本文描述了(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型、制備所述形式的方法、藥物組合物、及其使用方法。

背景技術(shù)：

1、受體相互作用蛋白激酶1(ripk1)是炎癥、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。ripk1在調(diào)節(jié)由核因子活化b細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(nf-kb)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)方面具有重要作用。最近的研究已經(jīng)表明它的激酶活性控制壞死性凋亡(一種壞死性細(xì)胞死亡形式)。此外，ripk1是促凋亡復(fù)合物的一部分，表明了它在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中的活性。受體相互作用蛋白激酶1信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)異?？赡軐?dǎo)致過度的炎癥或細(xì)胞死亡。研究表明ripk1的抑制是涉及炎癥或細(xì)胞死亡的疾病的潛在臨床靶標(biāo)。ripk1激酶已經(jīng)作為用于治療廣泛的人類神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的有前途的治療靶標(biāo)脫穎而出。

2、化合物(i)是一種ripk1抑制劑并且可用于治療ripk1介導(dǎo)的疾病或障礙?；衔?i)披露在wo?2017/136727中(也在us?9,815,850中)并且具有以下結(jié)構(gòu)：

3、

4、生物活性化合物(如化合物(i))的固體形式(例如，晶型)在制藥行業(yè)中受到關(guān)注，其中具有特定物理、化學(xué)或藥物特性(如溶解度、解離、真密度、溶解、熔點(diǎn)、形態(tài)、壓實(shí)行為、粒度、流動特性或固態(tài)穩(wěn)定性)的固體形式對于藥物研發(fā)可以是期望的或甚至是所需的。盡管已知制備晶型可以改進(jìn)藥物活性化合物的物理或藥物特性，但在晶型的實(shí)際制備和表征之前不可能預(yù)測化合物是否以一種或多種晶型存在或者哪一種或多種晶型可以具有用于特定目的的優(yōu)勢。具體而言，以非限制的方式僅舉幾例，此類優(yōu)勢可以包括更好的加工性、溶解度或貯存期穩(wěn)定性。其他優(yōu)勢還可以包括生物學(xué)特性，如提高的生物利用度、減少的胃腸道不良反應(yīng)(例如胃腸道刺激、化合物部分降解等)或更好的藥物到預(yù)定靶位點(diǎn)的遞送能力等優(yōu)勢。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開文本涉及ripk1抑制劑(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(也稱為化合物(i))的各種固態(tài)形式、制備所述形式的方法、藥物組合物、及其使用方法。

2、本公開文本提供了一種化合物(i)的晶型，表征為形式a。

3、本公開文本提供了一種化合物(i)的晶型，表征為形式b。

4、本公開文本提供了一種化合物(i)的晶型，表征為形式c。

5、本公開文本提供了一種化合物(i)的晶型，表征為形式d。

6、本公開文本提供了一種化合物(i)的晶型，表征為形式e。

7、本公開文本提供了一種化合物(i)的晶型，表征為形式f。

8、化合物(i)的晶型b具有高熔點(diǎn)并且吸濕性較低，并且似乎最適合于工業(yè)用途和儲存。

技術(shù)特征：

1.一種選自以下的晶型：

2.一種(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型，所述晶型被表征為形式a。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，所述晶型具有使用cu(kα)輻射得到的x射線粉末衍射圖案，所述x射線粉末衍射圖案包含以2θ°為單位的選自以下的三、四、五、六、七個或更多個峰：6.9°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、13.9°±0.2°、16.6°±0.2°、19.4°±0.2°、23.4°±0.2°和24.0°±0.2°。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，所述晶型具有基本上與圖1所示的x射線粉末衍射圖案一致的x射線粉末衍射圖案。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其特征在于起始在約186.7℃下且吸熱峰在約188.9℃下的差示掃描量熱法(dsc)曲線。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其特征為具有以下中的一個或多個：

7.一種(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型，所述晶型被表征為形式b。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型，所述晶型具有包含以2θ°為單位的在約9.6°±0.2°和16.4°±0.2°處的峰的x射線粉末衍射圖案。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型，所述晶型具有使用cu(kα)輻射得到的x射線粉末衍射圖案，所述x射線粉末衍射圖案包含以°為單位的選自以下的三、四、五、六個或更多個峰：9.6°±0.2°、11.5°±0.2°、13.8°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°、23.2°±0.2°和23.8°±0.2°。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型，所述晶型具有基本上與圖3所示的x射線粉末衍射圖案一致的x射線粉末衍射圖案。

11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型，其特征在于差示掃描量熱法(dsc)曲線包含在約189.2℃下的吸熱和在約191.9℃下的吸熱峰。

12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型，其特征為具有以下中的一個或多個：

13.一種(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮雜卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型，所述晶型被表征為形式c。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的晶型，所述晶型具有使用cu(kα)輻射得到的x射線粉末衍射圖案，所述x射線粉末衍射圖案包含以2θ°為單位的選自以下的三、四、五、六個或更多個峰：9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、18.1°±0.2°、20.4°±0.2°和22.3°±0.2°。

15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的晶型，所述晶型具有基本上與圖5所示的x射線粉末衍射圖案一致的x射線粉末衍射圖案。

16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的晶型，其特征在于差示掃描量熱法(dsc)曲線包含在約124.9℃下的吸熱和在約131.3℃下的吸熱峰。

17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的晶型，其特征為具有以下中的一個或多個：

18.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-17所述的晶型和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自以下的晶型以及藥學(xué)上可接受的賦形劑：化合物(i)的形式a；化合物(i)的形式b；化合物(i)的形式c。

20.一種治療有需要的患者的由ripk1介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-17所述的晶型。

技術(shù)總結(jié)
本文描述了(S)?5?芐基?N?(5?甲基?4?氧代?2,3,4,5?四氫吡啶并[3,2?b][1,4]氧氮雜卓?3?基)?4H?1,2,4?三唑?3?甲酰胺的晶型、制備所述形式的方法、藥物組合物、及其使用方法。

技術(shù)研發(fā)人員：A·蘇達(dá)卡
受保護(hù)的技術(shù)使用者：戴納立制藥公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/12