本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種5-溴吲哚衍生物叔丁基2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的制備方法。
技術(shù)背景
化合物叔丁基2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物叔丁基2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前叔丁基2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成較為困難。因此，需要開(kāi)發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備叔丁基2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的方法，以5-溴吲哚為起始原料，經(jīng)過(guò)傅克反應(yīng)、酰胺化、還原、叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成步驟如下：
(1)以5-溴吲哚為起始原料，經(jīng)過(guò)傅克反應(yīng)得到2；
(2)把2進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到3；
(3)把3進(jìn)行還原反應(yīng)得到4；
(4)把4進(jìn)行叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)得到5；
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的傅克反應(yīng)制備化合物2所用的路易斯酸選自三氯化鋁；所述的酰胺化反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自氨水；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的還原劑選自氫化鋰鋁；所述的叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自二碳酸二叔丁酯。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的傅克反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的酰胺化反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自水；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自二氯甲烷。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的傅克反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的酰胺化反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的室溫；所述的還原反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。
本發(fā)明涉及一種叔丁基2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的制備方法，目前沒(méi)有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
(1)2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯的合成
把41g5-溴吲哚加入到450ml無(wú)水二氯甲烷中，加入14g三氯化鋁，再加入60g草酰氯，加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，再加入水，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到45g2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯。
(2)2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺的合成
把45g2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯加入到100ml水與500ml氨水的混合物中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入乙酸乙酯萃取，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得29g2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。
(3)2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙胺的合成
把29g2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺加入到150ml無(wú)水四氫呋喃中，加入16g四氫鋁鋰，加熱回流攪拌8小時(shí)，冷卻至室溫，加入氫氧化鈉水溶液，加入乙酸乙酯萃取，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得17g2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙胺。
(4)叔丁基2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成
把17g2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙胺加入到180ml二氯甲烷中，加入19g二碳酸二叔丁酯，再加入0.4g4-二甲胺基吡啶，室溫?cái)嚢?1小時(shí)，濃縮除去二氯甲烷，剩余物上硅膠柱分離得10g叔丁基2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸。