本發(fā)明涉及表現(xiàn)出抗細菌性的新穎咪唑-吡唑衍生物。本發(fā)明還涉及使用該化合物以用于治療或預(yù)防細菌感染和由此引發(fā)的疾病，特別是用于治療或預(yù)防鮑氏不動桿菌(acinetobacter?baumannii)感染和由此引發(fā)的疾病的方法。

背景技術(shù)：

1、鮑氏不動桿菌是一種革蘭氏陰性需氧非發(fā)酵細菌，在過去的幾十年中被認為是一種治療方案非常有限的新興病原體。

2、鮑氏不動桿菌被美國疾病控制和預(yù)防中心認為是一種嚴重的威脅，并且屬于所謂的“eskape”病原體(屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌以及腸桿菌屬物種和大腸桿菌)，這些病原體目前引起大多數(shù)醫(yī)院感染并有效地“逃脫”抗微生物劑的活性。

3、鮑氏不動桿菌在重癥監(jiān)護病房和外科病房中最常遇到，在這些病房中，廣泛使用抗生素已經(jīng)使得鮑氏不動桿菌能夠?qū)λ幸阎刮⑸飫┑哪退幮赃M行選擇，并且在這些病房中，鮑氏不動桿菌引起包括菌血癥、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染和傷口感染在內(nèi)的感染。

4、鮑氏不動桿菌具有出色的上調(diào)和獲得耐藥性決定子的能力，并且表現(xiàn)出允許其在醫(yī)院環(huán)境中存活和傳播的環(huán)境持久性，使該生物體成為感染爆發(fā)和與衛(wèi)生保健相關(guān)的地方性流行病原體的常見原因。

5、由于對大多數(shù)(如果不是全部)可用治療方案的抗生素耐藥性增強，多耐藥性(mdr)鮑氏不動桿菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鮑氏不動桿菌引起的感染很難甚至無法治療，其死亡率高，并且在重癥監(jiān)護病房中，其發(fā)病率增加并使住院時間延長。

6、根據(jù)美國傳染病學(xué)會(aatf)的抗微生物效益評估小組(idsa)，對鮑氏不動桿菌進行了定義，其仍然是“未滿足的醫(yī)療需求與當前的抗微生物劑研發(fā)途徑之間不匹配的最好例證”。因此，迫切需要和需求鑒定適合治療由鮑氏不動桿菌引起的疾病和感染的化合物。

7、本發(fā)明提供了對鮑氏不動桿菌的藥敏和耐藥菌株表現(xiàn)出活性的新穎化合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、在第一方面，本發(fā)明提供一種式(i)化合物

2、

3、或其藥用鹽，其中a、x、r1至r9、r12和r13如本文所定義。

4、在一個方面，本發(fā)明提供了一種制造本文所述的式(i)化合物的方法，其中所述方法如以下方案1至12中所述，特別是如方案4中所述。

5、在另一方面，本發(fā)明提供了如本文所述的式(i)化合物，其根據(jù)本文所述的方法制造。

6、在另一方面，本發(fā)明提供了如本文所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其作為治療活性物質(zhì)使用。

7、在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含如本文所述的式(i)化合物或其藥用鹽，以及治療惰性載體。

8、在另一方面，本發(fā)明提供一種如本文所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其作為抗生素使用。

技術(shù)特征：

1.一種式(i)化合物

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中l(wèi)選自共價鍵、羰基、nhc(o)、ch2nh和nh。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中r2、r3、r4、r5、r6和r7均為氫。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中b選自嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯、9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷和2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷。

9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中x為n。

12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中：

17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中所述式(i)化合物選自：

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其中所述式(i)化合物選自：

19.一種制造根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽的方法，其中所述方法如本文公開的方案4中所述。

20.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法制造。

21.根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其作為治療活性物質(zhì)使用。

22.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，以及治療惰性載體。

23.根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其作為抗生素使用。

24.根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其在醫(yī)院感染和由此引發(fā)的疾病的治療或預(yù)防中使用。

25.根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其在由革蘭氏陰性細菌引起的感染和由此引發(fā)的疾病的治療或預(yù)防中使用。

26.根據(jù)權(quán)利要求25所述使用的化合物，其中所述革蘭氏陰性細菌選自肺炎克雷伯氏菌、鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬物種和大腸桿菌。

27.根據(jù)權(quán)利要求26所述使用的化合物，其中所述革蘭氏陰性細菌為鮑氏不動桿菌。

28.根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽，其在由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬物種或大腸桿菌或它們的組合引起的感染和由此引發(fā)的疾病的治療或預(yù)防中使用。

29.一種用于治療或預(yù)防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬物種或大腸桿菌或它們的組合引起的感染和由此引發(fā)的疾病的方法，所述方法包括向哺乳動物施用根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽。

30.根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽作為抗生素的用途。

31.根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽用于治療或預(yù)防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬物種或大腸桿菌或它們的組合引起的感染和由此引發(fā)的疾病的用途。

32.根據(jù)權(quán)利要求1至18和20中任一項所述的式(i)化合物或其藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬物種或大腸桿菌或它們的組合引起的感染和由此引發(fā)的疾病。

33.如前所述的本發(fā)明。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了具有通式(I)的新穎咪唑吡唑衍生物及其藥用鹽，其中A、X、R1至R9、R12和R13如本文(I)所述。進一步提供了包括這些化合物的藥物組合物、制造這些化合物的方法以及使用這些化合物作為藥物的方法，特別是使用這些化合物作為抗生素用于治療或預(yù)防細菌感染和由此引發(fā)的疾病的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：S·M·J·烏爾塞默,C·勒納,P·馬泰,S·施密特,L·M·烏爾納,J-B·E·布蘭克,J·W·波瓦,T·W·J·斯托爾,S·H·維默爾
受保護的技術(shù)使用者：豪夫邁·羅氏有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/12