專利名稱：用作膽汁酸螯合劑的交聯(lián)聚乙烯胺、聚烯丙胺和乙烯亞胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及聚合物，其用于結(jié)合需要除去膽汁酸的患者的胃腸道的膽汁酸。這些聚合物及其藥物組合物可用于在有需要的患者中降低膽固醇、特別地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特別地低密度脂蛋白(LDL)膽固醇。
背景技術(shù)：
膽固醇被身體用作細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)組分。此外，其是用于制備很多激素、腎上腺甾類化合物、維生素D和膽汁酸的基本構(gòu)建嵌段。在低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的顆粒中攜帶的膽固醇或更不優(yōu)選、未在高密度膽固醇(非HDL-C)的顆粒中攜帶的膽固醇的水平的升 高與增加的冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。對于非他汀類藥物和他汀類藥物試驗(yàn)，已證實(shí)高血膽固醇和心血管疾病(CVD)之間的直接聯(lián)系，與LDL-C降低和CVD減少之間的直接關(guān)系一致。這些研究以及很多其它研究已由衛(wèi)生主管部門推薦以用于降低升高的總膽固醇和LDL-C水平。膽汁酸是具有形成膠束性質(zhì)的兩親性清潔劑，其在肝中由膽固醇合成并溶解脂質(zhì)以有助于其從胃腸腔體的攝取。在人中發(fā)現(xiàn)的常見膽汁酸包括未綴合的膽汁酸(例如膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸)和綴合的膽汁酸(例如?；悄懰帷⒏拾蹦懰?、甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰帷⒏拾笔懰岷团；鞘懰?。用餐后，膽汁酸由膽囊釋放。在回腸PH時(shí)，膽汁酸主要被脫質(zhì)子化且呈其鹽形式。大多數(shù)膽汁酸被重吸收，主要通過遠(yuǎn)端回腸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，而糞便的排出是膽固醇排泄的主要途徑。膽汁酸螯合劑可結(jié)合膽汁酸以防止膽汁酸的重吸收并且使更多的膽汁酸在糞便中排泄。螯合劑減少可被腸重吸收且隨后被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝的膽汁酸的量。為了補(bǔ)償肝腸循環(huán)的這種破壞作用以及隨后內(nèi)源性膽汁酸池的減少，肝膽固醇7-α-羥化酶被上調(diào)。這導(dǎo)致膽固醇至膽汁酸的額外轉(zhuǎn)化，因此恢復(fù)膽汁酸池。膽固醇至膽汁酸的轉(zhuǎn)化的上調(diào)還牽涉導(dǎo)致肝LDL-受體的上調(diào)以及隨后血清LDL-C水平的降低以及其它效應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)級聯(lián)。很多膽汁酸螯合劑不具有結(jié)合容量或結(jié)合親和力以顯著降低血清LDL-膽固醇濃度，而不需患者服用大量的螯合劑。大劑量的需求降低了患者順應(yīng)性和耐受性。因此，需要這樣的膽汁酸螯合劑，即以相等或較低劑量能夠更有效地從胃腸道除去更多量的膽汁鹽。發(fā)明概述本發(fā)明提供了從胃腸道中可有效結(jié)合和除去膽汁鹽的交聯(lián)聚合物。本發(fā)明的一方面是交聯(lián)的胺聚合物，其包含含有單體的聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，所述聚合物具有式I的一般結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含含有單體的聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，所述聚合物具有式I的一般結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是15至80摩爾％，b是I至20摩爾％，c是I至65摩爾％且(1是I至25摩爾％。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是15至75摩爾％，b是I至15摩爾％，c是5至60摩爾％且(1是10至20摩爾％。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是35至85摩爾％，b是5至15摩爾％，c是5至30摩爾％且d是5至20摩爾％。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是30至95摩爾％，b是I至20摩爾％，以及或者c是I至65摩爾％且d是0摩爾％或者c是0摩爾％且d是I至25摩爾％。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是35至90摩爾％，b是I至15摩爾％，c是I至65摩爾％且(1是0摩爾％。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是70至95摩爾％，b是I至20摩爾％，c是0摩爾％且d是I至25摩爾％。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是35至90摩爾％，b是I至15摩爾％，c是I至65摩爾％且(1是0摩爾％。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是70至95摩爾％，b是I至20摩爾％，c是0摩爾％且d是I至25摩爾％。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是80至99摩爾％，b是I至20摩爾％，且c和d是0摩爾%。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是85至99摩爾％，b是I至15摩爾％，且c和d是0摩爾%。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其中a是85至99摩爾％，b是I至15摩爾％，且c和d是O摩爾%。
13.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，所述聚合混合物包含式2的單體
14.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含含有式3的單體的聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物
15.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，所述聚合混合物包含式4的單體和基于加入到所述聚合混合物中的總單體計(jì)I至25摩爾％的式2的單體，所述單體具有以下結(jié)構(gòu) 0
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物進(jìn)一步包含I至65摩爾％的式3的單體
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的聚合物，其中所述聚合混合物進(jìn)一步包含I至25摩爾％的式5的單體
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至80摩爾％的單體4、I至20摩爾％的單體2、0至65摩爾％的單體3和0至25摩爾％的單體5。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至80摩爾％的單體4、I至20摩爾％的單體2、I至65摩爾％的單體3和I至25摩爾％的單體5。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至75摩爾％的單體4、I至15摩爾％的單體2、5至60摩爾％的單體3和10至20摩爾％的單體5。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至75摩爾％的單體4、I至15摩爾％的單體2、5至60摩爾％的單體3和10至20摩爾％的單體5。
22.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含30至95摩爾％的單體4、I至20摩爾％的單體2、以及或者I至65摩爾％的單體3和0摩爾％的單體5或者0摩爾％的單體3和I至25摩爾％的單體5。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含35至90摩爾％的單體4、I至15摩爾％的單體2和I至65摩爾％的單體3。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至95摩爾％的單體.4、I至20摩爾％的單體2和I至25摩爾％的單體5。
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含35至90摩爾％的單體4、I至15摩爾％的單體2和I至65摩爾％的單體3。
26.根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至95摩爾％的單體4、I至20摩爾％的單體2和I至25摩爾％的單體5。
27.根據(jù)權(quán)利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含80至99摩爾％的單體4和I至20摩爾％的單體2。
28.根據(jù)權(quán)利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩爾％的單體4和I至15摩爾％的單體2。
29.根據(jù)權(quán)利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩爾％的單體4和I至15摩爾％的單體2。
30.根據(jù)權(quán)利要求14、16、18、22、23和25中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述保護(hù)基獨(dú)立地是-C (O) 0R49、-C (0) R50或R43和R44與所連接的氮原子一起形成琥珀酰亞胺或酞酰亞胺環(huán)，其中R#是燒基或芳基，且R5O是氣基、氫*、燒基或齒代燒基。
31.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，所述聚合混合物包含式4的單體和式的單體
32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述聚合物是所述聚合混合物和水解試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。
33.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含衍生自乙烯胺重復(fù)單元和交聯(lián)劑的反應(yīng)的重復(fù)單元，其中所述乙烯胺重復(fù)單元具有以下式 NH2 (7) 且所述交聯(lián)劑是X-R1-X或表鹵代醇，其中R1是C3至C16亞烷基或C3至C16亞烷基，其中所述亞烷基基團(tuán)的-CH2-基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)功能團(tuán)替代，每個(gè)X獨(dú)立地是離去基團(tuán)，且所述交聯(lián)的胺聚合物的氮原子的一部分被選自以下的配體取代氣基焼基、芳基、芳基焼基、環(huán)焼基、(環(huán)焼基)焼基、雜環(huán)、雜環(huán)焼基、(二焼基銨)焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-m_(雜環(huán))-1_氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-1-氧代Cm烷基、2-(受保護(hù)的氨基)-3-甲基-I-氧代Cm烷基、2-(受保護(hù)的氨基)-4-甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-1-氧代-m-芳基Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-m_(焼基硫代)_1_氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-m_(芳基)-1-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-m-狐基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-(m-1)-輕基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-m-輕基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)_m_疏基-I-氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(焼基雜環(huán))Cm焼基、m-氨基-2-(受保護(hù)的氨基)-1-氧代Cm焼基、m-氨基-2-(受保護(hù)的氨基二氧代Cm焼基、m_(x_氨基Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基、(m-1)-氨基-m_(雜環(huán))-1-氧代Cm焼基、m_(芳基焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_(焼基硫代)CX焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m- (X-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (x-氨基_x_氧代Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m- (X-羧基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m-(雜環(huán)焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (x-輕基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_( (x-1) -輕基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_疏基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X- 二焼基銨Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基、m_ (x- (2-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X- (3-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m-(x-(4_(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、式6的配體 *-R46-R47-R48(6) 或其組合，其中R46是C6至C16亞烷基，R47是1，y- 二(I-甲基哌啶-4-基)Cy亞烷基，R48是(；至(16烷基，m是3至12的整數(shù)，X是I至12的整數(shù)，y是I至14的整數(shù)，且z是I至16的整數(shù)。
34.一種交聯(lián)的丙烯酰胺聚合物，其包含含有單體的聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，所述聚合物具有式9的一般結(jié)構(gòu)
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的聚合物，其中b是I至25摩爾％，c是50至99摩爾％且d是0至30摩爾％。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的聚合物，其中b是I至15摩爾％，c是60至98摩爾％且d是I至25摩爾％。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的聚合物，其中b是I至10摩爾％，c是70至98摩爾％且d是I至20摩爾％。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的聚合物，其中b是I至20摩爾％，c是80至99摩爾％且d是0摩爾％。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的聚合物，其中b是I至15摩爾％，c是85至99摩爾％且d是0摩爾％。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的聚合物，其中b是I至10摩爾％，c是90至99摩爾％且d是0摩爾％。
41.一種交聯(lián)的丙烯酰胺聚合物，其包含聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，所述聚合混合物包含式10的單體和基于加入到所述聚合混合物中的總單體計(jì)I至25摩爾％的式11的單體，所述單體具有以下結(jié)構(gòu)
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的聚合物，其中所述聚合混合物進(jìn)一步包含5至30摩爾％的式12的單體
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含50至99摩爾％的單體10、I至25摩爾％的單體11和0至30摩爾％的單體12。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含60至98摩爾％的單體.10、I至15摩爾％的單體11和I至25摩爾％的單體12。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至98摩爾％的單體.10、I至10摩爾％的單體11和I至20摩爾％的單體12。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含80至99摩爾％的單體.10、I至20摩爾％的單體11和0摩爾％的單體12。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩爾％的單體.10、I至15摩爾％的單體11和0摩爾％的單體12。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含90至99摩爾％的單體.10、I至10摩爾％的單體11和0摩爾％的單體12。
49.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含聚烯丙胺的重復(fù)單元以及衍生自交聯(lián)劑和所述聚烯丙胺反應(yīng)的-R5tl-的交聯(lián)單元，式14的聚烯丙胺具有以下結(jié)構(gòu)
50.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含烯丙胺重復(fù)單元和交聯(lián)劑的反應(yīng)的重復(fù)單元，其中所述烯丙胺重復(fù)單元具有以下式
51.一種交聯(lián)的胺聚合物，其包含聚乙烯亞胺和交聯(lián)劑的重復(fù)單元，其中所述聚乙烯亞胺具有以下式
52.—種交聯(lián)的胺聚合物，其包含支鏈聚乙烯亞胺和交聯(lián)劑的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述交聯(lián)劑是X-R1-X,其中R1獨(dú)立地是C8至C5。亞烷基或C8至C5。亞烷基，其中所述亞烷基基團(tuán)的-CH2-基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)功能團(tuán)替代，且每個(gè)X獨(dú)立地是離去基團(tuán)。
53.—種交聯(lián)的胺聚合物，其包含支鏈聚乙烯亞胺和交聯(lián)劑的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述支鏈聚乙烯亞胺具有250-50，000之間的分子量且所述交聯(lián)劑是X-R1-X,其中R1獨(dú)立地是C8至C50亞烷基或C8至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團(tuán)的-CH2-基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)功能團(tuán)替代，且每個(gè)X獨(dú)立地是離去基團(tuán)。
54.根據(jù)權(quán)利要求52或53所述的聚合物，其中所述交聯(lián)劑具有計(jì)算出的LogP大于3.5且是X-R1-X,其中R1獨(dú)立地是C8至C5tl亞烷基或C8至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團(tuán)的-CH2-基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基或雜環(huán)功能團(tuán)替代，且每個(gè)X獨(dú)立地是尚去基團(tuán)。
55.根據(jù)權(quán)利要求52-54中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中R1是Cici至C14亞烷基。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述交聯(lián)的胺聚合物的氮原子的一部分被選自以下的配體取代焼基、氣基焼基、芳基、芳基焼基、氧代焼基、環(huán)焼基、(環(huán)焼基)烷基、胍基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、(三烷基銨)烷基、2-(受保護(hù)的氨基)-m-(雜環(huán))-1-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-1-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-3_甲基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-4_甲基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-1_氧代-m-芳基Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-m-(焼基硫代)-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-m-(芳基)-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-m-胍基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基輕基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-m_輕基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-m_疏基-I-氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-(焼基雜環(huán))Cm焼基、m-氨基-2-(受保護(hù)的氨基)-1-氧代Cm焼基、m_氨基_2_(受保護(hù)的氨基)-l，m_ 二氧代Cm焼基、m-(x_氨基Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基、(m-1)-氨基_m_(雜環(huán))-1-氧代Cm焼基、m_(芳基焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_(焼基硫代)CX焼基氨基)_m_氧代Cm焼基、m- (X-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (x-氨基_x_氧代Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X-羧基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (雜環(huán)焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X-輕基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ ((x-1)-輕基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X-疏基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (x- 二焼基銨Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基、m- (X- (2-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (x- (3-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X- (4-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)氧代Cm焼基、式6的配體 *-R46-R47-R48 (6) 或其組合，其中R46是C6至C16亞烷基，R47是1，y- 二(I-甲基哌啶-4-基)Cy亞烷基，R48是C6至C16烷基，m是3至12的整數(shù)，X是I至12的整數(shù)，y是I至14的整數(shù)，且z是I至16的整數(shù)。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的聚合物，其中所述配體具有小于約1600道爾頓的分子量。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的聚合物，其中所述配體具有小于約800道爾頓的分子量。
59.根據(jù)權(quán)利要求31、33、50、51或56中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述配體是芳基烷基，其選自萘-2-基烷基或萘-I-基烷基；雜環(huán)烷基，其選自m- (I-甲基吡咯烷鑰-I-基)Cm焼基、m- (2- (1H-卩引噪-3-基)乙基氣基)_m-氧代Cm焼基、m- (2-甲基睡卩坐-3-鐵-3-基)Cm烷基、m-(苯并[d]噻唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m-(吡啶鑰-I-基)Cm烷基、m-(四氫-IH-噻吩鑰-I-基)Cm烷基、Z- (I，2- 二烷基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cz烷基、m- (2，3-二烷基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基、z-(l-烷基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cz烷基、m- (3-焼基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)Cm焼基或Z-(嚷唑-3-鐵-3-基)Cz焼基；2_ (受保護(hù)的氨基)-m-(雜環(huán))-I-氧代Cm烷基，其選自2-(受保護(hù)的氨基)-m- (1H-吲哚-3-基)_1_氧代Cm-烷基或2-(受保護(hù)的氨基咪唑-4-基)_1_氧代Cm烷基；2_(受保護(hù)的氨基)-I-氧代-m-苯基Cm焼基；2_ (受保護(hù)的氨基)-m-(輕基苯基)-I-氧代Cm焼基;m_ (焼基雜環(huán))Cm烷基，其選自m- (3-烷基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基、m- (I-烷基-IH-咪p坐_3_鐵_3_基)Cm焼基、m- (I-焼基_2_甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)Cm焼基或m- (3-焼基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基;m- (x-氨基Cx烷基)雜環(huán)Cm烷基，其選自m- (3- (X-氨基Cx焼基)-IH-咪唑-3-鐵-I-基)Cm焼基或m_ (I- (x-氨基Cx焼基)-IH-咪唑-3-鐵-3-基)Cm焼基；(m-1)-氨基-m- (1H- n引哚-2-基)-I-氧代Cm焼基;m_ (芳基焼基氨基)_m_氧代Cm焼基，其選自m-(輕基苯焼基氨基)-m-氧代Cm焼基或m_ (苯焼基氨基)-m-氧代-Cm焼基雜環(huán))Cx焼基)雜環(huán)(^焼基，其選自m-(l-(x_(l-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m- (I- (x_ (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m- (3- (x_ (I-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基或m- (3- (x- (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基；m- (x-(lH-咪唑-4-基)Cx烷 基氨基)-m_氧代Cm焼基；或m_(x_ 二焼基銨Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基，其選自m-(3_(x- 二烷基銨)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基或m- (I- (x-三烷基銨)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基，其中m是3至12的整數(shù)，x是I至12的整數(shù)，且z是I至16的整數(shù)。
60.根據(jù)權(quán)利要求31、33、50、51或56中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述配體是2_(受保護(hù)的氨基)-m_(雜環(huán))-I-氧代Cm焼基、m-氨基-2-(受保護(hù)的氨基)-l，m_ 二氧代Cm焼基、m-氨基_2_(受;保護(hù)的氨基)-1_氧代Cm焼基、2-(受保護(hù)的氨基)-1_氧代Cm焼基、2-(受；保護(hù)的氨基)-m_(焼基硫代)-1-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-m_(輕基苯基)_1_氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-1-氧代-m-苯基Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基咪唑-4-基)-I-氧代Cm烷基、2-(受保護(hù)的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm烷基、2-(受保護(hù)的氨基)-3_甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-4_甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)_m_疏基-1-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基輕基-1-氧代Cm焼基、2~(受保護(hù)的氨基)-m_輕基-1-氧代Cm焼基、2_(受保護(hù)的氨基)-m_狐基-I-氧代Cm焼基、m- (X-(焼基硫代)Cs焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m-(輕基苯焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-氧代-m-(苯焼基氨基)Cm焼基、m- (x-(lH-咪唑-4-基)Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-(x_羧基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_疏基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- ((x-1)-輕基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (x-輕基Cx焼基氨基)_m_氧代Cm焼基、m_ (X-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基或m_ (x-氨基_x_氧代Cx烷基氨基)-m-氧代Cm烷基、其中m是3至12的整數(shù)，且x是I至12。
61.根據(jù)權(quán)利要求31、33、50、51或56中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述配體具有式6且R46是C8至C12亞烷基，R47是1，y_ 二(I-甲基哌啶-4-基)Cy亞烷基，R48是C8至C12烷基，且y是整數(shù)I至6。
62.根據(jù)權(quán)利要求31、33、50、51或56中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述配體是2_(叔丁氧基羰基氨基)-3- (1H-吲哚-3-基)-I-氧代丙基、5- (2- (4-(壬基氧基)苯甲酰氨基)乙基氨基)-5-氧代戊基、(4，5-二氫-IH-咪唑基、10-(卩比啶鑰-I-基)癸基、2-(lH-吲哚-3-基)乙基、5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-氨基-3_(1H-吲哚-2-基)-1-氧代丙基、3-(1，2-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、10-(1，2_ 二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、3-(噻唑-3-鐵_3_基)丙基、3_氛基丙基、3_環(huán)己基丙基、3_苯基丙基、3_( 二甲基按)丙基、3- (I-甲基卩比略焼鐵-1-基)丙基、3_ (2-甲基睡卩坐-3-鐵-3_基)丙基、3_ (苯并[d]睡卩坐-3-鐵-3_基)丙基、3_ (四氫^ -IH-睡吩鐵-1-基)丙基、3_ (3-甲基-IH-味唑-3-鐵-I-基)丙基、3_ (I-甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_ (3- (3-氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、3_ (I-(3_氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3-(3-(5-三甲基銨)戊基)-lH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-(5-三甲基銨)戊基)-lH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-癸基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-癸基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)壬基)_1H_咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-(9-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)壬基)-lH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(1-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰_1_基)壬基)_1H_咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-(9-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)壬基)_1H_咪唑-3-鑰-I-基)丙基、4-(3-癸基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丁基、4-(1-癸基-IH-咪 唑-3-鑰-3-基)丁基、10-(1-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10- (3-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、3-(1，2_ 二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(2，3-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、10-(2，3-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(1,2-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10- (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(1- 丁基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(3- 丁基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(吡啶鑰-I-基)癸基、10-(1-甲基吡咯焼鐵_1_基)癸基、萘_2_基甲基、萘-I-基甲基、4-氨基-2_(叔丁氧基擬基氨基)-1，4-二氧代丁基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-1-氧代乙基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-4-(甲基硫代)_1_氧代丁基、5-(3-(甲基硫代)丙基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3-(4-輕基苯基)_1_氧代丙基、5_(4_輕基苯乙基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)_1_氧代_3_苯基丙基、5-氧代-5_(苯乙基氨基)戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3- (1H-咪唑-4-基)-I-氧代丙基、5- (2- (1H-咪唑-4-基)乙基氨基)_5_氧代戊基、2_ (叔丁氧基擬基氨基)-3-羧基-I-氧代丙基、5- (2-羧基乙基氨基)-5-氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)_3_甲基-I-氧代丁基、5-(異丁基氨基)-5-氧代戊基、(3R) -2-(叔丁氧基擬基氨基)_3_甲基-I-氧代戊基、(R)-5-(2-甲基丁基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)_3_疏基-I-氧代丙基、5- (2-疏基乙基氨基)-5-氧代戊基、(3R) -2-(叔丁氧基擬基氨基)_3_輕基-I-氧代丁基、(R) -5- (2-輕基丙基氨基)-5-氧代戊基、6-氨基-2-(叔丁氧基擬基氨基)_1_氧代己基、5_(5_氨基戊基氨基)-5_氧代戊基、5-氨基-2_(叔丁氧基擬基氨基)-I，5- 二氧代戊基、5- (4-氨基-4-氧代丁基氨基)-5-氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-5_狐基-I-氧代戊基、5-(4-狐基丁基氨基)-5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)_3_輕基-I-氧代丙基、5-(2-輕基乙基氨基)-5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-4-甲基-I-氧代戊基、5-(異戊基氨基)-5-氧代戊基、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羧基-I-氧代丁基、5-(3-羧基丙基氨基)-5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-1-氧代丙基、5_(乙基氨基)-5_氧代戍基、式6的配體 *-R46-R47-R48 (6) 或其組合，其中R#是亞癸基、Ru是I，3- 二(I-甲基哌唳-4-基)丙燒,且R48是癸基。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的聚合物，其中所述配體是2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(lH-吲哚-3-基)-1-氧代丙基、5-(2-(4-(壬基氧基)苯甲酰氨基)乙基氨基)-5-氧代戊基、(4，5- 二氫-IH-咪唑基、10-(吡啶鎗-I-基)癸基、2- (1H-吲哚-3-基)乙基、5- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-氨基-3- (1H-吲哚-2-基)_1_氧代丙基、3-(I, 2- 二甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)丙基、10-(I, 2- 二甲基-IH-味唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、3-(噻唑-3-鎗-3-基)丙基、3-氨基丙基、3-環(huán)己基丙基、3-苯基丙基、3-(三甲基銨)丙基、3-(1-甲基吡咯烷鐵_1_基)丙基、3- (2-甲基卩基卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3-(苯并[d]卩基卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3_ (四氧-IH-唾吩鐵_1-基)丙基、3- (3-甲基-IH-味卩坐-3-鐵-1-基)丙基、3- (I-甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(3_氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、3-(1-(3-氛基丙基)_1H_咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(5_ 二甲基按)戍基)-lH_咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(1-(5-三甲基銨)戊基)-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-癸基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(I-癸基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)壬基)-lH-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(I-(9-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)壬基)-lH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(I-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)壬基)-lH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-(9-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)壬基)-lH-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、4-(3-癸基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)丁基、4-(I-癸基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丁基、10-(1-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、3_(1，2_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_ (2, 3_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、10- (2，3- 二甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10- (I，2- 二甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10-(I-丁基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-丁基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10-(卩比唳鐵-I-基)癸基、10-(1-甲基卩比咯燒鐵-I-基)癸基、萘_2_基甲基、萘-I-基甲基、式6的配體 *-R46-R47-R48 (6) 或其組合，其中R#是亞癸基、Ru是I，3- 二(I-甲基哌唳-4-基)丙燒,且R48是癸基。
64.根據(jù)權(quán)利要求31、33、50、51、56、59或60中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述保護(hù)基獨(dú)立地是-C (O) 0R49、-C (0) R50或R43和R44與所連接的氮原子一起形成琥珀酰亞胺或酞酰亞胺環(huán)，其中R#是燒基或芳基，且Rri是氣基、氫I、燒基或齒代燒基。
65.根據(jù)權(quán)利要求1-64中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述聚合物具有約0.3至約30克水每克聚合物的溶脹率
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的聚合物，其中所述聚合物具有約0.5至約10克水每克聚合物的溶脹率
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的聚合物，其中所述聚合物的溶脹率為約2至約5克水每克聚合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求I至67中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述聚合物具有大于室溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
69.根據(jù)權(quán)利要求I至68中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述聚合物是自由流動(dòng)的粉末。
70.根據(jù)權(quán)利要求I至69中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中當(dāng)使用A測定測量時(shí)，所述對于膽汁酸的體外結(jié)合親和力為至少0. 66mmol/g0
71.根據(jù)權(quán)利要求I至70中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中當(dāng)使用B測定測量時(shí)，所述對于膽汁酸的體外結(jié)合親和力為至少約2. 5mmol/g0
72.根據(jù)權(quán)利要求I至70中任一項(xiàng)所述的聚合物，其具有當(dāng)在喂西方飲食的金黃色敘利亞倉鼠中以0. 5%的劑量測量時(shí)比鹽酸考來維侖大至少25%的體內(nèi)結(jié)合容量。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的聚合物，其中所述體內(nèi)結(jié)合容量比鹽酸考來維侖大至少 50%。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的聚合物，其中所述體內(nèi)結(jié)合容量比鹽酸考來維侖大至少75%。
75.根據(jù)權(quán)利要求72所述的聚合物，其中所述體內(nèi)結(jié)合容量比鹽酸考來維侖大至少100%。
76.根據(jù)權(quán)利要求I至70中任一項(xiàng)所述的聚合物，其具有當(dāng)使用體外B測定測量時(shí)比鹽酸考來維侖大至少25%的結(jié)合容量。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的聚合物，其中所述體外結(jié)合容量當(dāng)使用體外B測定測量時(shí)比鹽酸考來維侖大至少50%。
78.根據(jù)權(quán)利要求76所述的聚合物，其中所述體內(nèi)結(jié)合容量當(dāng)使用體外B測定測量時(shí)比鹽酸考來維侖大至少75%。
79.根據(jù)權(quán)利要求76所述的聚合物，其中所述體內(nèi)結(jié)合容量當(dāng)使用體外B測定測量時(shí)比鹽酸考來維侖大至少100%。
80.根據(jù)權(quán)利要求I至79中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述聚合物是平均直徑為約50微米至約100微米的粒子。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的聚合物，其中所述粒子是小珠。
82.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的聚合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
83.一種降低動(dòng)物受試者中的血清LDL-膽固醇的方法，其包括向有需要的動(dòng)物受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的胺聚合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。
84.一種治療動(dòng)物受試者中的糖尿病的方法，其包括向有需要的動(dòng)物受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的胺聚合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。
85.一種治療動(dòng)物受試者中的阿爾茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、瘙癢癥、IBS-D或特發(fā)性膽汁酸吸收不良的方法，其包括向有需要的動(dòng)物受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的胺聚合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。
86.—種從動(dòng)物受試者除去膽汁鹽的方法，其包括向有需要的動(dòng)物受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的胺聚合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。
87.根據(jù)權(quán)利要求83至86中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括向動(dòng)物受試者施用治療血脂異常的劑。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中所述治療血脂異常的劑是給所述動(dòng)物受試者的羥基甲基-戊二?；?輔酶A (HMG輔酶A)還原酶抑制劑、貝特類藥物、膽固醇吸收抑制劑、尼克酸(即煙酸或其衍生物)、植物留醇、腸脂酶抑制劑、腸的或分泌的磷脂酶A2抑制劑、Apo-BlOO的合成或正?；钚缘囊种苿?、ApoA的合成或正常活性的激動(dòng)劑、或調(diào)節(jié)膽固醇吸收或代謝的任何劑、或其組合。
89.根據(jù)權(quán)利要求87或88所述的方法，其中向所述動(dòng)物受試者同時(shí)施用所述胺聚合物和所述治療血脂異常的劑或其組合。
90.根據(jù)權(quán)利要求87或88所述的方法，其中向所述動(dòng)物受試者相繼施用所述胺聚合物所述治療血脂異常的劑或其組合。
91.根據(jù)權(quán)利要求88至90中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療血脂異常的劑是HMG輔酶A還原酶抑制劑，所述HMG輔酶A還原酶抑制劑包含選自由以下組成的組的他汀類藥物阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀及其組合。
92.根據(jù)權(quán)利要求88至90中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療血脂異常的劑是貝特類藥物，所述貝特類藥物包含苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特或其組合。
93.根據(jù)權(quán)利要求88至901中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療血脂異常的劑是膽固醇吸收抑制劑，所述膽固醇吸收抑制劑包含依澤替米貝。
94.根據(jù)權(quán)利要求83至93中任一項(xiàng)所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經(jīng)歷不嚴(yán)重胃腸道不良事件的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少 15%。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經(jīng)歷不嚴(yán)重胃腸道不良事件的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
96.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經(jīng)歷不嚴(yán)重胃腸道不良事件的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
97.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經(jīng)歷不嚴(yán)重胃腸道不良事件的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
98.根據(jù)權(quán)利要求83至93中任一項(xiàng)所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15%。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
100.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
101.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
102.根據(jù)權(quán)利要求83至101中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述動(dòng)物受試者具有原發(fā)性高脂血癥或冠心病。
103.—種改善患有II型糖尿病的動(dòng)物受試者中的血糖控制的方法,其包括向所述動(dòng)物受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的胺聚合物或根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物。
104.根據(jù)權(quán)利要求83至103中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括向所述動(dòng)物受試者施用治療糖尿病的劑。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中向所述動(dòng)物受試者同時(shí)施用所述胺聚合物、所述治療糖尿病的劑、或其組合。
106.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中向所述動(dòng)物受試者相繼施用所述胺聚合物、所述治療糖尿病的劑、或其組合。
107.根據(jù)權(quán)利要求104至106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是磺酰脲類、雙胍類、格列酮類、噻唑烷二酮類、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑、a-糖苷酶抑制劑、鉀通道拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑、高血糖素拮抗劑、類視色素X受體(RXR)拮抗劑、類法尼醇X受體(FXR)激動(dòng)劑、FXR拮抗劑、高血糖素樣肽_1 (GLP-I) ,GLP-I類似物、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、胰淀素、胰淀素類似物、SGLT2抑制劑、胰島素、胰島素促泌素、甲狀腺激素、甲狀腺激素類似物或其組合。
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是雙胍類，其中所述雙胍類是二甲雙胍、丁二胍、苯乙雙胍或其組合。
109.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是噻唑烷二酮類，其中所述噻唑烷二酮類是匹格列酮、來格列酮、羅格列酮、曲格列酮或其組合。
110.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是磺酰脲類，其中所述磺酰脲類是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列奇特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲或其組合。
111.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是DPP-IV抑制劑，其中所述DPP-IV抑制劑是阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西他列汀、維格列汀或其組合。
112.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是GLP-I類似物，其中所述GLP-I類似物是艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽或其組合。
113.根據(jù)權(quán)利要求103至112中任一項(xiàng)所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經(jīng)歷不嚴(yán)重胃腸道不良事件的日劑量治療18周后糖化血紅素(HbA1。)下降至少0.5%。
114.根據(jù)權(quán)利要求103至112中任一項(xiàng)所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經(jīng)歷不嚴(yán)重胃腸道不良事件的日劑量治療18周后空腹血糖下降至少14mg/dL (0. 8mmol/L)。
115.根據(jù)權(quán)利要求103至112中任一項(xiàng)所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療18周后糖化血紅素(HbA1。)下降至少0. 5%。
116.根據(jù)權(quán)利要求103至112中任一項(xiàng)所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療2、4、12、26、52或更多周后空腹血糖下降至少14mg/dL(0. 8mmol/L)。
117.根據(jù)權(quán)利要求103至116中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述動(dòng)物受試者是人。
118.根據(jù)權(quán)利要求103至117中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天施用少于四個(gè)單位劑量的所述胺聚合物。
119.根據(jù)權(quán)利要求83至118中任一項(xiàng)所述的方法，其每天施用少于三個(gè)單位劑量的所述胺聚合物。
120.根據(jù)權(quán)利要求83至118中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天施用所述胺聚合物一次。
121.根據(jù)權(quán)利要求83至120中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述胺聚合物以咀嚼片或口崩片、液體、粉末、含在藥囊內(nèi)的粉末、軟明膠膠囊、或硬明膠膠囊的形式施用。
122.根據(jù)權(quán)利要求83至120中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天施用一次或每天施用兩次的所述聚合物的日量的膽汁酸結(jié)合容量為每天施用三次的相同聚合物的相同日量的至少75%。
123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中每天施用一次或每天施用兩次的所述聚合物的日量的膽汁酸結(jié)合容量為每天施用三次的相同聚合物或相同組合物的相同日量的至少85%。
124.根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中每天施用一次或每天施用兩次的所述聚合物的日量的膽汁酸結(jié)合容量為每天施用三次的相同聚合物或相同組合物的相同日量的至少95%。
125.根據(jù)權(quán)利要求83至124中任一項(xiàng)所述的方法，其中低于25%的服用每天一次或每天兩次的所述聚合物的受試者經(jīng)歷輕微或中度胃腸道不良事件。
126.根據(jù)權(quán)利要求83至125中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天施用一次或每天施用兩次的所述聚合物或組合物具有約大體與每天施用三次的相同日量的所述相同聚合物或所述相同組合物相同的耐受性。
127.根據(jù)權(quán)利要求122至126中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述日量是至少2克聚合物。
128.根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中所述日量是至少4克聚合物。
129.根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中所述日量是至少6克聚合物。
130.根據(jù)權(quán)利要求122至129中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物的沉積屈服應(yīng)力小于 4000Pa。
131.根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述聚合物的沉積屈服應(yīng)力小于3000Pa。
132.根據(jù)權(quán)利要求130所述的方法，其中所述聚合物的沉積屈服應(yīng)力小于2500Pa。
133.根據(jù)權(quán)利要求122至132中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過所述聚合物的水合和沉積而形成的聚合物粒子的團(tuán)塊具有小于約2，500，OOOPa s的粘度，所述粘度以0. 01秒―1的剪切速率測量。
134.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中所述粒子的沉積團(tuán)塊具有小于2，000，OOOPa s 的粘度。
135.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中所述粒子的沉積團(tuán)塊具有小于I, 500, OOOPa s 的粘度。
136.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中所述粒子的沉積團(tuán)塊具有小于I, 000, OOOPa s 的粘度。
137.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中所述粒子的沉積團(tuán)塊具有小于500，OOOPa s的粘度。
138.根據(jù)權(quán)利要求130至137中任一項(xiàng)所述的方法，其中干形式的所述聚合物粒子具有小于約30的可壓性指數(shù)，其中所述可壓性指數(shù)被定義為100* (TD-BD) /TD,且BD和TD分別是堆密度和振實(shí)密度。
139.根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，其中所述可壓性指數(shù)小于約25。
140.根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，其中所述可壓性指數(shù)小于約20。
141.根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，其中所述可壓性指數(shù)小于約15。
142.根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，其中所述可壓性指數(shù)小于約10。
143.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的聚合物的工藝，其包括與所述單體接觸以形成聚合混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了對于從胃腸道結(jié)合和除去膽汁鹽有效的交聯(lián)的胺和酰胺聚合物。這些膽汁酸結(jié)合聚合物或其藥物組合物可以向受試者施用以治療各種病狀，包括高膽固醇血癥、糖尿病、瘙癢癥、腸易激綜合征-腹瀉(IBS-D)、膽汁酸吸收不良等。
文檔編號(hào)C08L39/02GK102858817SQ201180020656
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者J·科平, K·比亞尼, E·康納, S·赫克, I·利斯, G·奎克, F·薩雷梅, 張洪敏, D·伯格布雷特, P·曼斯基, 穆永棋, M·J·科普, E·戈卡, A·李, D·馬德森, 紹鈞 申請人:瑞立普薩公司