jìn)行反應(yīng)，得到的吸光度作非特異結(jié)合(100％抑制)。抑制率按下式計(jì)算。
抑制率(％)=100-(被檢物質(zhì)存在下的吸光度-非特異的結(jié)合)/(全結(jié)合-非特異的結(jié)合)×100IC50值從被檢物質(zhì)的各濃度的對(duì)數(shù)和(100-抑制率)/抑制率的對(duì)數(shù)的一次回歸直線求出。
上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，實(shí)施例22、28、31、33、35、36、38、42、52、54、57、60、68、73、75、78、93、95的化合物具有顯著的整合素αvβ3拮抗作用，這些化合物的IC50值都在1.0nM以下。
藥理試驗(yàn)例2GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和人血小板凝集抑制作用試驗(yàn)本發(fā)明化合物是否具有GPⅡb/Ⅲa拮抗作用。GPⅡb/Ⅲa拮抗作用的測(cè)定按照WO94/21599號(hào)記載的藥理試驗(yàn)2的方法實(shí)施。結(jié)果表明，實(shí)施例24、28、31、33、35、36、38、40、42、45、52、54、57、60、68、73、75、78、93、95的化合物都具有顯著的GPⅡb/Ⅲa拮抗作用。這些化合物的IC50值都在1.0nM以下。
試驗(yàn)本發(fā)明化合物是否具有人血小板凝集抑制作用。人血小板凝集作用的測(cè)定按照WO94/21599號(hào)記載的藥理試驗(yàn)1的方法實(shí)施。結(jié)果表明，實(shí)施例22、40、42、45、54和60的化合物具有很強(qiáng)的人血小板凝集抑制作用，這些化合物的IC50值都在90nM以下。
藥理試驗(yàn)例3玻璃體結(jié)合蛋白-人血管平滑肌細(xì)胞接合抑制作用人血管平滑肌細(xì)胞的固相化人玻璃體結(jié)合蛋白的接合，參考Liaw等人的方法(Liaw L,Almeida M,Hart CE,Schwartz SM,GiachelliCM，循環(huán)研究，74(2),214-224(1994))測(cè)定。
將調(diào)制成4微克/ml濃度的人血漿玻璃體結(jié)合蛋白(CALBIOCHEM公司)的Dulbecco磷酸緩沖液(Dulbecco’s PBS(-)，日水制藥)溶液加入到微孔板(Maxisorp,Nunc公司)中，每孔50微升，在4℃下反應(yīng)一夜，進(jìn)行固相化。用150微升的Dulbecco磷酸緩沖液洗滌2次，然后加入含有10mg/ml牛血清白蛋白(Sigma公司)的Dulbecco磷酸緩沖液，在37℃下阻斷1小時(shí)，再用150微升Dulbecco磷酸緩沖液洗滌2次，調(diào)制成分析用板。
使用血管平滑肌細(xì)胞用培養(yǎng)基(Clonetics公司)，在5％二氧化碳、37℃下培養(yǎng)的人血管平滑肌細(xì)胞，用含有胰蛋白酶-EDTA(GIBCO BRL公司)的Dulbecco磷酸緩沖液剝離，用Dulbecco磷酸緩沖液洗滌，懸浮在含有0.1％牛血清白蛋白的Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基(日水制藥)，濃度為5×105/ml。
包有人玻璃體結(jié)合蛋白的分析用微孔板中，加入添加了藥物的含有10mg/ml的牛血清白蛋白的Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基50微升，在5％二氧化碳、37℃下進(jìn)行10分鐘的前培養(yǎng)，然后加入懸浮有人血管平滑肌細(xì)胞的培養(yǎng)基50微升，充分?jǐn)嚢瑁?％二氧化碳、37℃下反應(yīng)90分鐘。然后去除含有非接合細(xì)胞的反應(yīng)溶液，用Dulbecco磷酸緩沖液洗滌洗滌3次。接合的細(xì)胞中添加含有4％仲甲醛(和光純藥)的Dulbecco磷酸緩沖液100微升，室溫下固定10分鐘，然后加入含有0.5％甲苯胺藍(lán)(Croma公司)和4％仲甲醛的Dulbecco磷酸緩沖液100微升，在室溫下染色5分鐘，用蒸餾水充分洗滌。然后風(fēng)干孔內(nèi)，加入1％的十二烷基硫酸鈉水溶液，溶解細(xì)胞，測(cè)定得到的微孔板的595nm的吸光度。全結(jié)合為不含被檢物質(zhì)的孔內(nèi)的吸光度，非特異結(jié)合(100％抑制)為不含玻璃體結(jié)合蛋白的血清白蛋白阻斷的孔內(nèi)的吸光度。抑制率按下式計(jì)算，IC50值從被檢物質(zhì)的各濃度的對(duì)數(shù)和(100-抑制率)/抑制率的對(duì)數(shù)的一次回歸直線求出。
抑制率(％)=100-(被檢物質(zhì)存在下的吸光度-非特異的結(jié)合)/(全結(jié)合-非特異的結(jié)合)×100結(jié)果表明，實(shí)施例35、52、57、60、75、93的化合物具有很強(qiáng)的細(xì)胞接合抑制作用，與玻璃體結(jié)合蛋白-人血管平滑肌細(xì)胞接合抑制作用有關(guān)的IC50值都在70nM以下。
藥理試驗(yàn)例4α5β1結(jié)合分析參考Kouns等人(W.C.Kouns,D.Kirchhofer,P.Hadvary,A.Edenhofer,T.Weller,G.Pfenninger,H.R.Baumgartner,L.K.Jennings and B.Steiner，血液，80,2539-2547,1992)的方法，測(cè)定在纖維結(jié)合素-纖維結(jié)合素受體結(jié)合試驗(yàn)體系中本發(fā)明化合物的整合素α5β1拮抗作用(致死性)。
即，從人的胎盤按照Pytela等人的方法(R.Pytela,M.D.Pieschbacher,S.Argraves,S.Suzuki and E.Ruoslahti，酶學(xué)方法，144,475-489,1987)純化的纖維結(jié)合素受體(蛋白質(zhì)濃度52.1微克/ml)，用TBS(20mM Tris-HCl,150mM NaCl,1mMCaCl2,1mM MgCl2,pH7.4)稀釋25倍，在試驗(yàn)板(Maxisorp,Nunc公司，96孔免疫板)中分別注入50微升/孔。在4℃下放置1天后，用TBS200/孔洗滌2次，用含有3％脫脂牛奶(Difco公司)的TBS(150微升/孔)在4℃下阻斷一晚。用含有0.05％Tween-20的TBS按200微升/孔洗滌2次后，用TBS200微升/孔洗滌2次，按照E.Engvall等人的方法(E.Engvall,E.Ruoslahti andE.J.Miller,J.Exp.Med.147,1584-1595,1978)純化，用每毫升含有0.2微克的0.01％Tween-20的TBS調(diào)制的纖維結(jié)合素(CALBIOCHEM公司)50微升和調(diào)制成各種濃度的各實(shí)驗(yàn)物質(zhì)50微升在孔內(nèi)混合，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用TBS-Tween洗滌5次，加入用TBS_Tween稀釋500倍的過氧化物酶標(biāo)記的纖維結(jié)合素抗體(CAPPEL公司)溶液50微升/孔，室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)。用TBS-Tween按200微升/孔洗滌5次后，用10倍稀釋的POD-緩沖液(ZYMED公司)調(diào)制ABTS(Sigma公司)1mg/ml，加入到孔中50微升/孔，反應(yīng)5-10分鐘。加入含有0.05％NaN3的0.1M檸檬酸緩沖液(pH4.3)50微升/孔停止反應(yīng)，然后用微板讀數(shù)計(jì)(Coronaelectric公司，MTP32)測(cè)定415nm的吸光度(標(biāo)準(zhǔn)675nm)。替代被檢物質(zhì)使TBS-Tween50微升反應(yīng)，得到的吸光度作為全結(jié)合，用含有2×10-3M的RGDS的TBS-Tween50微升進(jìn)行反應(yīng)，得到的吸光度作非特異結(jié)合(100％抑制)。抑制率按下式計(jì)算。
抑制率(％)=100-(被檢物質(zhì)存在下的吸光度-非特異的結(jié)合)/(全結(jié)合-非特異的結(jié)合)×100IC50值從被檢物質(zhì)的各濃度的對(duì)數(shù)和(100-抑制率)/抑制率的對(duì)數(shù)的一次回歸直線求出。
結(jié)果如下。


結(jié)果表明，本發(fā)明化合物是副作用很低的藥物。
急性毒性試驗(yàn)對(duì)3只小鼠靜脈內(nèi)給以實(shí)施例52的化合物50mg/kg。結(jié)果全部生存，隨著體重的推移，溶劑給藥組也是同樣。
權(quán)利要求
1.下列通式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上允許的鹽或溶劑化物。 上式中，A表示含有2個(gè)氮原子的飽和或不飽和的5～7員雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以和其他的飽和或不飽和的5～7員碳環(huán)或雜環(huán)稠合形成二環(huán)式基，該雜環(huán)基和二環(huán)式基可以被下列基團(tuán)取代C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基，所說的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基還可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，A還可以表示下列基團(tuán) 式中，R1、R2、R3相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基、或腈基，或R1和R2一起形成-(CH2)i(i表示4或5)或-(CH2)2-O-(CH2)2-，所說的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羥基取代，D表示＞NR4,R4表示氫原子或C1-6烷基，該烷基可以被苯基取代，所說的苯基可以被C1-6的烷氧基取代，＞CR5R6,R5和R6分別表示氫原子或C1-6烷基，該烷基可以被苯基取代，所說的苯基可以被C1-6的烷氧基取代，-O-,-S-,X和Z相同或不同，表示CH或N中的任一種，R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、氨基、硝基、羥基、或氧原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，R8表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、氨基、硝基、羥基，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，Q表示＞C=O、＞CHR13或＞CHOR13,R13表示氫原子或C1-6烷基，R9表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或芳烷基，C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，R10表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基或氨基，C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羥基取代，氨基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、苯磺?；?苯基部分可以被C1-6烷基取代)或芐氧羰基(苯基部分可以被C1-6烷基取代)取代，R11表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基或氨基，C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基、或羥基取代，氨基可以被下列基團(tuán)取代羧基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、-C(=O)-O-(CH2)u-R14(u表示0～4的整數(shù)，R14表示飽和或不飽和的5～7員碳環(huán)式基或雜環(huán)基，該碳環(huán)式基和雜環(huán)基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基(該苯基也可以和所說的碳環(huán)式基或雜環(huán)基稠合)、羧基、羥基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基或鹵素原子取代)、或-S(=O)2-(CH2)v-R14(v表示0～4的整數(shù)，R14與上述含義相同)，R12表示氫原子或C1-6烷基，m表示0～5的整數(shù)，n表示0～4的整數(shù)，p表示1～3的整數(shù)，q表示1～3的整數(shù)，r表示0或1。
2.權(quán)利要求1記載的化合物，其中X表示CH,Z表示N。
3.權(quán)利要求1記載的化合物，其中X和Z都表示N。
4.權(quán)利要求1記載的化合物，其中X表示N,Z表示CH。
5.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)記載的化合物，其中A表示下列基團(tuán) 上述基團(tuán)中，Het表示含有2個(gè)氮原子的飽和或不飽和的5～7員雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以與其他的飽和或不飽和的5～7員碳環(huán)或雜環(huán)稠合形成二環(huán)基，該雜環(huán)基和二環(huán)基可以被C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基取代，所說的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或芳烷基可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
6.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)記載的化合物，其中A表示下列基團(tuán) 上述基團(tuán)中，R21、R22和R23相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6鏈烯基或芳烷基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6鏈烯基或芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，或R21和R23一起形成下列基團(tuán)-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CHR24CH2CH2-(R24表示C1-6烷基或氨基，該氨基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳烷基或芳烷氧羰基取代)、-CH2CHR24CH2-(R24與上述含義相同)、-CH2CH2-、-CHR24CH2-(R24與上述含義相同)、-CR25=CR26-(R25和R26相同或不同，表示氫原子或C1-6烷基，或R25和R26一起形成-CH=CH-CH=CH-、-CR24=CH-CH=CH-(R24與上述含義相同)、-CH=CR24-CH=CH-(R24與上述含義相同)、-N=CH-CH=CH-、或-CH=N-CH=CH-)，或者R21和R23一起形成=CH-CH=CH-、=CH-CH=N-、或=CH-N=CH-，并且R22也可以表示R21與結(jié)合的氮原子之間的單鍵。
7.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)記載的化合物，其中D表示＞NH或＞CH2。
8.權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的化合物，其中Q表示＞C=O或＞CH2。
9.權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)記載的化合物，其中m和n表示0～2的整數(shù)。
10.權(quán)利要求1記載的化合物，其中A表示下列基團(tuán) R21、R22和R23與權(quán)利要求6中定義相同，D表示＞NH，X表示CH，Z表示N，Q為＞C=O或＞CH2，R9為氫原子、C1-6烷基或芳烷基，C1-6烷基和芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，R10為氫原子、C2-6炔基，R11表示氫原子或氨基，氨基可以被下列基團(tuán)取代C1-6烷基、乙酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺?；⑵S氧羰基(苯基部分也可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羥基、硝基、氨基或鹵素原子取代)、苯磺?；?苯基部分也可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羥基、硝基、氨基或鹵素原子取代)，m和n分別表示0～2的整數(shù)，p表示2，q表示1或2，r表示1。
11.權(quán)利要求1記載的化合物，其中A表示下列基團(tuán) R21、R22和R23與權(quán)利要求6中定義相同，D表示＞CH2，X和Z都表示N，Q為＞C=O或＞CH2，R9為氫原子、C1-6烷基或芳烷基，C1-6烷基和芳烷基可以被鹵素原子、C1-6烷氧基、氨基或羥基取代，R10為氫原子、C2-6炔基，R11表示氫原子或氨基，氨基可以被下列基團(tuán)取代C1-6烷基、乙?；?、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺?；?、芐氧羰基(苯基部分也可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羥基、硝基、氨基或鹵素原子取代)、苯磺酰基(苯基部分也可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羥基、硝基、氨基或鹵素原子取代)，m和n分別表示0～2的整數(shù)，p表示2，q表示1或2，r表示1。
12.由下列化合物組中選擇的化合物或其藥學(xué)上允許的鹽(1)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸叔丁基酯、(2)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(3)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(4)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸叔丁基酯、(5)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(6)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3S)-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(7)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲?；被鵠丙酸叔丁基酯、(8)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{(3R)-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸、(9)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸叔丁基酯、(10)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(11)(3S)-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠戊-4-炔酸乙酯、(12)(3S)-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]戊-4-炔酸、(13)(2S)-芐氧羰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]丙酸叔丁基酯、(14)(2S)-芐氧羰基氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(15)(2S)-氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(16)(2S)-芐氧羰基氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(17)(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠丙酸、(18)(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(環(huán)丙基甲基)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；鵠氨基]丙酸叔丁基酯、(19)(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(環(huán)丙基甲基)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；鵠氨基]丙酸、(20)(2S)-苯磺酰氨基-3-[N-(環(huán)丙基甲基)-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；鵠氨基]丙酸、(21)(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲?；被鶀丙酸叔丁基酯、(22)(2S)-苯磺酰氨基-3-{4-(4-胍基哌啶-1-基)苯甲?；被鶀丙酸、(23)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠-(2S)-{(芐氧羰基)氨基}丙酸叔丁基酯、(24)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(芐氧羰基)氨基}丙酸、(25)(2S)-芐氧羰基氨基-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(26)(2S)-氨基-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(27)(2S)-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(28)(2S)-丁烷-1-磺酰氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(29)(2S)-氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(30)3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲?；被鵠-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺?；?氨基}丙酸叔丁基酯、(31)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氨基}丙酸、(32)3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲?；被鵠-(2S)-{(4-氟苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、(33)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-氟苯磺酰基)氨基}丙酸、(34)3-[4-[4-{(1-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰基氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺酰基)氨基}丙酸叔丁基酯、(35)3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲?；被鵠-(2S)-{(4-硝基苯磺?；?氨基}丙酸、(36)(2S)-(4-氨基苯磺?；?氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)苯甲酰氨基]丙酸、(37)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-{(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(38)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-{(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基}哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、(39)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{4,5-二氫-1-(4-甲氧基芐基)1H-咪唑-2-基}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(40)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(41)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5,6,7-四氫-1H-[1,3]二氮雜-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(42)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(4,5,6,7-四氫-1H-[1,3]二氮雜-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(43)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(44)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、(45)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-[4-[{N-甲基-N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、(46)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸叔丁基酯、(47)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸、(48)(2S)-苯磺酰氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基氨基]丙酸、(49)(2S)-苯磺酰氨基-3-[[N-芐基-N-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}芐基]]氨基]丙酸、(50)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(51)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(52)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(53)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(54)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(55)(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(56)(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(57)(2S)-苯磺酰氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(58)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(59)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(60)(2S)-苯磺酰氨基-3-[3-氯-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(61)2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(62)2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(63)2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-3-[4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(64)(2S)-芐氧羰基氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(65)(2S)-氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(66)3-[3-氟-4-[4-[(N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺?；?氨基}丙酸叔丁基酯、(67)3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-硝基苯磺?；?氨基}丙酸、(68)(2S)-(4-氨基苯磺?；?氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸、(69)(2S)-芐氧羰基氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(70)(2S)-氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(71)3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸叔丁基酯、(72)3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸、(73)3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸、(74)3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺?；?氨基}丙酸、(75)3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺?；?氨基}丙酸、(76)(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(77)(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(78)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(79)(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-[4-[{N-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基芐基)}氨基]哌啶-1-基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(80)(2S)-乙酰氨基-3-[3-氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(81)(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(82)(2S)-氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(83)3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-甲氧基苯磺?；?氨基}丙酸叔丁基酯、(84)3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺?；?氨基}丙酸、(85)3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]-(2S)-{(4-羥基苯磺?；?氨基}丙酸、(86)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(87)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(88)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[2,3-二氟-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(89)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(90)(2S)-苯磺?；被?3-[4-{4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(91)(2S)-苯磺?；被?3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(92)(2S)-苯磺?；被?3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(93)(2S)-苯磺?；被?3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(94)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羥基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(95)(2S)-苯磺酰基氨基-3-[3-羥基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(96)(2S)-(芐氧羰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(97)(2S)-氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(98)(2S)-(4-甲氧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(99)(2S)-(4-羥基苯磺?；?氨基-3-[3-羥基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(100)(2S)-(4-羥基苯磺?；?氨基-3-[3-羥基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(101)(2S)-(4-羧基苯磺?；?氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(102)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(103)(2S)-(4-羧基苯磺酰基)氨基-3-[3-甲氧基-4-{4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸、(104)(2S)-氨基-3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯、(105)(2S)-苯磺?；被?3-[4-{4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基}苯甲酰氨基]丙酸甲酯。
13.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)記載的化合物或其藥學(xué)上允許的鹽或溶劑化物。
14.權(quán)利要求13記載的藥物組合物，用于以整合素αvβ3為媒介的疾病的治療。
15.權(quán)利要求13記載的藥物組合物，用于細(xì)胞接合抑制在治療上有效的疾病的治療。
16.權(quán)利要求13記載的藥物組合物，用于GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用在治療上有效的疾病的治療。
17.權(quán)利要求13記載的藥物組合物，用于下列疾病的治療心血管疾病、與血管新生有關(guān)的疾病、腦血管疾病、癌癥及其轉(zhuǎn)移、免疫疾病、骨疾病。
18.權(quán)利要求13記載的藥物組合物，用于下列血小板血栓癥或血栓栓塞癥的治療、末梢循環(huán)血流的改善、體外循環(huán)的時(shí)血液凝固的抑制、或血栓性血小板減少性紫斑病或溶雪性尿毒癥綜合癥的治療。
19.權(quán)利要求13記載的藥物組合物，用作血小板凝集抑制劑。
20.權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)記載的化合物或其藥學(xué)上允許的鹽或溶劑化物的用途，用于制備對(duì)下列疾病有治療作用的藥劑以整合素αvβ3為媒介的疾病、細(xì)胞接合抑制在治療上有效的疾病和GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用在治療上有效的疾病。
21.以整合素αvβ3為媒介的疾病、細(xì)胞接合抑制在治療上有效的疾病和GPⅡb/Ⅲa拮抗作用和/或血小板凝集抑制作用在治療上有效的疾病的治療方法，包括將有效量的權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)記載的化合物或其藥學(xué)上允許的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上允許的載體一起對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給藥。
全文摘要
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文檔編號(hào)C07D235/14GK1303377SQ99806657
公開日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者石川稔, 村上省一, 山本干夫, 洼田大, 蜂須貢, 片野清昭, 味戶慶一 申請(qǐng)人:明治制果株式會(huì)社