本發(fā)明涉及有機(jī)合成，具體涉及一種匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備及其催化劑。

背景技術(shù)：

1、匹莫苯丹(pimobendane)，商品名acardi和vetmedin，最先是由德國(guó)boechringeringelhem公司研制開發(fā)。于1994年首次在日本上市。匹莫苯丹的藥理作用特點(diǎn)是增強(qiáng)心肌收縮蛋白對(duì)ca2+敏感性和抑制磷酸二酯酶iii(pde-3)的活性，同時(shí)兼有擴(kuò)張血管的作用，因而是一種理想的正性肌力藥物。而在獸醫(yī)臨床方面，匹莫苯丹已被fda批準(zhǔn)用于犬類，以治療繼發(fā)于慢性瓣膜性心臟病的充血性心力衰竭(chf)和擴(kuò)張型心肌病。其化學(xué)名稱(5rs)-4,5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2h)-噠嗪酮。結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、匹莫苯丹的合成路線有很多條，其中以乙酰苯胺和2-氯丙酰氯或2-溴丙酰溴為起始物料的反應(yīng)路線比較適合工業(yè)化生產(chǎn)，該路線主要經(jīng)過傅克?；?、硝化、縮合、水解、脫羧、環(huán)合、還原、縮合等反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，該合成路線可以避免氰化鉀、液溴等危險(xiǎn)化學(xué)品的使用，比較適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。該路線的第一步中間體4-(2-氯丙酰基)-乙酰苯胺的制備比較關(guān)鍵，從目前報(bào)道的合成工藝來(lái)看，該中間體的合成用到三氯化鋁、三氯化鐵及氯化鋅等傳統(tǒng)的路易斯酸作為催化劑，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率，以及產(chǎn)品質(zhì)量都不理想，因此需要對(duì)此步工藝進(jìn)行改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，本發(fā)明提供了一種新的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體的制備方法，可以節(jié)約成本，減少三廢。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備方法，包括如下步驟：

3、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)容器中投入吡啶類化合物，滴加鹽酸至ph為酸性，然后蒸餾除去水分，保持溫度使物料呈液體狀態(tài)，得到離子液體催化劑；然后將乙酰苯胺投入反應(yīng)容器中，溶于離子液體催化劑，滴加2-氯丙酰氯或者2-溴丙酰溴，滴加完畢攪拌反應(yīng)至乙酰苯胺反應(yīng)完全，將反應(yīng)物滴加入水中攪拌析晶，過濾，潮品干燥后得到4-(2-氯丙酰基)-乙酰苯胺或4-(2-溴丙?；?-乙酰苯胺。

4、具體的，所述吡啶類化合物為：吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶。

5、具體的，所述的吡啶類化合物，加入量為乙酰苯胺重量的20％～50％。

6、具體的，ph值優(yōu)選為3～4。

7、具體的，所述步驟中保持催化劑呈液體的溫度為60～120℃。

8、具體的，所述步驟中乙酰苯胺與?；噭┑哪柋葹椋?:1～1.1。

9、具體的，反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)。

10、另一方面，本發(fā)明還提供了上述匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備過程中所用的催化劑，所述催化劑為吡啶類鹽酸鹽離子液體催化劑。所述的離子液體催化劑，是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)容器中投入吡啶類化合物，，滴加鹽酸至ph為酸性，然后蒸餾除去水分，保持溫度使物料呈液體狀態(tài)，即可。

11、有益效果：采用本發(fā)明所述的方法，可以提高乙酰苯胺的轉(zhuǎn)化率，并且降低2-氯丙酰氯或者2-溴丙酰溴的用量。

12、本發(fā)明選用新型的吡啶類鹽酸鹽作為離子液體催化劑，進(jìn)行傅克酰化反應(yīng)的催化，催化效率非常高，反應(yīng)物反應(yīng)徹底，離子液體試劑可以從濾液中回收后重新制作離子液體催化劑，廢水中cod低，廢水易處理，可以明顯降低4-(2-氯丙?；?-乙酰苯胺或4-(2-溴丙?；?-乙酰苯胺的生產(chǎn)制造成本。

技術(shù)特征：

1.一種匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，所述吡啶類化合物為：吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，所述的吡啶類化合物，加入量為乙酰苯胺重量的20％～50％。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，ph值優(yōu)選為3～4。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，所述步驟中保持催化劑呈液體的溫度為60～120℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，所述步驟中乙酰苯胺與?；噭┑哪柋葹椋?:1～1.1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備及其催化劑，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)。

8.權(quán)利要求1所述的匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備過程中所用的催化劑，其特征在于，所述催化劑為吡啶類鹽酸鹽離子液體催化劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的催化劑，其特征在于，所述的離子液體催化劑，是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)容器中投入吡啶類化合物，，滴加鹽酸至ph為酸性，然后蒸餾除去水分，保持溫度使物料呈液體狀態(tài)，得到。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種匹莫苯丹關(guān)鍵中間體制備的方法，步驟包括：制備離子液體催化劑，再加入乙酰苯胺，然后滴加2?氯丙酰氯或者2?溴丙酰溴，反應(yīng)完全后將反應(yīng)物滴加入水中攪拌析晶，過濾，潮品干燥后得到4?(2?氯丙酰基)?乙酰苯胺或4?(2?溴丙?；??乙酰苯胺。本發(fā)明選用吡啶類鹽酸鹽作為離子液體催化劑來(lái)制備匹莫苯丹的關(guān)鍵中間體，不再使用傳統(tǒng)的氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅等路易斯酸做催化劑，明顯提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。

技術(shù)研發(fā)人員：劉磊,薛晨,朱林飛,張嫚,吳兵,戚建平
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江蘇天和制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21