專利名稱：氨基酸酯取代聚膦腈微球的靜電噴射成型方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及材料的靜電噴射領(lǐng)域，特別是以甘氨酸乙酯和/或丙氨酸乙酯和/或 苯丙氨酸乙酯為取代基的聚膦腈的微球的制備及藥物控釋技術(shù)。
背景技術(shù)：
聚膦腈作為藥物控釋載體的研究越來越引起人們的興趣。聚膦腈是指一類主鏈 由磷氮原子以交替的單、雙鍵連接而成的無機主鏈高分子，其主鏈中磷原子的兩側(cè)很容 易引入不同的功能基，從而使高分子功能化以制備不同性能的高分子材料。由于可以在 同一條聚合物主鏈上同時引入兩種或兩種以上的功能側(cè)基，因此聚膦腈高分子在結(jié)構(gòu)和 性能方面的多樣性和可調(diào)節(jié)性是其他聚合物所無法比擬的。在生物、醫(yī)藥、材料等眾多 領(lǐng)域逐步表現(xiàn)出優(yōu)良的應(yīng)用前景。當(dāng)前，美、英、法、日等十五個國家相繼開展了該領(lǐng) 域的研究工作。
氨基酸酯取代聚膦腈因其優(yōu)異的生物相容性、生物可降解性和細胞親和性等， 近年來在生物醫(yī)藥領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注，臨床實驗表明此類聚合物能夠作為植入材 料、藥物控釋載體和組織工程支架，有望解決21世紀(jì)生物醫(yī)用材料的組織相容性和血液 相容性等關(guān)鍵問題。氨基酸酯取代聚膦腈作為藥物載體的成型與其他生物可降解高分子 類似，藥片或膜可采用模壓或溶液澆鑄法制備，也可以采用噴霧干燥、溶劑揮發(fā)和乳液 法制備成微球形式相比于其他制劑形式，氨基酸酯取代聚膦腈以高分子微球的形式作為 藥物載體的應(yīng)用范圍更為廣闊。
靜電噴射微納米球制備技術(shù)在傳統(tǒng)控緩釋制劑中的應(yīng)用吸引了較多的關(guān)注。該 技術(shù)是一種可制備具有可控粒徑(從幾十納米到幾十微米)、可控表面形態(tài)(光滑或多 孔)的高分子微粒的一種技術(shù)，是目前所知的唯一能得到具有高度單分散性微粒的成型 方法。靜電噴射裝置主要由高壓發(fā)生裝置、溶液儲存裝置、噴射裝置和收集裝置所組 成。其原理是利用高壓發(fā)生器在噴射液與接收裝置之間建立一個靜電力場，在靜電力作 用下，半球型液滴在噴射口逐漸被拉長形成錐型(Taylor Cone)，當(dāng)靜電場強超過臨界值 后，聚合物溶液或熔體在電場力作用下克服自身的表面張力從錐體中拉伸形成帶電的噴 射流并霧化。由于靜電排斥作用，帶電霧滴發(fā)生高速地彎曲或鞭動，隨著溶劑揮發(fā)或熔 體冷卻，得到直徑在幾十納米到幾十微米之間的顆粒最終落在收集裝置上。
目前，國內(nèi)多家單位、院校都在進行氨基酸酯取代聚膦腈的載藥微球制備研 究，但大多集中于乳液法、噴霧干燥法等制備成微球，在微球粒徑、形貌、藥物活性保 持等方面存在不足，而采用靜電噴射技術(shù)制備微球可以很好的克服以上問題，實現(xiàn)微球 粒徑、形貌可控，拓寬氨基酸酯取代聚膦腈作為藥物緩釋載體的應(yīng)用，并顯著提高其在 藥物緩釋領(lǐng)域的應(yīng)用價值。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種獲得微納米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制備方法。該法適用性強、工藝成熟、設(shè)備簡單、操作方便、成本低廉。獲得的氨基酸酯取代 聚膦腈微球，具有粒徑可控、形貌可控、藥物緩釋等優(yōu)點；
本發(fā)明通過采用不同的操作手段，選用不同分子量、不同側(cè)基組成的聚膦腈， 可顯著調(diào)節(jié)微球粒徑和形貌，可顯著的調(diào)控微球?qū)λ幬锏木忈屇芰?，拓寬其?yīng)用范圍。
本發(fā)明所提供的方法具體步驟如下
1)將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥去水后的惰性有機溶劑中，脫鹽得到氨基酸
2)將步驟1)中得到的氨基酸酯，于0°C下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的 惰性有機溶劑中，氮氣保護條件下反應(yīng)4-6小時，再于室溫下繼續(xù)反應(yīng)M-72小時后， 升溫至40-66°C反應(yīng)2-6小時，制得特性粘度為0.05-3.6dl/g的氨基酸酯取代聚膦腈，其 中，氨基酸酯與線形聚二氯膦腈的摩爾比為2-6 1，聚二氯膦腈與惰性有機溶劑的用量 關(guān)系為 Ig 20-40ml ；
3)將步驟幻制備的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機溶劑中得到濃度為5-35% 的澄清透明均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為操作電 壓8-30kv、接收距離5-30cm、環(huán)境溫度15_30°C、溶液流速0.8_3.2ml/h，針頭內(nèi)徑。 0.37-0.91mm。
其中，步驟1)和2)中所述的惰性有機溶劑為四氫吹喃、氯仿或苯。
步驟1)和幻中所述的氨基酸酯為甘氨酸酯、丙氨酸酯、苯丙氨酸酯或亮氨酸酯 中的一種或多種；所述的甘氨酸酯為甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸丙酯或甘氨酸丁 酯；所述的丙氨酸酯為丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、丙氨酸丙酯或丙氨酸丁酯；所述的苯 丙氨酸酯為苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸丁酯；所述的亮氨 酸酯為亮氨酸甲酯、亮氨酸乙酯、亮氨酸丙酯或亮氨酸丁酯。
因體積位阻效應(yīng)大小的不同，甘氨酸酯、丙氨酸酯、苯丙氨酸酯和亮氨酸酯取 代聚膦腈中各氨基酸酯取代的最大比例分別為100%、85%, 70%和70%，因此當(dāng)步驟 2)中采用丙氨酸酯、苯丙氨酸酯或亮氨酸酯中的一種或多種與線形聚二氯膦腈反應(yīng)制得 氨基酸酯取代聚膦腈后，再向氨基酸酯取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺進行最 后取代反應(yīng)。
步驟3)中所述的有機溶劑為三氟乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙 酯、二氧六環(huán)、苯、N、N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一種或多種的混合。優(yōu)選三氟乙 醇、乙酸乙酯、四氫吠喃或氯仿中的一種或多種的混合。
當(dāng)步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時，步驟3) 中將苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶解于乙酸乙酯中得到濃度為5-30%的澄清透明 的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓10-30kv、 接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1.0ml/h、針頭內(nèi)徑0.91mm。
所述的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈的30°C下氯仿中特性粘度為3.6dl/ g-0.06dl/g。
當(dāng)步驟2)中采用丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時，步驟3)中 將丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶解于乙酸乙酯中得到濃度為5-30%的澄清透明的均 一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓10-30kv、接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1.0ml/h、針頭內(nèi)徑0.91mm。
所述的丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈的30°C下氯仿中特性粘度為3.2dl/ g-0.06dl/g。
本發(fā)明具有以下有益效果
1)詳細提出了一系列制備氨基酸酯取代聚膦腈材料的具體方法；提供了一種獲 得微納米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球及載藥微球的制備工藝；
2)根據(jù)實際需要，可以通過選用不同分子量大小、不同側(cè)基組成和不同側(cè)基比 例的氨基酸酯取代的聚膦腈，獲得不同形貌、不同釋放效果和可生物降解等性能迥異的 微球及載藥微球；通過調(diào)節(jié)靜電噴射的操作參數(shù)，可自由設(shè)計微球的粒徑大小、分布范 圍，從而為氨基酸酯取代聚膦腈的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用開辟一個新的領(lǐng)域。
以下結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施方式
本發(fā)明所使用的聚二氯膦腈通過將六氯環(huán)三膦腈于260°C下反應(yīng)48小時，熱解 開環(huán)制得。
實施例一
苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的靜電噴射成型
1)將0.51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃 溶液中加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；
2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0.22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0.11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反 應(yīng)72小時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)9小時；
3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；
4)將此溶液連同0.21摩爾三乙胺在0°C加入到上述苯丙氨酸乙酯取代的反應(yīng)體 系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)10小時；最后將反應(yīng)所得的混合物 用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀液體； 將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-60°C )和去離子水中(3X)，分別沉淀兩次， 最終獲得無色聚合物彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得苯 丙氨酸乙酯甘氨酸乙酯為70 30 ； 30°C下氯仿中特性粘度為0.61dl/g ；
5)將步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯中得到15% 的均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12號針頭(內(nèi)徑0.91mm)針尖 磨平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為接收器，進行靜電噴射 成型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速0.8ml/h、環(huán)境溫 度25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空烘箱中，30°C 下減壓干燥M小時，使溶劑完全揮發(fā)。
實施例二
1)將0.51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃 溶液中加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；
2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0.22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0.11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反 應(yīng)72小時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)9小時；
3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；
4)將此溶液連同0.21摩爾三乙胺在0°C加入到上述苯丙氨酸乙酯取代的反應(yīng)體 系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)10小時；最后將反應(yīng)所得的混合物 用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀液體； 將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-60°C )和去離子水中(3X)，分別沉淀兩次， 最終獲得無色聚合物彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得苯 丙氨酸乙酯甘氨酸乙酯為70 30特性粘度為0.06dl/g ；
5)將步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯中得到30% 的均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12號針頭(內(nèi)徑0.91mm)針尖 磨平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為接收器，進行靜電噴射 成型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速0.8ml/h、環(huán)境溫 度25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空烘箱中，30°C 下減壓干燥M小時，使溶劑完全揮發(fā)。
實施例三
1)將0.51摩爾嚴(yán)格干燥的丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃溶 液中加熱回流10小時，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；
2)將步驟1)制得丙氨酸乙酯溶液連同0.22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶有 0.11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮氣保護反應(yīng)5小時，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng) 72小時，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)9小時；
3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；
4)將此溶液連同0.21摩爾三乙胺在0°C加入到上述丙氨酸乙酯取代的反應(yīng)體系 中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時，之后50°C反應(yīng)10小時；最后將反應(yīng)所得的混合物用 G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀液體；將 此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點.30-60°C)和去離子水中(3X)，分別沉淀兩次，最 終獲得無色聚合物彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時待用，測得丙氨 酸乙酯甘氨酸乙酯為70 30特性粘度為0.36dl/g ；
5)將步驟4)制備的丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯中得到15%的 均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12號針頭(內(nèi)徑0.91mm)針尖磨 平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為接收器，進行靜電噴射成 型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速0.8ml/h、環(huán)境溫度 25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空烘箱中，30°C下 減壓干燥M小時，使溶劑完全揮發(fā)。權(quán)利要求
1.氨基酸酯取代聚膦腈微球的靜電噴射成型方法，包括以下步驟1)將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥去水后的惰性有機溶劑中，脫鹽得到氨基酸酯；2)將步驟1)中得到的氨基酸酯，于0°C下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的惰性 有機溶劑中，氮氣保護條件下反應(yīng)4-6小時，再于室溫下繼續(xù)反應(yīng)24-72小時后，升溫至 40-66°C反應(yīng)2-6小時，制得30°C下氯仿中特性粘度為0.05_3.6dl/g的氨基酸酯取代聚膦 腈，其中，氨基酸酯與線形聚二氯膦腈的摩爾比為2-6 1，聚二氯膦腈與惰性有機溶劑 的用量關(guān)系為Ig 20-40ml ；3)將步驟2)制備的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機溶劑中得到濃度為5-35%的澄清透 明均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為操作電壓8-30kv、 接收距離5-30cm、環(huán)境溫度15-30°C、溶液流速0.8_3.2ml/h，針頭內(nèi)徑0.37_0.91mm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜電噴射成型方法，其特征在于，步驟1)和2)中所述的惰 性有機溶劑為四氫吹喃、氯仿或苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜電噴射成型方法，其特征在于，所述的氨基酸酯為甘氨酸 酯、丙氨酸酯、苯丙氨酸酯或亮氨酸酯中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的靜電噴射成型方法，其特征在于，所述的甘氨酸酯、丙氨酸 酯、苯丙氨酸酯和亮氨酸酯中的酯基為甲基、乙基、丙基或丁基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜電噴射成型方法，其特征在于，當(dāng)步驟2)中采用丙氨酸 酯、苯丙氨酸酯或亮氨酸酯中的一種或多種與線形聚二氯膦腈反應(yīng)制得氨基酸酯取代聚 膦腈后，再向氨基酸酯取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺進行最后取代反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜電噴射成型方法，其特征在于，步驟3)中所述的有機溶 劑為三氟乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、苯、N、N-二甲基 甲酰胺或丙酮中的一種或多種的混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的靜電噴射成型方法，其中，在步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯 和甘氨酸乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)，得到苯丙氨酸/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的靜電噴射成型方法，其中，所述的苯丙氨酸/甘氨酸乙酯混 合取代聚膦腈的30°C下氯仿中特性粘度為3.2dl/g_0.06dl/g。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的靜電噴射成型方法，其中，在步驟2)中采用丙氨酸乙酯和 甘氨酸乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)，得到丙氨酸/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的靜電噴射成型方法，其中，所述的丙氨酸/甘氨酸乙酯混 合取代聚膦腈的30°C下氯仿中特性粘度為3.2dl/g_0.06dl/g。
全文摘要
本發(fā)明公開了氨基酸酯取代聚膦腈微球的制備方法，屬于材料的靜電噴射領(lǐng)域。包括以下步驟將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥的惰性有機溶劑中，采用三乙胺脫鹽得到氨基酸酯；于0℃下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的惰性有機溶劑中，氮氣保護條件下反應(yīng)4-6小時，再于室溫下反應(yīng)24-72小時后，升溫至40-66℃反應(yīng)2-6小時，制得30℃下氯仿中特性粘度為0.05-3.6dl/g的氨基酸酯取代聚膦腈；將上述氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機溶劑中得到質(zhì)量百分比濃度為5-35％的澄清透明均一溶液，進行靜電噴射成型。本發(fā)明可制的微納米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球。
文檔編號C08J3/12GK102020855SQ201010558109
公開日2011年4月20日 申請日期2010年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月25日
發(fā)明者薛立偉, 金日光 申請人:北京化工大學(xué)