本發(fā)明涉及叔丁基1-(羥甲基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法。
背景技術(shù)：
叔丁基1-(羥甲基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯(cas:1357352-71-6)及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有重要應(yīng)用，有極好前景。但目前暫無完整的合成路線報道。因此，開發(fā)一個便宜原料易得，操作方便，反應(yīng)易于批量生產(chǎn)控制，總體收率適合的合成方法極具意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料便宜，操作方便，可以放大，五步較高收率叔丁基1-(羥甲基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制備方法。主要解決目前該化合物沒有適于工業(yè)化制備方法的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種叔丁基1-(羥甲基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制備方法，包括以下步驟：第一步，以化合物1為起始原料通過酮基丙二酸二乙酯和四氯化鈦作用得到化合物2；第二步，化合物2在乙酸乙酯及六甲基二硅基銨基鋰作用下得到化合物3；第三步，化合物3通過加四氫鋁鋰還原得到化合物4；第四步，化合物4通過與氫化鈉及化合物a反應(yīng)得到化合物5；第五步，化合物5與鈀/炭及boc酸酐在氫氣條件下得到化合物6。反應(yīng)式如下：
上述工藝中，第一步：溶劑為四氫呋喃/氯仿體積比=2:1，反應(yīng)溫度為0-25℃；第二步，溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-70-25℃；第三步，溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0-80℃；第四步，溶劑為無水四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0-25℃；第五步，溶劑為甲醇，溫度為25-40℃，氫氣壓力為50psi，反應(yīng)時間為2-12小時。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計合理，其采用了廉價易得、能規(guī)?；a(chǎn)的原料—1-苯甲基哌啶-4-酮，通過五步合成了叔-丁基1-(羥甲基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯，節(jié)約了合成成本，并可大規(guī)模進行生產(chǎn)。
具體實施方式
本發(fā)明反應(yīng)式如下：
實施例1
第一步：0℃將1.3摩爾的四氯化鈦加入無水四氫呋喃/氯仿（1.0l/0.5l）的混合溶劑中，隨后滴加0.65摩爾化合物1和0.65摩爾酮基丙二酸二乙酯。之后將2.6摩爾的吡啶加入反應(yīng)體系中，25℃下反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，用1l碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，水相用二氯甲烷（1l*2）萃取,有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮硅膠柱純化得到438克化合物2，產(chǎn)率：64％。
第二步：-70℃下0.505摩爾的六甲基硅基銨基鋰加入0.505摩爾乙酸乙酯和1.2l無水四氫呋喃的混合溶劑中。-70℃下攪拌30分鐘。隨后將0.417摩爾化合物2加入體系中，25℃下過夜。反應(yīng)結(jié)束后用600ml氯化銨水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯（1l*2）萃取。有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到146克化合物3，產(chǎn)率：84％。
第三步：將化合物3(54g,0.35mol)溶于1.2l的無水四氫呋喃中，0℃下將1.23摩爾的四氫鋁鋰加入體系中，加熱到80℃攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后用46ml水和46ml10%的氫氧化鈉水溶液淬滅，過濾，濾餅用二氯甲烷沖洗。有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮硅膠柱純化得到54克化合物4，產(chǎn)率：53％。
第四步：將化合物4(0.184mol)溶于1.2l的無水四氫呋喃中，0℃下將0.46摩爾的氫化鈉加入體系中，25℃下攪拌2小時。將化合物a(1.5eq)溶于200ml無水四氫呋喃中，滴加到反應(yīng)體系中。25℃下攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后用600ml氯化銨水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯（500ml*2）萃取。有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到20克化合物5，產(chǎn)率：40％。
第五步：將化合物5（20g,0.069mol）溶于400ml的甲醇中，25℃下將boc酸酐(16.4g,0.076mol)和鈀/炭加入體系中，40℃和氫氣（50psi）下攪拌5小時。反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾液減壓濃縮得到20克化合物6，產(chǎn)率：92％。
cdcl3δ3.86-3.59(m,8h),3.20-3.17(m,2h),1.90-1.86(m,2h)，1.75-1.68(m,2h)，1.52-1.48(m,3h)，1.44(s，9h)。
實施例2
第一步：0℃將1.1摩爾的四氯化鈦加入無水四氫呋喃/氯仿（1.0l/1l）的混合溶劑中，隨后滴加0.5摩爾化合物1和0.5摩爾酮基丙二酸二乙酯。之后將2.5摩爾的吡啶加入反應(yīng)體系中，25℃下反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，用1l碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，水相用二氯甲烷（1l*2）萃取,有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮硅膠柱純化得到400克化合物2，產(chǎn)率：58％。
第二步：-70℃下0.5摩爾的六甲基硅基銨基鋰加入0.50摩爾乙酸乙酯和1.0l無水四氫呋喃的混合溶劑中。-70℃下攪拌2小時。隨后將0.4摩爾化合物2加入體系中，25℃下過夜。反應(yīng)結(jié)束后用600ml氯化銨水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯（1l*2）萃取。有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到135克化合物3，產(chǎn)率：77％。
第三步：將化合物3(100g)溶于2l的無水四氫呋喃中，0℃下將2.5摩爾的四氫鋁鋰加入體系中，加熱到80℃攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后用100ml水和100ml10%的氫氧化鈉水溶液淬滅，過濾，濾餅用二氯甲烷沖洗。有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮硅膠柱純化得到100克化合物4，產(chǎn)率：50％。
第四步：將化合物4(0.2mol)溶于1.2l的無水四氫呋喃中，0℃下將0.5摩爾的氫化鈉加入體系中，25℃下攪拌2小時。將化合物a(1.5eq)溶于200ml無水四氫呋喃中，滴加到反應(yīng)體系中。25℃下攪拌5小時。反應(yīng)結(jié)束后用600ml氯化銨水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯（500ml*2）萃取。有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到20克化合物5，產(chǎn)率：40％。
第五步：將化合物5（200g）溶于4l的甲醇中，25℃下將boc酸酐(170g)和鈀/炭(20%w.t.)加入體系中，40℃和氫氣（50psi）下攪拌12小時。反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾液減壓濃縮得到210克化合物6，產(chǎn)率：93％。