本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種天然豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法。

背景技術(shù)：

1、雄甾-16-烯-3α-醇是已知的天然豬外激素之一，具有誘導(dǎo)豬的性行為，縮短其發(fā)情周期，促進(jìn)豬只繁殖等功用。低成本、高效率地人工合成雄甾-16-烯-3α-醇，可為探究外激素對(duì)動(dòng)物繁殖以及畜牧業(yè)生產(chǎn)的影響，提供有效的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2、雄甾-16-烯-3α-醇的合成一般以表雄酮為原料，將酮羰基轉(zhuǎn)化為烯基，合成關(guān)鍵中間體雄甾-16-烯-3β-醇，然后再經(jīng)過(guò)反轉(zhuǎn)3-位羥基得到。目前比較常用的合成路線如下所示(tetrahedron?lett.,1962,26,1261；藥學(xué)學(xué)報(bào),1982,17,696)：

3、

4、2007年也有報(bào)道使用劍麻皂甙元為原料，歷經(jīng)溴化乙?；?、水解、裂解消除、氧化、還原等五步制備得到雄甾-16-烯-3α-醇(zl200710037402.9)，合成路線如下：

5、

6、雄甾-16-烯-3α-醇的合成，關(guān)鍵在于起始原料的選取。結(jié)構(gòu)相似、轉(zhuǎn)化容易但是價(jià)格昂貴、獲取困難的原料，實(shí)際上在制備上的應(yīng)用價(jià)值較小。表雄酮是以薯蕷皂甙元為原料，經(jīng)過(guò)降解和氫化、氧化、消除以及重排制備，路線繁瑣、價(jià)格昂貴。劍麻皂甙元雖然較為易得，但是該路線不僅較長(zhǎng)，中間涉及無(wú)水無(wú)氧操作，難于工業(yè)化。

7、因此，簡(jiǎn)易構(gòu)建豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法仍有開(kāi)發(fā)價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種天然豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)的原料價(jià)格昂貴的問(wèn)題，采用易得的二氫黃體酮為原料，經(jīng)過(guò)縮酮保護(hù)、baeyer–villiger反應(yīng)/消除脫保護(hù)、還原反應(yīng)三步操作，方便地實(shí)現(xiàn)了天然豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成，途徑簡(jiǎn)單高效，收率高，選擇性好，成本低廉，具備極好的推廣應(yīng)用前景。

2、為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種天然豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法，該方法包含以下步驟：

3、

4、(s1)制備二氫黃體酮縮乙二醇

5、將二氫黃體酮與乙二醇溶解于共沸分液溶劑甲苯中，加入對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，用分液裝置加熱使溶液處于微沸進(jìn)行分液直至餾出液澄清，以得到二氫黃體酮縮乙二醇；

6、其中，所述共沸分液溶劑選自沸點(diǎn)大于80℃且小于132℃的共沸分液溶劑；選擇沸點(diǎn)太低的溶劑不能反應(yīng)，沸點(diǎn)太高的溶劑底物又會(huì)分解；

7、(s2)制備雄甾-16-烯-3-酮

8、將二氫黃體酮縮乙二醇溶于二氯甲烷或二氯乙烷，常溫下加入間氯過(guò)氧苯甲酸，反應(yīng)結(jié)束后在反應(yīng)液加入硫酸/多聚磷酸，加熱蒸去二氯甲烷并升溫至100～105℃反應(yīng)4小時(shí)，冷卻到45～55℃后加水稀釋并繼續(xù)攪拌4～6小時(shí)，以得到雄甾-16-烯-3-酮；

9、采用硫酸/多聚磷酸的組合，硫酸用于酸解酯與縮酮的水解，多聚磷酸是用來(lái)消除酯被酸解后的羥基，其他常見(jiàn)酸組合不能達(dá)成該效果；

10、(s3)雄甾-16-烯-3α-醇

11、將雄甾-16-烯-3-酮溶于四氫呋喃，冷卻至-78～-80℃，緩慢滴入含l-selectride的非質(zhì)子溶劑中，攪拌下升溫至室溫，依次加入氫氧化鈉水溶液、乙醇和過(guò)氧化氫水溶液進(jìn)行反應(yīng)，以得到豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇；其中，所述非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃；

12、在雄甾-16-烯-3α-醇合成中，采用l-selectride作為還原劑，其它試劑的立體選擇性很差；采用非質(zhì)子溶劑、低溫，能夠控制選擇性，而質(zhì)子溶劑完全不能得到目標(biāo)產(chǎn)物。

13、優(yōu)選地，所述共沸分液溶劑選自甲苯。選擇沸點(diǎn)太低的溶劑不能反應(yīng)，沸點(diǎn)太高的溶劑底物又會(huì)分解，因此選擇甲苯。

14、優(yōu)選地，用分液裝置于110～120℃加熱分液直至餾出液澄清。

15、優(yōu)選地，在步驟(s1)中，所述二氫黃體酮與乙二醇、對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為(0.95～1.1):(1.4～1.6)：(0.09～0.11)。

16、優(yōu)選地，在步驟(s1)中，所述共沸分液溶劑用量為每1mmol二氫黃體酮使用甲苯18～22ml。由于要蒸餾分液，部分溶劑會(huì)被蒸出，溶劑太少分液不容易操作，溶劑太多，升高成本。

17、優(yōu)選地，在步驟(s1)中，冷卻后用飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)相，除去甲苯，用甲醇重結(jié)晶即可得到二氫黃體酮縮乙二醇。

18、優(yōu)選地，在步驟(s2)中，所述二氫黃體酮縮乙二醇與間氯過(guò)氧苯甲酸的摩爾比為(0.95～1.05):(1.0～1.1)。

19、優(yōu)選地，在步驟(s2)中，所述硫酸/多聚磷酸的體積比為1:(9～11)。硫酸/多聚磷酸中，主要是多聚磷酸要起脫水劑的作用，消除羥基，必須高濃度，硫酸是作為強(qiáng)酸，只需要提供質(zhì)子，本身不消耗。

20、優(yōu)選地，在步驟(s2)中，所述硫酸/多聚磷酸的加入量為，每1mmol二氫黃體酮縮乙二醇使用二氯甲烷或二氯乙烷4.0～4.5ml、硫酸/多聚磷酸混酸1.0～1.1ml。

21、優(yōu)選地，在步驟(s2)中，待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫后用二氯甲烷萃取，干燥后除去溶劑再用甲醇重結(jié)晶，即得雄甾-16-烯-3-酮。

22、優(yōu)選地，在步驟(s3)中，雄甾-16-烯-3-酮與l-selectride的摩爾比為1:(1.0～1.2)；所述氫氧化鈉水溶液的濃度為45～50％；所述過(guò)氧化氫水溶液的濃度為25～30％；所述雄甾-16-烯-3-酮與氫氧化鈉溶液、乙醇、過(guò)氧化氫的用量之比為1mmol:(0.5～0.6ml):(1.3～1.5ml):(1.6～1.8ml)。

23、優(yōu)選地，在步驟(s3)中，待反應(yīng)結(jié)束后，采用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相水洗、亞硫酸氫鈉溶液洗滌，干燥后除去溶劑，柱層析純化，即得豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇。強(qiáng)堿性溶劑采用乙酸乙酯萃取不僅容易乳化，而且放大反應(yīng)時(shí)容易強(qiáng)堿水解酯類(lèi)，采用醚類(lèi)溶劑有明顯優(yōu)勢(shì)。

24、本發(fā)明的天然豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)的原料價(jià)格昂貴的問(wèn)題，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

25、(1)本發(fā)明在溫和的反應(yīng)條件下，采用易得的二氫黃體酮作為起始原料，不僅來(lái)源豐富，而且穩(wěn)定耐儲(chǔ)藏，適于放大制備；

26、(2)本發(fā)明利用二氫黃體酮經(jīng)過(guò)縮酮保護(hù)、baeyer–villiger反應(yīng)/消除脫保護(hù)、還原反應(yīng)三步操作，方便地實(shí)現(xiàn)了天然豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成，途徑簡(jiǎn)單高效，收率高，選擇性好，成本低廉，具備極好的推廣應(yīng)用前景。

27、(3)本發(fā)明采用baeyer–villiger反應(yīng)/消除脫保護(hù)，將乙?；D(zhuǎn)化為乙酰氧基，不經(jīng)分離即用混酸實(shí)現(xiàn)水解、消除，后處理用水淬滅時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)縮酮去保護(hù)，三步反應(yīng)采用一鍋法合并，高效便利，利于操作。

技術(shù)特征：

1.一種天然豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法，其特征在于，該方法包含以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s1)中，所述二氫黃體酮與乙二醇、對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為(0.95～1.1):(1.4～1.6)：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s1)中，所述共沸分液溶劑用量為每1mmol二氫黃體酮使用甲苯18～22ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s1)中，冷卻后用飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)相，除去甲苯，用甲醇重結(jié)晶即可得到二氫黃體酮縮乙二醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s2)中，所述二氫黃體酮縮乙二醇與間氯過(guò)氧苯甲酸的摩爾比為(0.95～1.05):

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s2)中，所述硫酸/多聚磷酸的體積比為1:(9～11)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s2)中，所述硫酸/多聚磷酸的加入量為，每1mmol二氫黃體酮縮乙二醇使用二氯甲烷或二氯乙烷4.0～4.5ml、硫酸/多聚磷酸混酸1.0～1.1ml。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s2)中，待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫后用二氯甲烷萃取，干燥后除去溶劑再用甲醇重結(jié)晶，即得雄甾-16-烯-3-酮。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s3)中，雄甾-16-烯-3-酮與l-selectride的摩爾比為1:(1.0～1.2)；所述氫氧化鈉水溶液的濃度為45～50％；所述過(guò)氧化氫水溶液的濃度為25～30％；所述雄甾-16-烯-3-酮與氫氧化鈉溶液、乙醇、過(guò)氧化氫的用量之比為1mmol:

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟(s3)中，待反應(yīng)結(jié)束后，采用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相水洗、亞硫酸氫鈉溶液洗滌，干燥后除去溶劑，柱層析純化，即得豬外激素雄甾-16-烯-3α-醇。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種天然豬外激素雄甾?16?烯?3α?醇的合成方法，該方法包含：(S1)制備二氫黃體酮縮乙二醇：將二氫黃體酮、乙二醇溶于甲苯，加入對(duì)甲苯磺酸，用分液裝置加熱使溶液處于微沸進(jìn)行分液直至餾出液澄清；(S2)制備雄甾?16?烯?3?酮：將二氫黃體酮縮乙二醇溶于二氯甲烷，常溫下加入間氯過(guò)氧苯甲酸，反應(yīng)結(jié)束后在反應(yīng)液加入硫酸/多聚磷酸反應(yīng)；(S3)雄甾?16?烯?3α?醇：將雄甾?16?烯?3?酮采用L?Selectride還原。本發(fā)明經(jīng)過(guò)縮酮保護(hù)、Baeyer–Villiger反應(yīng)/消除脫保護(hù)、還原反應(yīng)三步操作，產(chǎn)物收率高，選擇性好，成本低廉，具備極好的推廣應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：周宏偉,張倩云
受保護(hù)的技術(shù)使用者：嘉興學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/12