專利名稱：一種固相合成載體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固相合成載體的制備方法，屬于功能高分子材料技術(shù)領(lǐng)域背景技術(shù)隨著固相合成多肽的發(fā)明，固相、組合化學(xué)技術(shù)近年來取得了矚目的發(fā)展，已經(jīng)成為多 肽、蛋白質(zhì)、寡聚核苷酸以及各類生理活性小分子化合物合成的常用方法。在固相合成中，具有優(yōu)良性能的載體往往是合成成功的關(guān)鍵，帶有各種連接功能基的低 交聯(lián)聚苯乙烯-二乙烯基苯樹脂化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，溶脹性適度，熱穩(wěn)定性和機(jī)械性能都很好，是 目前國內(nèi)外最廣泛使用的固相載體，而這其中又以Wang樹脂的使用較為廣泛。傳統(tǒng)的Wang樹脂多以聚苯乙烯一二乙烯苯共聚體(PS)為骨架，通過氯甲基化制得氯甲 基化聚苯乙烯樹脂(Memfidd樹脂，PS-CH2-C1)，繼而再通過與對羥基苯甲醇的反應(yīng)引入功 能基團(tuán)(Gui-shen Lu， Svetlana Mojsov， James P. Tam, and R. B. Merrifield. J. Org. Chem. 1981,46, 3433-3436)。首先在合成原料氯甲基化聚苯乙烯的反應(yīng)中通常要用到強致癌的氯甲醚或二氯 甲醚等原料(RolandL.D.,MillarJ.R.， Chemistry &Industry, 1993， 4 (1): 10);另夕卜，氯甲基化 反應(yīng)中還伴隨有氯甲基的多取代和二次交聯(lián)，會影響樹脂的性能(Barrett J.,Heights C.，et al"Method of Preparing Anion Exchange Resins with S函ryl Chloride[P] ， US 3,812,061 ， 1974)。 其次，傳統(tǒng)的合成方法中要使用到甲醇鈉，由于甲氧基具有較強的親核取代性，故易取代活 性氯，導(dǎo)致甲氧基化副反應(yīng)的發(fā)生(Gui-shenLu, Svetlana Mojsov， James P. Tarn, and R.B. Merrifield. J. Org. Chem. 1981,46, 3433-3436)。本發(fā)明方法用鹵乙酰化聚苯乙烯樹脂(PS-COCH2-X)代替氯甲基化聚苯乙烯樹脂 (Merrifield樹脂，PS-CH2-C1)不僅避免了合成過程中使用的致癌物質(zhì)，同時鹵乙?；梢?專一的與酚羥基反應(yīng)，避免了羥甲基與酚羥基的競爭副反應(yīng)，且用相轉(zhuǎn)移法避免了由于有機(jī)堿的引入而帶來的甲氧基化副反應(yīng)，使得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)清楚 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明用PS-COCH2-X (X二Br或Cl)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氯甲基化聚苯乙烯樹脂可以避免在樹脂 制備過程中使用致癌物質(zhì)，且?；鶊F(tuán)對苯環(huán)有鈍化作用，在苯環(huán)的親電取代中不易發(fā)生多 取代，結(jié)構(gòu)清楚，因此具有用料安全、步驟簡單、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)清楚的特點。本發(fā)明所選的原料為PS-COCH2-X和對羥基苯甲醇；所使用的堿為無機(jī)堿，相轉(zhuǎn)移催化 劑為四丁基溴化銨或三乙基芐基氯化銨。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為將PS-COCH2-X在溶劑中溶脹1~24小時后，分別加入對羥基 苯甲醇、無機(jī)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑,并在40'C 12(TC下反應(yīng)1 36小時后，得到固相合成載體。所述PS-COCH2-X中"PS"意指交聯(lián)度為0.5%~2%，粒徑為5um 400um的聚苯乙烯-二 乙烯基苯共聚物；X^Br或Cl。所述PS-COCH2-X的鹵乙?；鶕?dān)載量為0. 5 ~3mmol/g。 所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙醇。 所述無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。 所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或三乙基芐基氯化銨。 所述對羥基苯甲醇用量為PS-COCH2-X中X含量的1.5-6倍。所述無機(jī)堿用量為對羥基苯甲醇用量的1~5倍。所述相轉(zhuǎn)移催化劑用量為無機(jī)堿用量的1%~10%。本發(fā)明的優(yōu)點是用PS-COCH2-X代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氯甲基化交聯(lián)聚苯乙烯作為原料與對羥基苯甲醇反應(yīng)制備得到一種新型的固相合成載體，該發(fā)明避免了以往制備過程中使用到致癌物 質(zhì)，多取代和二次交聯(lián)等問題。同時鹵乙酰基可以專一的與酚羥基反應(yīng)，避免了羥甲基與酚 羥基的競爭副反應(yīng)，且用相轉(zhuǎn)移法避免了由于有機(jī)堿的引入而帶來的甲氧基化副反應(yīng)，使得 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)清楚具體實施方案實施例l取lg氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑100um，擔(dān)載量為2.17mmol/g)于圓底 燒瓶中，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入對羥基苯甲醇1.6145g，碳酸鈉 0.6900g，四丁基溴化銨0.1049g，攪拌使其分散均勻，50'C反應(yīng)12h即可得到擔(dān)載量為 1.07mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)49.3%。實施例2取lg溴乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度2%，粒徑150um，擔(dān)載量為L95mmol/g)于圓低 燒瓶中，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入對羥基苯甲醇1.6145g，碳酸鈉 0.6卯0g，四丁基溴化銨0.1049g，攪拌使其分散均勻，8(TC反應(yīng)12h即可得到擔(dān)載量為 1.06mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)54.3%。實施例3取lg氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑200um，擔(dān)載量為1.95mmol/g)于圓底 燒瓶中，加入10mLN,N-二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入對羥基苯甲醇1.6145g，碳酸氫鈉 0.7364g，四丁基溴化銨0.1049g，攪拌使其分散均勻，80。C反應(yīng)12h即可得到擔(dān)載量為 1.19mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)61.0%。實施例4取lg氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑200um，擔(dān)載量為2.17mmol/g)于圓底 燒瓶中，加入10mLN,N-二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入對羥基苯甲醇1.6145g，碳酸氫鉀 0.6510g，四丁基溴化銨0.1049g，攪拌使其分散均勻，5(TC反應(yīng)12h即可得到擔(dān)載量為 0.95mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)43.7%。實施例5取lg氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑200um，擔(dān)載量為2.17mmol/g)于圓底 燒瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入對羥基苯甲醇1.6145g，碳酸鉀 0.8984g，四丁基溴化銨0.1049g，攪拌使其分散均勻，50'C反應(yīng)8h即可得到擔(dān)載量為 0.92mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)42.3%。實施例6取lg氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑150um，擔(dān)載量為2.17mmol/g)于圓底 燒瓶中，加入lOmL N,N-二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入對羥基苯甲醇1.6145g，碳酸鈉 0.6900g，三乙基節(jié)基氯化銨0.1477，攪拌使其分散均勻，80'C反應(yīng)12h即可得到擔(dān)載量為 1.01mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)46.5%。
權(quán)利要求
1.一種固相合成載體的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行將鹵乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂(PS-COCH2-X)在溶劑中溶脹1-24小時后，分別加入對羥基苯甲醇、無機(jī)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑，并在40～100℃下反應(yīng)1～36小時，即得到固相合成載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于所述PS-COCH2-X中"PS"的交聯(lián)度為0.5%~2%， 粒徑為100 400um的聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物；X = Br或Cl。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述，其特征在于PS-COCH2-X的鹵乙?；鶕?dān)載量為0. 5 ~3mmol/g。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于對羥基苯甲醇用量為鹵乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂中鹵 含量的1.5~6倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于所述無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1和6所述，其特征在于無機(jī)堿用量為對羥基苯甲醇用量的1~5倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化鉸或三乙基芐基氯化 銨。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1和5所述，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑用量為無機(jī)堿用量的1%~10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及了一種固相合成載體的制備方法，屬于功能高分子材料技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明采用鹵乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂和對羥基苯甲醇為原料，在以N，N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑、無機(jī)堿及相轉(zhuǎn)移催化劑的共同催化下合成了一種以羥甲基為活性基團(tuán)的固相合成載體。本發(fā)明的特征是該載體由鹵乙酰化聚苯乙烯樹脂與對羥基苯甲醇反應(yīng)制得。用鹵乙?；郾揭蚁渲媪送ǔＫ玫穆燃谆郾揭蚁渲Ｔ摲椒瓤杀苊庠诼燃谆郾揭蚁渲苽溥^程中使用氯甲醚之類的有毒物質(zhì)，又改善了氯甲基化反應(yīng)中的多取代。同時鹵乙酰基可以專一的與酚羥基反應(yīng)，避免了羥甲基與酚羥基的競爭副反應(yīng)，且用相轉(zhuǎn)移法避免了由于有機(jī)堿的引入而帶來的甲氧基化副反應(yīng)，使得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)清楚。
文檔編號C08F212/08GK101230085SQ20081002078
公開日2008年7月30日 申請日期2008年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月26日
發(fā)明者劉曉寧, 響 李, 魏榮卿 申請人:南京工業(yè)大學(xué)