專(zhuān)利名稱(chēng)：生產(chǎn)1,3－氧硫戊環(huán)核苷的方法
本申請(qǐng)涉及生產(chǎn)1,3-氧硫戊環(huán)核苷的方法這一領(lǐng)域，并要求于1998年8月12日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/096,214和1999年3月3日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/122,841的優(yōu)先權(quán)。
公開(kāi)的PCT US95/11464披露了(-)-1-(2S,4S)-1-(2-羥甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)胞嘧啶對(duì)腫瘤和其它異常的細(xì)胞增殖的治療有效。
BioChem Pharma,Inc.申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利5,047,407和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)No.0 382 526披露了一些外消旋2-取代-5-取代-1,3-氧硫戊環(huán)核苷具有抗病毒活性，尤其報(bào)導(dǎo)了2-羥甲基-5-(1-胞嘧啶基)-1,3-氧硫戊環(huán)(以下用BCH-189代稱(chēng))的外消旋混合物幾乎與AZT具有相同的抗HIV活性，而且毒性較小。BCH-189的(-)-對(duì)映體(Liotta等的美國(guó)專(zhuān)利5,539,116)被稱(chēng)為3TC，現(xiàn)在于美國(guó)市售用于人體HIV的治療。參見(jiàn)EP 513 200 B1。
據(jù)報(bào)導(dǎo)順-2-羥甲基-5-[1-(5-氟胞嘧啶基)]-1,3-氧硫戊環(huán)(“FTC”)具有有效的抗HIV活性。參見(jiàn)Schinazi等在1992年11月出版，抗菌劑和化學(xué)療法，2423-2431頁(yè)中的“用順-5-氟-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫戊環(huán)-5-基)-胞嘧啶的外消旋物和對(duì)映體選擇性抑制艾滋病病毒”。也可參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利USP 5,814,639；5,914,331；5,210,085；美國(guó)專(zhuān)利USP5,204,466,WO 91/111 86和WO 92/14743。
由于1,3-氧硫戊環(huán)核苷的商業(yè)價(jià)值，有很多專(zhuān)利和科學(xué)文獻(xiàn)描述了許多這些產(chǎn)品的生產(chǎn)方法。這些方法的設(shè)計(jì)中必須考慮合成的三個(gè)關(guān)鍵方面。首先，反應(yīng)方案必須提供1,3-氧硫戊環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)的有效合成路線，優(yōu)選在適當(dāng)?shù)奈恢糜腥〈捎糜陔S后的反應(yīng)。其次，反應(yīng)方案必須提供1,3-氧硫戊環(huán)與適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)堿進(jìn)行縮合的有效手段，這些堿在3TC中就是胞嘧啶，在FTC中就是5-氟胞嘧啶。第三，反應(yīng)必須是立體選擇性的，也就是說(shuō)，必須能選擇性地提供對(duì)映體。手性碳的取代基(特定的嘌呤或嘧啶堿(指C5取代基))和1,3-氧硫戊環(huán)核苷的羥甲基(指C2取代基)可以相對(duì)于1,3-氧硫戊環(huán)核苷的環(huán)體系是順式(在同側(cè))也可以反式(在相反方向)。順式和反式外消旋物都包括一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體。因此，每一化合物有四種單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體。這四種光學(xué)異構(gòu)體有以下的構(gòu)型表示(當(dāng)氧硫戊環(huán)部分位于水平面，則-S-CH2-部分在后面)(1)順式(也指β)，二基團(tuán)都向上，自然的L-順式構(gòu)型；(2)順式，二基團(tuán)都向下，非自然的β-順式構(gòu)型(3)反式(也指α-構(gòu)型)，C2取代基向上而C5取代基向下；(4)反式，C2取代基向下而C5取代基向上。二種順式對(duì)映體一起指β-對(duì)映體的外消旋混合物，而二種反式對(duì)映體一起指α-對(duì)映體的外消旋混合物。通常把一對(duì)順式外消旋光學(xué)異構(gòu)體與一對(duì)反式外消旋光學(xué)異構(gòu)體分離非常簡(jiǎn)單，而分離或得到順式-構(gòu)型單獨(dú)的對(duì)映體是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。對(duì)于3TC和FTC，希望得到的立體化學(xué)構(gòu)型是β-L-異構(gòu)體。生產(chǎn)1,3-氧硫戊環(huán)環(huán)的路線1,3-氧硫戊環(huán)環(huán)的編號(hào)方式如下 Kraus等(“2,5-二取代的新型1,3-氧硫戊環(huán)化合物的合成，核苷化學(xué)中的中間體”，合成，1046-1048頁(yè)，1991)描述了在對(duì)甲苯磺酸存在下乙二醛的醛類(lèi)或羥基乙酸與巰基乙酸在甲苯中反應(yīng)時(shí)的問(wèn)題。Kraus指出該反應(yīng)順利進(jìn)行的要求是以水合物形式存在的羥基乙酸必須在環(huán)縮合之前通過(guò)加入甲苯與水共沸除去水而形成游離的醛。因此，為了進(jìn)行內(nèi)酯和羧酸官能團(tuán)的還原反應(yīng)，必須使用不同的催化還原試劑。采用硼氫化鈉不能滿足需要，硼烷-甲基硫化物的絡(luò)合物(BMS)只能還原羧酸官能團(tuán)。當(dāng)提高溫度，或使用過(guò)量的BMS，會(huì)導(dǎo)致開(kāi)環(huán)聚合。用雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉在甲苯中還原2-羧基-1,3-氧硫戊環(huán)-5-酮得到的產(chǎn)物是混合物。三丁基錫氫化物不能用于還原。最后，當(dāng)被保護(hù)的內(nèi)酯進(jìn)行還原時(shí)，無(wú)論催化還原的條件如何都不可能分離得到所希望的化合物。
由于這些困難，Kraus等建議無(wú)水乙醛酸酯和2-巰基乙醛縮二乙醇在甲苯中回流進(jìn)行環(huán)縮合反應(yīng)，生成5-乙氧基-1,3-氧硫戊環(huán)衍生物，這些衍生物可以用BMS還原得到相應(yīng)的2-羥甲基-1,3-氧硫戊環(huán)，收率為50％，此后苯甲酰化后得到順式和反式的2-苯甲酰氧基甲基-5-乙氧基-1,3-氧硫戊環(huán)。美國(guó)專(zhuān)利USP 5,047,407描述了這一方法。
美國(guó)專(zhuān)利USP 5,248,776公開(kāi)了一種從1,6-硫縮水-L-古洛糖生成純的β-L-1,3-氧硫戊環(huán)核苷對(duì)映體的方法。
美國(guó)專(zhuān)利USP 5,204,466公開(kāi)了一種通過(guò)巰基乙酸(氫硫基乙酸)和乙醇醛反應(yīng)得到2-(R-氧)-甲基-5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)用于制備1,3-氧硫戊環(huán)環(huán)的路線。
美國(guó)專(zhuān)利USP 5,466,806描述通過(guò)巰基乙醛的二聚物與具有RwOCH2CHO通式的化合物在中性或堿性條件下反應(yīng)合成2-羥甲基-5-羥基-1,3-氧硫戊環(huán)的方法，其中Rw是羥基保護(hù)基團(tuán)。參見(jiàn)McIntosh等在Can.J.Chem.,61卷，1872-1875頁(yè)，1983年中的“2-巰基乙醛的二聚物和2,5-二氫噻吩生成1,2-氧硫戊環(huán)-5-酮”。
Belleau等公開(kāi)了一種通過(guò)L-抗壞血酸的氧化降解合成1,3-二氧戊環(huán)核苷的方法。Belleau等在Tetrahedron Letters,Vol.33,No.46,6949-6952,1992中的“L-抗壞血酸乙縮醛的氧化降解合成2’,3’-二脫氧-3’-氧雜呋喃核苷，合成具有對(duì)映體純度的2’,3’-二脫氧-3’-氧雜胞(嘧啶核)苷的立體異構(gòu)體作為潛在的抗病毒試劑”。
美國(guó)專(zhuān)利USP 5,204,466公開(kāi)了通過(guò)具有CH2=CHCH2OR通式的烯丙基醚或酯的臭氧分解形成具有OHCCH2OR通式的乙醇醛，其中R是保護(hù)基團(tuán)，在乙醇醛中加入巰基乙酸形成結(jié)構(gòu)式為2-(R-氧)-甲基-5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)的內(nèi)酯，從而合成1,3-氧硫戊環(huán)環(huán)。1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的堿縮合的路線美國(guó)專(zhuān)利USP 5,204,466公開(kāi)了一種使用氯化錫作為路易斯酸使得1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的嘧啶堿縮合的方法，該方法能提供幾乎完全的β-選擇性。參見(jiàn)Choi等在J.Am.Chem.Soc.1991,213,9377-9379中的“氧硫戊環(huán)基和二氧戊環(huán)基核苷類(lèi)似物合成中的原位絡(luò)合作用所引導(dǎo)的N-糖基化反應(yīng)的立體化學(xué)”。使用氯化錫在反應(yīng)中生成不希望得到的殘余物和副產(chǎn)物，而且很難分離。
許多美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了通過(guò)在環(huán)上2-位有手性酯的1,3-氧硫戊環(huán)中間體與保護(hù)堿在硅基路易斯酸的存在下縮合而合成1,3-氧硫戊環(huán)核苷的方法。2-位的酯必須被還原成相應(yīng)的羥甲基而得到最終的產(chǎn)物。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利USP5,663,320；5,864,164；5,693,787；5,696,254；5,744,596；和5,756,706。
美國(guó)專(zhuān)利USP5,763,606公開(kāi)了一種合成順-2-羧酸或硫代羧酸1,3-氧硫戊環(huán)核苷的方法，其包括將所希望的預(yù)先甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶堿與雙環(huán)中間體在路易斯酸存在下偶聯(lián)。
美國(guó)專(zhuān)利USP5,272,151描述了合成1,3-二氧戊環(huán)核苷的方法，其包括將2-保護(hù)氧-5-酰化氧-1,3-二氧戊環(huán)在鈦催化劑存在下與含保護(hù)氧或保護(hù)氮的嘌呤嘧啶堿反應(yīng)。
Choi等在J.Am.Chem.Soc.1991,213,9377-9379中的“氧硫戊環(huán)基和二氧戊環(huán)基核苷類(lèi)似物合成中的原位絡(luò)合作用所引導(dǎo)的N-糖基化反應(yīng)的立體化學(xué)”報(bào)導(dǎo)在氯化汞，氯化二乙基鋁，或二異丙氧基二氯化鈦(參見(jiàn)腳注2)中1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的嘧啶堿不發(fā)生偶聯(lián)。Choi等也報(bào)導(dǎo)1,3-氧硫戊環(huán)的乙酸酯的端基異構(gòu)體與甲硅烷基化的胞嘧啶和除氯化錫以外幾乎所有路易斯酸一起反應(yīng)都會(huì)得到N-糖基化端基異構(gòu)體的不能分離的混合物。
美國(guó)專(zhuān)利5,922,867公開(kāi)了合成二氧戊環(huán)核苷的方法，其包括使嘌呤或嘧啶堿與2-保護(hù)氧甲基-4-鹵代-1,3-二氧戊環(huán)糖基化。提供具有所希望立體構(gòu)型的1,3-氧硫戊環(huán)的路線美國(guó)專(zhuān)利5,728,575申請(qǐng)了使用豬肝酯酶，豬的胰脂肪酶，或枯草溶菌酶對(duì)5’-?；Ｗo(hù)的外消旋核苷進(jìn)行酶催化拆分而得到3TC和FTC的方法。美國(guó)專(zhuān)利5,539,116申請(qǐng)了3TC，專(zhuān)利5,728,575拆分得到的產(chǎn)物。
Liotta在美國(guó)專(zhuān)利5,827,727中申請(qǐng)了使用胞苷脫氨基酶進(jìn)行立體選擇性脫氨基反應(yīng)而得到3TC和FTC的方法。
Liotta等在美國(guó)專(zhuān)利5,892,025中申請(qǐng)了把順-FTC通過(guò)乙?；摩?環(huán)糊精手性柱而對(duì)順-FTC對(duì)映體的混合物進(jìn)行拆分的方法。
美國(guó)專(zhuān)利5,663,320申請(qǐng)了生產(chǎn)手性1,3-氧硫戊環(huán)中間體的方法，其包括使用手性助劑對(duì)外消旋的中間體進(jìn)行拆分。
由于1,3-氧硫戊環(huán)核苷對(duì)于艾滋病和B型肝炎治療的重要性，本發(fā)明的目的在于提供一種能規(guī)?；a(chǎn)的合成1,3-氧硫戊環(huán)核苷的方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在有機(jī)溶劑例如乙腈中，在含最少量水的有機(jī)溶劑中的路易斯酸或質(zhì)子酸存在下，具有(R1O)2CHR通式的縮醛直接與巰基乙酸反應(yīng)可以高產(chǎn)率地合成2-[R1C(O)OCH2]-1,3-氧硫戊環(huán)-5-酮，其中R是-(CH2-O-C(O)R1),R1是烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，烷芳基，烷雜芳基，烷基雜環(huán)或芳烷基?；蚩蛇x擇使用醛的前體(OH)2CHR或(R1O)(OH)CHR?？s醛也可以使用半縮醛，縮醛單體或相應(yīng)的高度縮合產(chǎn)物的混合物。通過(guò)巰基乙酸直接與縮醛反應(yīng)，副產(chǎn)物減少，并能提高產(chǎn)物的純度和起始物質(zhì)的收率。例如二醚醇與正丁酰氯反應(yīng)很容易得到縮醛。
通過(guò)適當(dāng)?shù)穆肪€可以合成(R1O)2CHR，例如或者通過(guò)(ⅰ)具有通式HO-CH2-C=C-CH2-OH的化合物與RC(O)Cl反應(yīng)生成RC(O)OCH2C(H)=C(H)OC(O)R，其通過(guò)臭氧化或其它裂解方式得到目標(biāo)產(chǎn)物；或(ⅱ)(R1O)2CHC(O)H還原生成(R1O)2CHCH2OH，再與ClC(O)R反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。
另一可選擇的路線中，HC(O)CH2OC(O)R1與巰基乙酸反應(yīng)生成所希望的1,3-氧硫戊環(huán)環(huán)。HC(O)CH2OC(O)R1可以用任意合適的方法合成，例如用圖2中描述的方法A和B合成。
5-保護(hù)的氧基團(tuán)-2-保護(hù)的羥甲基-1,3-氧硫戊環(huán)或它的5-酰氧衍生物能與硅烷基化保護(hù)的嘧啶或嘌呤堿包括胞嘧啶或5-氟胞嘧啶縮合，縮合使用路易斯酸催化，路易斯酸包括氯化錫，異丙氧基三氯化鈦，三甲硅基三氟甲磺酸酯，碘化三甲硅烷，或其它已知的路易斯酸，包括在美國(guó)專(zhuān)利USP 5,663,320；5,864,164；5,693,787；5,696,254；5,744,596和5,756,706中描述的路易斯酸，其對(duì)于相應(yīng)的核苷有高的β-選擇性?？紤]到已有報(bào)導(dǎo)在氯化汞，氯化二乙基鋁，或二異丙氧基二氯化鈦存在下1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的嘧啶堿不發(fā)生偶聯(lián)，因此驚異地發(fā)現(xiàn)異丙氧基三氯化鈦能很好地催化1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)堿的縮合。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，羥基乙酸替代巰基乙酸在路易斯酸存在下生成相應(yīng)的1,3-二氧戊環(huán)，其能與嘌呤或嘧啶堿縮合生成1,3-二氧戊環(huán)核苷。優(yōu)選羥基乙酸與縮醛(或醛)在如三氟化硼的乙醚合物等路易斯酸的存在下，而不是如對(duì)苯磺酸等質(zhì)子酸的存在下進(jìn)行環(huán)縮合。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1,3-氧硫戊環(huán)核苷的合成可以通過(guò)(ⅰ)制備5-鹵代-2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)；和(ⅱ)將5-鹵代-2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的嘌呤或嘧啶堿在低溫，優(yōu)選低于攝氏25度，更優(yōu)選低于10攝氏度反應(yīng)。驚異地發(fā)現(xiàn)縮合反應(yīng)可以在沒(méi)有路易斯酸的幫助下有效地進(jìn)行。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，氧硫戊環(huán)的5-位的鹵素是氯取代。反應(yīng)通常生成β和α端基異構(gòu)體的混合物，這些化合物必須要分離。β端基異構(gòu)體通常相對(duì)于α端基異構(gòu)體過(guò)量。β和α端基異構(gòu)體的分離可以通過(guò)任何已知的方法進(jìn)行，包括分級(jí)結(jié)晶，層析法(非手性或手性)，或非對(duì)映的衍生物的合成與分離。在一種具體實(shí)施方式
中，外消旋的5-?；?2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)在低溫(如0攝氏度)下被氯化，隨后與保護(hù)堿如5-氟胞嘧啶或胞嘧啶縮合，生成非對(duì)映體的混合物(通常β化合物明顯過(guò)量)。在另一具體實(shí)施方式
中，手性5-酰化-2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)被氯化后與保護(hù)堿反應(yīng)。可使用任何5-?；?2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。非限定性的合適的酰基部分的例子包括，但不限于，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，苯甲酸酯，對(duì)甲氧基苯甲酸酯，和對(duì)叔丁氧基苯甲酸酯。鹵化反應(yīng)可以在任何實(shí)用的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，包括甲苯，氯仿，乙酸，四氫呋喃，醚，苯等?？s合反應(yīng)中的α和β端基異構(gòu)體的比例受反應(yīng)所選擇的溶劑影響。通過(guò)對(duì)多種有機(jī)溶劑的評(píng)價(jià)選擇生成目標(biāo)產(chǎn)物最優(yōu)收率的溶劑。
圖2圖示說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明合成1,3-氧硫戊環(huán)環(huán)的四種不同方法(A-D)。
圖3圖示說(shuō)明用先-和后-偶聯(lián)拆分的方法合成1,3-氧硫戊環(huán)核苷對(duì)映體。
發(fā)明的詳細(xì)描述提供了一種合成1,3-氧硫戊環(huán)核苷的方法，包括合成1,3-氧硫戊環(huán)環(huán)，隨后將1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的嘧啶或嘌呤堿縮合的有效方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在路易斯酸的存在下，在含最少量水的有機(jī)溶劑中，通過(guò)將通式為(烷氧基)2CHR的縮醛與巰基乙酸直接反應(yīng)可以高收率地制備2-[R1C(O)OCH2O]-1,3-氧硫戊環(huán)-5-酮，其中R是-(CH2-O-C(O)R1),R1是烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷雜芳基，或芳烷基。縮醛可以使用半縮醛，縮醛單體或其高度縮合的產(chǎn)物的混合物。通過(guò)巰基乙酸直接與縮醛反應(yīng)，副產(chǎn)物減少，并能提高產(chǎn)物的純度和起始物質(zhì)的收率。
5-氧保護(hù)基團(tuán)-2-保護(hù)羥甲基-1,3-氧硫戊環(huán)或它的5-酰氧衍生物能與保護(hù)的甲硅烷基化的嘧啶或嘌呤堿包括胞嘧啶或5-氟胞嘧啶縮合，該縮合使用路易斯酸催化，路易斯酸包括氯化錫，異丙氧基三氯化鈦，三甲硅三氟甲磺酸酯，碘化三甲硅烷，或其它已知的路易斯酸，包括在美國(guó)專(zhuān)利USP 5,663,320；5,864,164；5,693,787；5,96,254；5,744,596和5,756,706中描述的路易斯酸，其對(duì)于相應(yīng)的核苷有高的β-選擇性。考慮到已有報(bào)導(dǎo)在氯化汞，氯化二乙基鋁，或二異丙氧基二氯化鈦存在下1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的嘧啶堿不發(fā)生偶聯(lián)，因此驚異地發(fā)現(xiàn)異丙氧基三氯化鈦能很好地催化1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)堿的縮合。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，羥基乙酸替代巰基乙酸在路易斯酸存在下生成相應(yīng)的1,3-二氧戊環(huán)，其能與嘌呤或嘧啶堿縮合生成1,3-二氧戊環(huán)核苷。優(yōu)選羥基乙酸與縮醛(或醛)在如三氟化硼的乙醚合物等的路易斯酸存在下，而不是如對(duì)苯磺酸等質(zhì)子酸存在下進(jìn)行環(huán)縮合。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1,3-氧硫戊環(huán)核苷的合成可以通過(guò)(ⅰ)制備5-?；?2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)；和(ⅱ)將5-鹵代-2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)與被護(hù)的嘌呤或嘧啶堿在低溫，優(yōu)選低于攝氏25度，更優(yōu)選低于10攝氏度反應(yīng)。驚異地發(fā)現(xiàn)縮合反應(yīng)可以在沒(méi)有路易斯酸的幫助下有效地進(jìn)行。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，氧硫戊環(huán)的5-位的鹵素是氯取代。反應(yīng)通常生成β和α端基異構(gòu)體的混合物，這些化合物必須要分離。β端基異構(gòu)體通常相對(duì)于α端基異構(gòu)體過(guò)量。β和α端基異構(gòu)體的分離可以通過(guò)任何已知的方法進(jìn)行，包括分級(jí)結(jié)晶，層析法(非手性或手性)，或非對(duì)映體的合成與分離。在一種具體實(shí)施方式
中，外消旋的5-?；?2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)在低溫(如0攝氏度)下被氯化，隨后與保護(hù)堿如5-氟胞嘧啶或胞嘧啶縮合，生成非對(duì)映體的混合物(通常β化合物明顯過(guò)量)。另一具體實(shí)施方式
中，手性5-?；?2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)被氯化并與保護(hù)堿反應(yīng)?？墒褂萌魏?-?；?2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。非限定性的合適的?；糠值睦影ǎ幌抻?，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，苯甲酸酯，對(duì)甲氧基苯甲酸酯，和對(duì)叔丁氧基苯甲酸酯。鹵化反應(yīng)可以在任何實(shí)用的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，包括甲苯，氯仿，乙酸，四氫呋喃，醚，苯等?？s合反應(yīng)中的α和β端基異構(gòu)體的比例受反應(yīng)所選擇的溶劑影響。通過(guò)對(duì)多種有機(jī)溶劑的評(píng)價(jià)選擇生成目標(biāo)產(chǎn)物最優(yōu)收率的溶劑。
選定的5-?；?2-保護(hù)氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)可使用，例如，已知的方法鹵化生成5-氯，5-溴，5-碘衍生物。
許多文獻(xiàn)描述了手性色譜法中的手性固定相，包括例如Strari等在1992年P(guān)erkin Elmer,分析用對(duì)映體分離，多糖和它們的衍生物用作手性固定相。
可以使用其它的任何能被鹵素，優(yōu)選氯，置換和取代的離去基團(tuán)代替5-?；?。離去基團(tuán)的例子有烷氧基，烷氧羰基，酰氨基，疊氮基，和異氰基。Ⅰ．定義此處使用的術(shù)語(yǔ)“單獨(dú)的對(duì)映體”指包括至少接近95-100％，或更優(yōu)選大于97％的核苷的單一對(duì)映體的核苷組分。
術(shù)語(yǔ)嘌呤或嘧啶包括，但不限于，6-烷基嘌呤和N6-烷基嘌呤，N6-?；堰剩琋6-芐基嘌呤，6-鹵代嘌呤，N6-炔基嘌呤，N6-?；堰?，N6-羥烷基嘌呤，6-硫代烷基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N4-烷基嘧啶，N4-酰基嘧啶，4-鹵代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-?；奏ぃ?-羥烷基嘧啶，4-硫代烷基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-芐基嘧啶，C5-鹵代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-?；奏?，C5-羥烷基嘌呤，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫雜嘌呤，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿苷基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和吡唑并嘧啶基。堿上的含氧和氮的官能團(tuán)可以根據(jù)需要或期望進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括三甲基硅烷基，二甲基己基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，和叔丁基二苯基硅烷基，三苯甲基，烷基，?；缫阴；?，丙?；?，甲磺酰基，和對(duì)甲苯磺?；?yōu)選的堿包括胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，腺嘌呤，鳥(niǎo)嘌呤，黃嘌呤，2,6-二氨基嘌呤，6-氨基嘌呤，6-氯嘌呤和2,6-二氯嘌呤。
此處使用的術(shù)語(yǔ)烷基，除非特別說(shuō)明，指飽和直鏈，支鏈，或環(huán)狀的伯，仲，或叔烴基，通常為C1到C18，尤其包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，3-甲基戊基，2,2-二甲基丁基，和2,3-二甲基丁基。該烷基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代，取代基選自由羥基，羧酸或酯，氨基，烷氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯所組成的組中，這些基團(tuán)可以根據(jù)需要不經(jīng)保護(hù)或采用已知的技術(shù)進(jìn)行保護(hù)，例如Green等在John Wiley and Sons,1991年第二版中介紹的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，結(jié)合進(jìn)本發(fā)明作為參考。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)”，除非特別說(shuō)明，指加到氧，氮，或磷原子上的基團(tuán)用于防止進(jìn)一步反應(yīng)或其它目的。許多氧和氮的保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成領(lǐng)域中是熟知的。希望使用合適的保護(hù)基團(tuán)，例如Green等在John Wiley and Sons,1991年第二版“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”中的介紹，結(jié)合進(jìn)本發(fā)明作為參考。
此處使用的術(shù)語(yǔ)芳基，除非特別說(shuō)明，指苯基、聯(lián)苯基或萘基，優(yōu)選苯基。該芳基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自由羥基，羧酸或酯，氨基，烷氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯所組成的組中的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以根據(jù)需要不經(jīng)保護(hù)或采用已知的技術(shù)進(jìn)行保護(hù)，例如Green等在JohnWiley and Sons,1991年第二版中介紹的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，結(jié)合進(jìn)本發(fā)明作為參考。
術(shù)語(yǔ)烷芳基或烷基芳基指含芳基取代基的烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)芳烷基或芳基烷基指含烷基取代基的芳基基團(tuán)。
此處使用的術(shù)語(yǔ)鹵素指氯，溴，碘和氟。
術(shù)語(yǔ)?；妇哂型ㄊ?C(O)R’的部分，其中R’是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，雜芳基，雜環(huán)，包括甲氧基甲基在內(nèi)的烷氧基烷基，包括芐基在內(nèi)的芳基烷基，芳氧基烷基如苯氧基甲基；包括選擇性地被鹵素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或氨基酸的殘基所取代的苯基在內(nèi)的芳基。
此處使用的離去基團(tuán)指附著在分子的適當(dāng)位置上并可以從分子上解離的官能團(tuán)。
此處使用的術(shù)語(yǔ)雜芳基或雜環(huán)指在環(huán)上含至少一個(gè)硫，氧，或氮的環(huán)狀部分。非限定性的例子有，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻嗯基，異噻唑基，咪唑基，四唑基，吡唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻嗯基，異苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基，咔唑基，噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1,2,4-噻二唑基，異噁唑基，吡咯基，喹唑啉基，噠嗪基，吡嗪基，肉啉基，酞嗪基，喹噁啉基，黃嘌呤基，次黃嘌呤基，和喋啶基。雜環(huán)上的氧和氮官能團(tuán)可根據(jù)需要和期望進(jìn)行保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括三甲基硅烷基，二甲基己基硅烷基。烷基可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自由羥基，羧酸或酯，氨基，烷氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯所組成的組中的基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)可以根據(jù)需要不經(jīng)保護(hù)或采用已知的技術(shù)進(jìn)行保護(hù)，例如Green等在John Wiley andSons,1991年第二版“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”中的介紹，結(jié)合進(jìn)本發(fā)明作為參考。
術(shù)語(yǔ)烷基雜芳基指雜芳基取代基取代的烷基基團(tuán)。Ⅱ．1,3-二氧戊環(huán)內(nèi)酯環(huán)的制備

圖1說(shuō)明用于實(shí)施所披露方法的一條路線。將2-丁烯-1,4-二醇與羧酸的酰氯或其它的酯前體反應(yīng)得到2-丁烯-1,4-二醇的二酯。羧酸的酰氯或其它酯前體的選擇取決于所得1,3-二氧戊環(huán)環(huán)上的2-位所期望的基團(tuán)。例如，如果丁酰氯與2-丁烯-1,4-二醇反應(yīng)，結(jié)果生成2-[R1C(O)OCH2O]-1,3-氧硫戊環(huán)-5-酮，R1是丙基。在另一具體實(shí)施方式
中，選擇不同的羧酸的酰氯或其它酯前體以使R1為烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷雜芳基或芳烷基。
反應(yīng)的第二步，將2-丁烯-1,4-二酯解離，優(yōu)選通過(guò)臭氧分解，得到通式為(烷氧基)2CHR的縮醛，其中R是-(CH2-O-C(O)R1)，和R1是烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷雜芳基，或芳烷基。臭氧分解反應(yīng)通常在非常低的溫度下進(jìn)行，一般為-70℃或更低。在相對(duì)較高的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)，也許-10℃，就無(wú)需專(zhuān)門(mén)的低溫反應(yīng)器。生成縮醛的反應(yīng)可以在含或不含如二氯甲烷在內(nèi)的共溶劑的多種醇類(lèi)溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的醇類(lèi)溶劑為甲醇。通常使用二甲基硫化物中止臭氧分解反應(yīng)，但是發(fā)現(xiàn)使用硫脲可以使目標(biāo)產(chǎn)物的純度更高。
此外，(烷氧基)2CHCH2OH與適當(dāng)?shù)孽Ｂ然蛩狒谌缛野返葔A的存在下?；?，可以制備具有通式(烷氧基)2CHR的縮醛，其中R是-(CH2-O-C(O)R′)，和R′是烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷雜芳基，或芳烷基。
此方法的關(guān)鍵步驟是，在路易斯酸或質(zhì)子酸的存在下，在含最少量水的有機(jī)溶劑中，縮醛直接與巰基乙酸反應(yīng)。縮醛可以使用半縮醛，縮醛單體或其縮合度更高的產(chǎn)物的混合物。任何能提供所期望結(jié)果的質(zhì)子酸或路易斯酸都適用于此方法。發(fā)現(xiàn)縮醛與巰基乙酸可以有效地進(jìn)行環(huán)縮合反應(yīng)得到1,3-氧硫戊環(huán)。相反，醛與巰基乙酸的環(huán)縮合反應(yīng)經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)成倍的問(wèn)題，所得1,3-氧硫戊環(huán)產(chǎn)率很低，并摻有未反應(yīng)的醛和醛的副產(chǎn)物。
下一步中，2-保護(hù)羥甲基-5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)使用多種可實(shí)施的現(xiàn)有方法進(jìn)行拆分。按照此步驟易于拆分的原則選擇2-位取代基。例如可選擇已知能被酶立體選擇性地解離的基團(tuán)。Liotta等在美國(guó)專(zhuān)利5,204,466中描述用豬的胰脂肪酶，枯草溶菌酶或豬肝酯酶進(jìn)行酶催化立體選擇性水解的方法用于拆分氧硫戊環(huán)。美國(guó)專(zhuān)利5,663,320申請(qǐng)了一種合成手性1,3-氧硫戊環(huán)中間體的方法，其包括用手性助劑拆分外消旋中間體。WO91/17159公開(kāi)了使用纖維素三乙酸酯或β-環(huán)糊精手性柱分離1,3-氧硫戊環(huán)核苷對(duì)映體的方法。
如在3TC和FTC中，希望得到2-保護(hù)羥甲基-5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)的單獨(dú)的(2R)-對(duì)映體，提供β-L-對(duì)映體，可以使用還原劑，優(yōu)選三叔丁氧鋁鋰氫化物，還原得到相應(yīng)的5-保護(hù)氧-化合物，例如5-乙酸酯。
圖2說(shuō)明四種用于制備1,3-氧硫戊環(huán)環(huán)的其它具體實(shí)施方式
(方法A-D)。圖2方法A的非限定性說(shuō)明實(shí)施例中，用四步合成2-(5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)基)甲基丁酸酯，且無(wú)需提純中間產(chǎn)物。在第一步中，丙酮縮甘油(Solketal)和正丁酰氯在叔丁基甲基醚，DMAP和三乙胺中合成4-(2,2-二甲基-1,3-氧硫戊環(huán)基)甲基丁酸酯。隨后將4-(2,2-二甲基-1,3-氧硫戊環(huán)基)甲基丁酸酯置于帶有Dowex 50W X8-100 H+樹(shù)脂的甲醇溶液中得到丁酸2,3-二羥基丙基酯。所得二醇與高碘酸鈉鹽在蒸餾水中反應(yīng)生成丁酸2-氧代乙酯。當(dāng)對(duì)甲苯磺酸一水合物(p-TsOH.H2O)在乙腈中，用丁酸2-氧代乙酯與巰基乙酸反應(yīng)合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)-2-基)甲酯。丁酸(5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)-2-基)甲酯與三叔丁氧鋁鋰氫化物在THF中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成它的5-酰氧基衍生物。
圖2方法B的非限定性說(shuō)明實(shí)施例中，用1,2-二羥基乙烷與正丁酰氯在三乙胺中反應(yīng)生成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)-2-基)甲酯或它的5-酰氧基衍生物。反應(yīng)生成丁酸2-羥基乙基酯，其在無(wú)水DCM中與五氧化二磷進(jìn)一步反應(yīng)，隨后用DMSO和三乙胺生成丁酸2-氧代乙酯。丁酸2-氧代乙酯通過(guò)以上描述的方法可以轉(zhuǎn)化成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)-2-基)甲酯的5-酰氧基衍生物，或與巰基乙酸和CSA在無(wú)水DCM中轉(zhuǎn)化成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)-2-基)甲酯。
圖2方法C的非限定性說(shuō)明實(shí)施例中，合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)-2-基)甲酯或它的5-酰氧基衍生物的方法包括將丁酸2,2-二乙氧基乙酯在DCM中反應(yīng)，并用TFA和水處理。反應(yīng)生成丁酸2-氧代乙酯，其可以在CAS和DCM中與巰基乙酸反應(yīng)生成期望得到的丁酸(5-氧代-1,3-氧硫戊環(huán)-2-基)甲酯，或與1,4-二噻烷-2,5-二醇在THF中得到它的5-酰氧基衍生物。
圖2中方法D類(lèi)似于圖1描述的方法。
通過(guò)下列實(shí)施例可更好地理解這些步驟，但這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。
褐色-橙色反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(13升)稀釋。反應(yīng)混合物的一半通過(guò)硅藻土層(7.5厘米厚，上部18英寸的漏斗)過(guò)濾，過(guò)濾非常緩慢。向反應(yīng)混合物的另一半加入硅藻土(1.5千克)，攪拌4小時(shí)后按照以上相同模式通過(guò)硅藻土層。過(guò)濾順利。濾液合并后轉(zhuǎn)移到72升滴瓶，其裝有頂部機(jī)械攪拌。其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(20升)，所得二相混合物攪拌1小時(shí)后分離，有機(jī)層用另一份飽和碳酸氫鈉溶液(10升)洗滌，再用飽和氯化鈉溶液(20升)洗滌。分離之后有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂(3.0千克)干燥，極快地?cái)噭?dòng)懸濁液。真空過(guò)濾除去硫酸鎂，濾液在真空中蒸發(fā)(35℃水浴)得到紅色液體。用高真空泵(23毫米汞柱，40℃)進(jìn)一步濃縮1.5小時(shí)后得到紅色油狀5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)的粗產(chǎn)品(1483.0克，收率為87％)。
10克一份的5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)的粗產(chǎn)品溶于己烷(100毫升，10倍體積)并劇烈攪拌直至燒瓶底部只有少量的紅色油狀物。向攪動(dòng)的混合物中加入硅膠(2克)，此混合物繼續(xù)攪拌10分鐘。所得漿液濾過(guò)硅藻土層得到淡黃色濾液。真空蒸發(fā)去除溶劑得到淡黃色油狀5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)(7.7克，回收率為77％)。薄層層析分析中基線的雜質(zhì)被除去，氣相色譜分析結(jié)果沒(méi)有改變。實(shí)施例5 5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)和5-氟胞嘧啶使用碘化三甲基硅為路易斯酸進(jìn)行縮合3升三頸圓底燒瓶裝有頂部機(jī)械攪拌，塞子和裝有氮?dú)鈹U(kuò)散器的水冷回流冷凝管，加入5-氟胞嘧啶(51.6克，0.40摩爾)，六甲基二硅氮烷(665毫升，3.10摩爾)和硫酸銨(2.0克)。所得漿液加熱回流2.5小時(shí)，在冷凝管內(nèi)壁觀測(cè)到白色固體的生成。所得黃色溶液冷卻到室溫，反應(yīng)溶液中析出白色沉淀。在惰性氣氛下減壓除去過(guò)量的六甲基二硅氮烷。白色固體中加入二氯甲烷(890毫升)得到黃色的澄清溶液。反應(yīng)容器裝有熱偶/溫度計(jì)套管，克萊森頭配有均壓加料漏斗和氮?dú)鈹U(kuò)散器。反應(yīng)溶液在冰-甲醇浴中冷卻到-5℃，此時(shí)氧硫戊環(huán)乙酸酯(175.6克，GC分析純度65％,0.41摩爾)的二氯甲烷(300毫升)溶液分批加入加料漏斗中，隨后用45分鐘滴加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)溶液的溫度維持在-5℃到0℃之間，加完之后，用100毫升二氯甲烷清洗加料漏斗，并加入反應(yīng)混合物中。碘化三甲基硅(89.0毫升，0.62摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液加入加料漏斗，隨后用45分鐘加入反應(yīng)混合物中，并保持混合物的內(nèi)部溫度在-5℃到0℃之間。注意到加料初始時(shí)形成白煙，隨加料的結(jié)束很快消失。所得反應(yīng)混合物維持在室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液中止，并進(jìn)行相分離。有機(jī)層用鹽水洗滌并減壓濃縮得到228克黃棕色的半固體。高壓液相色譜分析HPLC發(fā)現(xiàn)含接近1∶1的α和β端基異構(gòu)體的混合物。部分這物質(zhì)用甲苯重結(jié)晶得到完全分離的α和β端基異構(gòu)體。實(shí)施例6丁酸酯保護(hù)基團(tuán)的離去8.0克(25毫摩爾)丁酸酯(SA.494.89.1)樣品溶于160毫升甲醇中，劇烈攪拌，溶液浸入冰/水浴中。10分鐘后溶液用6.4克DOWEXSBR強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂(Sigma cat# I-9880,P.1803)處理。攪拌3小時(shí)后撤去冰/水浴，繼續(xù)攪拌直至薄層層析發(fā)現(xiàn)起始物質(zhì)完全消耗?；旌衔镉?00毫升甲醇稀釋后過(guò)濾。用100毫升甲醇洗滌樹(shù)脂，合并溶液，濃縮后得到淡黃色固體。所得固體與冷乙酸乙酯一起研磨，干燥后得到5.0克灰白色固體9/152-15(81％)。
需要注意樹(shù)脂要用甲醇充分洗滌，并在使用前干燥。對(duì)于此反應(yīng)好的薄層層析系統(tǒng)的展開(kāi)液是15％甲醇/85％氯仿。
此外，丁酸酯也可以在醇溶劑中用伯胺，仲胺處理除去。優(yōu)選的胺是氨和丁胺，優(yōu)選溶劑是甲醇。實(shí)施例7從(2,2-二甲基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-4-基)甲醇合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(25)和丁酸(5-乙酰氧基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(26)合成丁酸(2,2-二甲基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-4-基)甲酯(22) 在0℃下，向攪拌良好的丙酮縮甘油(Solketal,21,62.6毫升，500毫摩爾)，三乙胺(83.6毫升，600毫摩爾)和DMAP(5克，40.9毫摩爾)的甲基叔丁基醚(1升)溶液用75分鐘滴加入正丁酰氯(52.4毫升，500毫摩爾)?；旌衔镌僭?℃下攪拌1小時(shí)，并在室溫下攪拌5小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?1升)稀釋?zhuān)盟?1升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到油狀22(104.6克，500毫摩爾，100％)。此物質(zhì)無(wú)需提純直接用于下一步。合成丁酸2,3-二羥基丙基酯(23) 22(50.6克，250毫摩爾)的溶液，和Dowex 50W X8-100 H+樹(shù)脂(76.5克)在甲醇中(500毫升)加熱到50℃維持2小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾，并且樹(shù)脂用甲醇(1×200毫升)洗滌。甲醇餾分合并后真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)為洗提液。含產(chǎn)物的餾分合并之后真空濃縮得到油狀23(32.8克，200毫摩爾，81％)。此物質(zhì)無(wú)需提純直接用于下一步。合成丁酸2-氧代乙酯(24) 在45℃下加熱高碘酸鈉鹽(89.4克，418毫摩爾)和蒸餾水(450毫升)的混合物接近20分鐘得到高碘酸鈉鹽溶液。用60分鐘把此溶液向二醇23(30.8克，190毫摩爾)的丙酮(225毫升)溶液滴加。滴加完畢之后，混合物繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(加熱浴溫度不超過(guò)35℃)除去丙酮。反應(yīng)混合物用水(250毫升)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?3×250毫升)萃取水層。合并有機(jī)餾分，用水(250毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)(加熱浴溫度不超過(guò)35℃)得到油狀24(20.5克，157毫摩爾，83％)。此物質(zhì)無(wú)需提純直接用于下一步。合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(25) 24(3.90克，0.030摩爾)，巰基乙酸(3.32克，0.036摩爾)和對(duì)甲苯磺酸水合物(p-TsOH.H2O,0.28克，1.5毫摩爾)的乙腈(600毫升)溶液加熱回流3.5小時(shí)?；亓髌陂g，四份25毫升的溶液通過(guò)Dean-Stark阱(除去水-乙腈共沸物)。對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行薄層層析分析(6∶1己烷∶乙酸乙酯)顯示一種主要的新組分且無(wú)未反應(yīng)的醛(用PMA和2,4-DNP著色劑顯色)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，并蒸發(fā)干。殘余物用濃碳酸氫鈉(50毫升)和乙酸乙酯(75毫升)劃分；水溶液部份用另外的乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。合并有機(jī)餾分，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。用快速色譜(125克硅膠與含20％的乙酸乙酯的己烷)提純粗產(chǎn)物(6克)。得到油狀化合物25(3.27克，16毫摩爾，53％)。薄層層析分析(3∶1己烷∶乙酸乙酯)發(fā)現(xiàn)含有Rf=0.41的一點(diǎn)，1H-NMR(CDCl3)結(jié)果與結(jié)構(gòu)相符；質(zhì)譜(FAB)的質(zhì)荷比m/z=205.1(M+1)。合成丁酸(5-乙酰氧基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(26) 在-5℃到-10℃下，使用進(jìn)樣泵用2小時(shí)向25(0.50克，2.5毫摩爾)的無(wú)水四氫呋喃(15毫升)溶液加入1.0M三叔丁氧基鋁鋰氫化物的四氫呋喃溶液(2.7毫升)，溫度維持在-5℃到-10℃之間。滴加完畢之后，溶液在3℃停留18小時(shí)，再升到室溫。加入DMAP(1.7毫摩爾，0.20克)和乙酸酐(25.0毫摩爾，2.4克)，所得橙色溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，此時(shí)加入濃碳酸氫鈉(25毫升)。攪拌1小時(shí)之后進(jìn)行相分離，水相用另外二份乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)餾分，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物(0.77克)。經(jīng)快速色譜(20克硅膠和含20％的乙酸乙酯的己烷)分離之后，得到油狀化合物26(0.50克，2.0毫摩爾，80％)；薄層層析分析(25％乙酸乙酯∶己烷)發(fā)現(xiàn)含有Rf=0.51的一點(diǎn)，1H-NMR(CDCl3)結(jié)果與結(jié)構(gòu)相符。實(shí)施例8從2,2-二乙氧基乙醇(27)合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(25)合成丁酸2,2-二乙氧基乙酯(28) 在0℃下，向攪拌良好的27(Lancaster 6282,13.4克，100毫摩爾)，DMAP(61毫克，0.5毫摩爾)和三乙胺(16毫升，11.64克，115毫摩爾)溶液緩慢加入正丁酰氯(10.90毫升，11.19克，105毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后再用乙酸乙酯(50毫升)稀釋?zhuān)S后用濃碳酸氫鈉(2×100毫升)和鹽水(2×100毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到黃色液體28(21.5克，100毫摩爾，100％)。此物質(zhì)無(wú)需提純直接用于下一步。合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(25)
攪拌良好的28(6.13克，30毫摩爾)，巰基乙酸(4.14克，3.13毫升，45毫摩爾)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(p-TsOH.H2O,60毫克，31毫摩爾)的無(wú)水甲苯溶液加熱回流2小時(shí)。有時(shí)用Dean-Stark阱除去溶劑，并加入新鮮的無(wú)水甲苯。冷卻到室溫，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀釋?zhuān)S后用濃碳酸氫鈉(2×100毫升)和鹽水(2×100毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到黃色液體25(5.2克，25.5毫摩爾，85％)。此物質(zhì)無(wú)需提純直接用于下一步。實(shí)施例9從2,2-二乙氧基乙醇(27)由丁酸2,2-二乙氧基乙酯(28)和丁酸2-氧代乙酯(24)合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(25)和丁酸(5-乙酰氧基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(26)合成丁酸2-氧代乙酯(24) 攪拌良好的28(8.16克，40毫摩爾)的DCM二氯甲烷(200毫升)溶液在室溫下用TFA(444.4克，30毫升，390毫摩爾)和水(7.2克，7.2毫升，400毫摩爾)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，溶液在35℃蒸發(fā)。隨后數(shù)次加入己烷共蒸發(fā)除去痕量的TFA。得到無(wú)色液體24(5.2克，40毫摩爾，100％)。此物質(zhì)無(wú)需提純直接用于下一步。合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(25)
向攪拌良好的24(1.3克，10毫摩爾)和CSA(116毫克，0.50毫摩爾)的無(wú)水DCM(5毫升)懸濁液中緩慢加入巰基乙酸(2.76克，2.08毫升，30毫摩爾)的無(wú)水DCM(5毫升)溶液。反應(yīng)在室溫下在攪拌的條件下進(jìn)行16小時(shí)。反應(yīng)混合物用DCM(20毫升)稀釋后，用濃碳酸氫鈉(3×30毫升)和鹽水(2×30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到無(wú)色漿液25(0.9克，4.4毫摩爾，44％)。合成丁酸(5-乙酰氧基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(26) 向攪拌良好的24(2.6克，20毫摩爾)和1,4-二硫雜環(huán)己烷-2,5-二醇(1.68克，11毫摩爾)的無(wú)水四氫呋喃THF(10毫升)溶液中加入三氟化硼乙醚(312毫克，278微升，2.2毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。過(guò)濾除去固體，向余下的溶液加入無(wú)水吡啶(2.3克，2.4毫升，29毫摩爾)，DMAP(18毫克，0.15毫摩爾)和乙酸酐(30克，2.77毫升，29毫摩爾)。溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)用8％的鹽酸中止并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相分離之后用8％的鹽酸，鹽水，濃碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到淡黃色漿液26(3.5克，14毫摩爾，70％，純度60％)。實(shí)施例10從1,2-乙二醇(29)合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(25)和丁酸(5-乙酰氧基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(26)合成丁酸2-羥基乙酯(30) 在0℃下，向攪拌良好的29(834克，750毫升，13.5摩爾)和三乙胺(116克，160毫升，1.15摩爾)的溶液緩慢加入正丁酰氯(122克，120毫升，1.15摩)。反應(yīng)在室溫下攪拌進(jìn)行16小時(shí)。
溶液用鹽水(1.5升)稀釋?zhuān)贁嚢?小時(shí)。并用庚烷(3×700毫升)萃取除去二酯。水層用乙酸乙酯(3×600毫升)萃取。所得有機(jī)相合并后用水洗除去殘余乙二醇(29)，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到化合物30(39.7克，0.30摩爾，26％)。合成丁酸2-氧代乙酯(24) 將五氧化二磷(42.53克，150毫摩爾)在無(wú)水DCM(100毫升)的懸濁液在0℃下進(jìn)行機(jī)械攪拌，然后緩慢加入30(11.0克，83毫摩爾)，再加入二甲亞砜DMSO(13克，11.8毫升，166毫摩爾)。在0℃下攪拌1小時(shí)，撤去冰浴，混合物在室溫繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。隨后再冷卻到0℃，再緩慢加入三乙胺(42克，58毫升，416毫摩爾)。
反應(yīng)在室溫下攪拌繼續(xù)進(jìn)行6小時(shí)。在0℃下加入1.0M的鹽酸(60毫升)中止反應(yīng)，并在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。有機(jī)相用水(2×250毫升)洗，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到黃色液體24(6.60克，51毫摩爾，61％)。此物質(zhì)無(wú)需提純直接用于下一步。合成丁酸(5-氧代-1,3-氧硫雜環(huán)戊-2-基)甲酯(25)向攪拌良好的24(1.3克，10毫摩爾)和CSA(116毫克，0.50毫摩爾)的無(wú)水DCM(10毫升)懸濁液中緩慢加入巰基乙酸(2.76克，2.08毫升，30毫摩爾)的無(wú)水DCM(5毫升)溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌進(jìn)行16小時(shí)。反應(yīng)混合物用DCM(20毫升)稀釋后，用濃碳酸氫鈉(3×30毫升)和鹽水(2×30毫升)洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到黃色漿液25(1.4克，6.8毫摩爾，68％)。合成丁酸(5-乙酰氧基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)甲酯(26) 向攪拌良好的24(2.6克，20毫摩爾)和1,4-二硫雜環(huán)己烷-2,5-二醇(1.68克，11毫摩爾)的無(wú)水四氫呋喃THF(10毫升)溶液中加入三氟化硼乙醚(312毫克，278微升，2.2毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾除去固體，向余下的溶液加入無(wú)水吡啶(2.3克，2.4毫升，29毫摩爾)，DMAP(18毫克，0.15毫摩爾)和乙酸酐(30克，2.77毫升，29毫摩爾)。溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用8％的鹽酸中止并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相分離之后用8％的鹽酸，鹽水，濃碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到淡黃色漿液26(4.75克，19毫摩爾，95％，純度95％)。Ⅲ．1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的堿的偶聯(lián)實(shí)施例11使用異丙氧基三氯化鈦進(jìn)行1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的堿的偶聯(lián)保護(hù)的乙酸酯(150毫克，0.604毫摩爾，1當(dāng)量)在氬氣保護(hù)下溶于1.5毫升無(wú)水二氯甲烷。在氬氣保護(hù)下，另一容器中雙-甲硅烷基化的胞嘧啶(154毫克，0.604毫摩爾)溶于1.5毫升無(wú)水二氯甲烷，并與1當(dāng)量的新鮮制備的異丙氧基三氯化鈦(從Aldrich得到0.75當(dāng)量的四氯化鈦的1M二氯甲烷溶液與0.25當(dāng)量四異丙氧基鈦)混合。堿和異丙氧基三氯化鈦的絡(luò)合物溶液滴加入乙酸酯中，所得淡黃色的澄清溶液在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘，此后緩慢加入0.6毫升四氯化鈦(Aldrich的濃度為1M的二氯甲烷溶液)。所得紅色溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，而后加入1毫升氫氧化銨。30分鐘后混合物用硅膠過(guò)濾，使用4∶1-己烷∶乙酸乙酯和9∶1-乙酸乙酯∶乙醇作為洗提劑，得到白色泡沫狀物，核磁共振分析主要對(duì)應(yīng)于保護(hù)的核苷類(lèi)似物，3TC。另一實(shí)施方式中，在偶聯(lián)步驟可以使用如三甲基硅三氟甲磺酸酯和碘化三甲基硅或它們兩者的混合物作為路易斯酸。實(shí)施例12合成丁酸[5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-(1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基)]甲酯(2R/2S,B)[31(2R/2S,β)] 外消旋乙酸酯的氯化氯化氫氣體在0℃下鼓泡進(jìn)入26(2R/2S)(49.6克，0.2摩爾)的三氯甲烷(0.5升)溶液，用時(shí)75分鐘。均一的暗黃色溶液繼續(xù)攪拌30分鐘，而后加入甲苯(100毫升)，此溶液在48℃減壓濃縮，蒸干溶劑。追加甲苯重復(fù)兩次。所得粗品油用三氯甲烷(100毫升)稀釋?zhuān)巳芤河糜谂悸?lián)(參見(jiàn)下文)。
5-氟胞嘧啶的硅烷基化5-氟胞嘧啶(30.96克，0.24摩爾)，硫酸銨(1克)和1,1,1,3,3,3-六甲基硅氮烷(100毫升，0.48摩爾)的三氯甲烷(0.5升)溶液回流4小時(shí)，得到均一的溶液。此溶液冷卻到室溫。
將硅烷基化的5-氟胞嘧啶和外消旋氯化物的偶聯(lián)向外消旋氯化物溶液加入硅烷基化的5-氟胞嘧啶溶液。所得溶液加熱回流3小時(shí)后冷卻到室溫。溶液用乙酸乙酯(300毫升)稀釋?zhuān)⒓尤霛饪s的碳酸氫鈉(300毫升)?；旌衔镌谑覝叵吕^續(xù)攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行相分離。水層用DCM(100毫升)萃取一次，合并有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑。粗產(chǎn)品用硅膠層析展開(kāi)得到目標(biāo)產(chǎn)物31(2R/2S)(48.8克，77％)，其中β∶α端基異構(gòu)體的比例(AUC)為3.5∶1。
β端基異構(gòu)體的分離向3.5∶1端基異構(gòu)體混合物(48.8克)加入乙酸乙酯(290毫升)。懸濁液加熱回流10分鐘得到均一的溶液。移去油浴，加入β端基異構(gòu)體(10毫克)作晶種?；旌衔镌谑覝仂o置2小時(shí)。過(guò)濾回收所得白色晶體，得到化合物31(2R/2S)(25.4克，52％重結(jié)晶回收率)，其中β∶α端基異構(gòu)體的比例用HPLC分析為97∶3(AUC)。
用含氧酸酯替代丁酸酯，如苯甲酸酯，對(duì)甲氧基苯甲酸酯和對(duì)叔丁基苯甲酸酯，可以按照以上相同的步驟與硅烷基化的5-氟胞嘧啶偶聯(lián)，得到相應(yīng)產(chǎn)物混合物中的β∶α端基異構(gòu)體的比例分別為2.2∶1,2.2∶1,2∶1。
任何適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，包括甲苯、氯仿、乙酸、四氫呋喃、醚、苯和其它常見(jiàn)溶劑都可以用于氯化反應(yīng)。溶劑對(duì)氯化反應(yīng)或最終產(chǎn)物的立體選擇性沒(méi)有明顯的影響。但是含氧酸酯與硅烷基化的5-氟胞嘧啶的偶聯(lián)反應(yīng)的立體選擇性受溶劑影響很大。當(dāng)上述偶聯(lián)反應(yīng)在氯仿中進(jìn)行時(shí)，β∶α端基異構(gòu)體的比例(AUC)為3.0至5.0∶1，而甲苯中比例為2.8∶1。實(shí)施例13合成丁酸[5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基]甲酯(2R,β/α)[31(2R,β/α)] 手性乙酸酯的氯化在0℃下，向手性乙酸酯26(2.7克，8.0毫摩爾)[氣相色譜分析AUC為74％]的1,2-二氯乙烷(40毫升)溶液加入氯化氫(16毫摩爾)的1,2-二氯乙烷(26毫升)溶液。攪拌30分鐘后再加入氯化氫(8毫摩爾)的1,2-二氯乙烷(13毫升)溶液。溶液攪拌1小時(shí)后，進(jìn)一步用氯化氫(16毫摩爾)的1,2-二氯乙烷(26毫升)溶液處理，攪拌1小時(shí)。當(dāng)乙酸酯消耗完之后，用氮?dú)膺M(jìn)行充分脫氣0.25小時(shí)，并在0℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下保存直至需要使用時(shí)。
5-氟胞嘧啶的硅烷基化含5-氟胞嘧啶(1.55克，12.0毫摩爾)，硫酸銨(155毫克)和1,1,1,3,3,3-六甲基硅氮烷(7.6毫升，36毫摩爾)的1,2-二氯乙烷(80毫升)懸浮溶液回流2小時(shí)(接近1小時(shí)之后混合物變成均一的淡黃色溶液)。完畢后，此溶液冷卻到0℃，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下保存直至需要使用時(shí)。
硅烷基化的5-氟胞嘧啶和手性氯化物的偶聯(lián)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以上生成的手性氯化物溶液小心地加入硅烷基化的堿中。所得渾濁的混合物加熱回流2小時(shí)。所得均一的淡黃色溶液冷卻到室溫，并用1/2體積的濃碳酸氫鈉中止。相分離之后有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得到2.5克粘稠棕色油狀物。此油狀物通過(guò)硅膠用5％乙醇DCM層析展開(kāi)后得到目標(biāo)產(chǎn)物31(2R)(1.9克76％)，其中β∶α端基異構(gòu)體的比例為60∶40(AUC)。不能用分級(jí)結(jié)晶的方法分離端基異構(gòu)體。實(shí)施例14合成4-氨基-5-氟-1-[2-羥甲基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-2-基]-2(1H)-嘧啶酮(2R,β/α)[32(2R,β/α)] 31(2R,β/α)(29.61克，93.3毫摩爾)，和正丁胺(30毫升，304毫摩爾)的溶液在甲醇(400毫升)中在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)在真空下濃縮。加入乙酸乙酯(3×400毫升)并真空減壓除去。再加入甲醇(250毫升)并真空減壓除去。粗產(chǎn)物與DCM(250毫升)一起研磨，過(guò)濾，并用更多的DCM(2×100毫升)洗滌。棕褐色的固體產(chǎn)物在45℃真空干燥1小時(shí)，得到32(2R)(18克，72毫摩爾，77％)，其中β∶α端基異構(gòu)體的比例為60∶40(AUC)。此物質(zhì)無(wú)需提純直接用于下一步。不能用分級(jí)結(jié)晶的方法分離端基異構(gòu)體。合成α:β(-)-FTC的鹽酸鹽[32(2R,β/α)的鹽酸鹽] (-)-FTC的[32(2R,β/α)](60∶40的β∶α端基異構(gòu)體混合物，3.0克)混合物溶于甲醇(30毫升)中，冷卻到0℃，并用氯化氫的4.0M 1,4-二噁烷(3.3毫升[1.1x])溶液處理。溶液攪拌20分鐘，隨后濃縮，蒸干得到灰白色的固體。實(shí)施例15α:β(-)-FTC的鹽酸鹽[32(2R,β/α)的鹽酸鹽]的重結(jié)晶 粗的(-)-FTC的鹽酸鹽[32(2R,β/α)的鹽酸鹽](60∶40的β∶α端基異構(gòu)體混合物，3.0克)溶于熱乙醇(20毫升)中。所得均一溶液在室溫下過(guò)夜。收集所得結(jié)晶。得到0.9克純的β物質(zhì)。母液濃縮，此混合物從乙醇中重結(jié)晶得到0.5克純的α異構(gòu)體。合并母液再濃縮，此物質(zhì)從乙醇中重結(jié)晶得到0.5克純的β異構(gòu)體。共回收1.4克β端基異構(gòu)體，收率為78％(期望得到的β異構(gòu)體的理論收率為1.8克)。手性HPLC分析顯示鹽的形成中沒(méi)有外消旋化。實(shí)施例16合成Emtricitabine((-)-FTC或32(2R,β)) 回收游離的堿，鹽酸鹽(32(2R,β)的鹽酸鹽)用10倍體積的甲醇吸收，并用3當(dāng)量的IRA-92樹(shù)脂處理。混合物攪拌16小時(shí)，并濾去樹(shù)脂。真空除去溶劑，余下游離的堿(32(2R,β))，收率為90％。乙酸乙酯或四氫呋喃漿液可以進(jìn)一步提純。
參照優(yōu)選的實(shí)施例描述了本發(fā)明。由于本發(fā)明的先前詳盡的描述，本發(fā)明的變化和修正對(duì)于專(zhuān)業(yè)人士都很明顯。因而這些變化和修正都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．通過(guò)在有機(jī)溶劑中，在路易斯酸或質(zhì)子酸存在下，將通式為(R1O)2CHR的縮醛與巰基乙酸直接反應(yīng)制備2-[R1C(O)OCH2]-1,3-氧硫戊環(huán)-5-酮的方法，其中R是-(CH2-O-C(O)R1),R1是烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，烷芳基，烷雜芳基，烷基雜環(huán)或芳烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在含最少量水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用(OH)2CHR或(R1O)(OH)CHR替代(R1O)2CHR。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用(R1O)(OH)CHR替代(R1O)2CHR。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中縮醛使用半縮醛、縮醛單體或其高縮合產(chǎn)物的混合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法還進(jìn)一步包括制備(R1O)2CHR，即通過(guò)將通式為HO-CH2-C=C-CH2-OH的化合物與RC(O)Cl反應(yīng)生成RC(O)OCH2C(H)=C(H)OC(O)R，其可以通過(guò)臭氧分解或其它解離手段形成目標(biāo)化合物。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法還進(jìn)一步包括制備(R1O)2CHR，即還原(R1O)2CHC(O)H得到(R1O)2CHCH2OH，其與ClC(O)R反應(yīng)形成目標(biāo)化合物。
8．用于生產(chǎn)1,3-氧硫戊環(huán)核苷的方法，該方法包括(ⅰ)制備5-鹵代-2-保護(hù)的氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)；和(ⅱ)將5-鹵代-2-保護(hù)的氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)與保護(hù)的嘌呤或嘧啶堿在低于攝氏25度的溫度下，在沒(méi)有路易斯酸存在的情況下反應(yīng)。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中反應(yīng)在低于10攝氏度的溫度下進(jìn)行。
10．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中5-鹵素取代基是5-氯。
11．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中反應(yīng)生成α和β端基異構(gòu)體的混合物。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中α和β端基異構(gòu)體或其衍生物的混合物，通過(guò)結(jié)晶分離。
13．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中α和β端基異構(gòu)體或其衍生物的混合物，通過(guò)層析法分離。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中層析法是非手性的。
15．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中層析法是手性的。
16．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中5-鹵代-2-保護(hù)的氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)通過(guò)手性的5-?；?2-保護(hù)的氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)的鹵代反應(yīng)制備。
17．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中5-鹵代-2-保護(hù)的氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)通過(guò)非手性的5-?；?2-保護(hù)的氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)的鹵代反應(yīng)制備。
18．根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中5-?；?2-保護(hù)的氧甲基-1,3-氧硫戊環(huán)含有選自由乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，苯甲酸酯，對(duì)甲氧基苯甲酸酯和對(duì)叔丁基苯甲酸酯所組成的組中的5-?；糠?。
全文摘要
一種生產(chǎn)1,3－氧硫戊環(huán)核苷的方法,包括制備氧硫戊環(huán)環(huán),隨后將氧硫戊環(huán)與嘧啶和嘌呤堿縮合的有效方法。使用此處描述的方法,可以得到單獨(dú)的對(duì)映體化合物。
文檔編號(hào)C07D411/04GK1313858SQ99809992
公開(kāi)日2001年9月19日 申請(qǐng)日期1999年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月12日
發(fā)明者喬治·R·佩因特, 丹尼斯·C·利奧塔, 梅里克·阿爾蒙德, 達(dá)里爾·克利里, 喬斯·索里亞, 馬科斯·路易斯·斯納曼 申請(qǐng)人:三角藥物公司, 愛(ài)莫里大學(xué)