專利名稱：硫辛酸的晶體改性的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種高收率地制備結(jié)晶α-硫辛酸的方法、一種新的α-硫辛酸晶體改型及其應用。
α-硫辛酸被用于食品工業(yè)和醫(yī)藥制劑中。
在下文中當說到硫辛酸時，這總是指對映異構(gòu)純化合物((R)-或(S)-硫辛酸)。
制備對映異構(gòu)純硫辛酸的方法例如描述在Bulman-Page等人，《化學會志?；瘜W通訊》1986,1409中。另外，其外消旋物可通過EP 0 586987中描述的方法非常高效地制備。對映異構(gòu)體的拆分可采用手性胺實施(例如，EP 0 543 088)。(R)-硫辛酸也可從天然源中分離出來(Reed等人，JACS 1953，卷75,1267)。(R)-硫辛酸也可按照EP 487986中描述的方法制備成對映異構(gòu)純的形式。
粗產(chǎn)物，隨后在戊烷、己烷或環(huán)己烷中重結(jié)晶。
替代地，粗產(chǎn)物也可放在環(huán)己烷/乙酸乙酯的2:1混合物中進行重結(jié)晶(EP 0 595 896)。
在提供準確重結(jié)晶條件和收率的報告的文獻中，由環(huán)己烷，在5～10℃可獲得，以粗產(chǎn)物為基準40％的收率；在約-15℃從環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物中可獲得，以粗產(chǎn)物為基準31％的收率。
以往制備純結(jié)晶(R)-或(S)-α-硫辛酸的方法，其收率不能滿足工業(yè)制備α-硫辛酸的要求。
通過結(jié)晶母液的回用來提高收率，在技術(shù)上復雜而且往往導致醫(yī)藥加工或食品工業(yè)非常不希望的雜質(zhì)含量的升高。
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種制備有利于醫(yī)藥加工形式的純、醫(yī)藥級硫辛酸的方法。迄今生產(chǎn)的結(jié)晶形式所具有的X-射線衍射圖[透射X-射線衍射儀記錄的圖形，采用Cu Kα1＂射線(2θ)]，已由Reed等人發(fā)表了針對從環(huán)己烷中(重結(jié)晶)的(+)-α-硫辛酸的圖譜，另外(從環(huán)己烷/乙酸乙酯中)還發(fā)表在EP 0 593 896中。
我們發(fā)現(xiàn)，這一目的可這樣達到將α-硫辛酸溶解在介電常數(shù)ε介于1.95～2.4的有機溶劑中。然后，該有機α-硫辛酸溶液冷卻至0～-20℃，從而生成一種對于對映異構(gòu)純α-硫辛酸來說全新的結(jié)晶形式，它在X-射線衍射圖譜中具有新型線強度分布，并適合醫(yī)藥加工。另外，本發(fā)明產(chǎn)物是以高純度(雜質(zhì)小于0.1％)和等于或大于75％的收率制取的。本發(fā)明可應用于醫(yī)藥工業(yè)以及其中以硫辛酸作為食品添加劑和作為膳食補充劑的食品工業(yè)。
本發(fā)明結(jié)晶產(chǎn)物的2θ衍射圖中，15～30°區(qū)間強度最大的線是位于23°的線。本發(fā)明結(jié)晶產(chǎn)物具有的2θ=23°:2θ=18.2°處的強度比，至少是1。
另外，采用介電常數(shù)介于1.95～2.4的本發(fā)明溶劑與文獻中所述相比的另一項優(yōu)點在于，在結(jié)晶中，它們能以高收率產(chǎn)生非常純的結(jié)晶產(chǎn)物。作為溶劑或溶劑混合物的組分，例如可使用鏈長C5～C8的直鏈或支鏈、飽和或單不飽和或者多不飽和的脂族烴、環(huán)脂族烴如環(huán)戊烷、環(huán)己烷或甲基環(huán)己烷，或者單鹵代或多鹵代的，優(yōu)選氯代的1～4個碳原子鏈長的烴類?？墒褂萌軇┑幕旌衔?，例如技術(shù)級己烷或庚烷，其中己烷或庚烷是主要成分，或者使用純?nèi)軇?br> 優(yōu)選使用脂族與芳族烴的溶劑混合物。
再有，取代或未取代的、單環(huán)以及多環(huán)的芳族化合物也可作為溶劑或溶劑成分?？膳e出的例子是甲苯，鄰-、間-和對-二甲苯，乙苯、丙苯和異丙苯以及均三甲苯。
另外，本發(fā)明使用的溶劑或溶劑混合物的熔點必須低于0℃，優(yōu)選低于-20℃，尤其優(yōu)選低于-40℃。還優(yōu)選低毒性溶劑，因為制成的硫辛酸將要用作藥物或食品添加劑。
介電常數(shù)的優(yōu)選上限是2.2；尤其優(yōu)選介于2.0～2.1。
結(jié)晶溫度范圍的優(yōu)選上限是-5℃，尤其優(yōu)選-10℃。
該方法也可在更低的溫度下進行，只要該溶劑或溶劑混合物不變?yōu)楣腆w即可。優(yōu)選的低溫極限是-20℃。
優(yōu)選的溶劑混合物是甲苯或二甲苯與C5～C7-脂族烴按體積比1:1～1:4摻混的那些；尤其優(yōu)選甲苯與技術(shù)級己烷或甲苯與技術(shù)級庚烷的混合物。
硫辛酸從溶劑或溶劑混合物中的重結(jié)晶所采用的“硫辛酸溶劑的重量比”優(yōu)選介于1:5～1:15，尤其優(yōu)選1:8～1:12。
在溶劑混合物的情況下，優(yōu)選首先將硫辛酸溶解在一種極性混合物或極性溶劑組分中，然后再加入用于重結(jié)晶的其余非極性溶劑組分，進而冷卻至0～-20℃。
在水溶液(1g硫辛酸在20mL 1N氫氧化鈉中)中，按本發(fā)明獲得的產(chǎn)物的吸光度小于0.300(430nm，路徑長度=1cm)。
實例110g(R)-α-硫辛酸加入到67mL50℃的甲苯/技術(shù)級己烷1:1的溶劑混合物中。形成的溶液進行過濾。濾液以33mL己烷(技術(shù)級)洗滌。合并的溶液在冰水中，0～5℃下保持1h，隨后在約-15℃再攪拌1h，此間以冰/氯化鈉混合物維持冷卻。隨后抽濾出晶體，并放在室溫和減壓下干燥8.1g(R)-(+)-α-硫辛酸。
實例210g粗(R)-α-硫辛酸溶解在35mL50℃甲苯中。加入35mL技術(shù)級庚烷，溶液在50℃過濾通過4g硅膠F60，然后在濾液中再加入35mL技術(shù)級庚烷。溶劑冷卻至0～5℃，播入晶種，1h后，以5℃/h的冷卻速率冷卻至-15℃。
要求的產(chǎn)物通過在燒結(jié)玻璃料上吸濾而分離出來，該結(jié)晶產(chǎn)物以15mL技術(shù)級庚烷洗滌2遍，然后在氮氣流中干燥8.0g(R)-α-硫辛酸；熔點，47.9-48.9℃；[α]24D=113.7℃,c=1，在苯中；純度，按GC分析=99.95％；總痕量成分〈0.05％(面積)。
按本發(fā)明制備的硫辛酸接受X-射線衍射分析，采用Cu Kα輻射。


圖1顯示按先有技術(shù)從環(huán)己烷中重結(jié)晶的(R)-硫辛酸粉末衍射圖。
圖2顯示按先有技術(shù)從環(huán)己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶的(R)-硫辛酸粉末衍射圖。
圖3顯示本發(fā)明(R)-硫辛酸的粉末衍射圖。
權(quán)利要求
1．一種對映異構(gòu)純的結(jié)晶R-或S-硫辛酸，其中在其2θ衍射圖中，它在2θ=23°處具有15°～30°區(qū)間內(nèi)強度最大的反射線。
2．一種制備結(jié)晶硫辛酸的方法，該方法包括硫辛酸在0℃～-20℃從介電常數(shù)ε介于1.95～2.4的溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶。
3．權(quán)利要求2的方法，其中所用溶劑混合物是甲苯與己烷的混合物或甲苯與庚烷的混合物。
4．硫辛酸，它可按權(quán)利要求2或3制取。
5．權(quán)利要求1或4的硫辛酸用于制備藥物的應用。
6．權(quán)利要求1或4的硫辛酸作為食品添加劑或作為膳食補充劑成分的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對映異構(gòu)純的結(jié)晶(R)－或(S)－硫辛酸,其中,在其2θ衍射圖中,它在2θ=23°處具有13°～30°區(qū)間內(nèi)強度最大的反射線。
文檔編號C07D339/04GK1311784SQ99809236
公開日2001年9月5日 申請日期1999年7月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月31日
發(fā)明者M·J·克拉特, M·尼貝爾, J·保斯特, J·里格爾 申請人:Basf公司